尤鏡淋，張保霖，廖天添，張菲玥，葉威良

(空軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系藥劑學(xué)教研室，西安 710032)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以對(duì)稱性、多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性自身免疫性疾病[1]。RA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未明確其發(fā)病原因，臨床上治療主要以控制病情發(fā)展為主，無(wú)根治性藥物，很多患者因而造成不同程度的關(guān)節(jié)功能喪失，嚴(yán)重影響了患者的健康與生活質(zhì)量。此外，RA后期可累及全身器官，如并發(fā)冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、胸膜炎、彌漫性間質(zhì)性肺炎等，嚴(yán)重縮短了部分RA患者的壽命[2]。因此，針對(duì)RA的發(fā)病機(jī)制，構(gòu)建多靶點(diǎn)、多途徑作用的有效治療方案具有重要意義。

1 RA的發(fā)病機(jī)制

1.1遺傳因素 研究表明，RA具有遺傳易感性，在直系親屬中，RA的患病率為2%～4%，在普通人群中小于1%[3]。對(duì)雙胞胎模型的研究是RA遺傳易感性的最直接證據(jù)，同卵雙胞胎共同發(fā)生RA的概率是異卵雙胞胎的3～6倍[4]，表明RA發(fā)病與遺傳密切相關(guān)。此外，患者病情的嚴(yán)重程度亦與RA的遺傳易感性相關(guān)。RA的遺傳易感性與人體的免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，這決定了其與激活免疫反應(yīng)較為密切的基因相關(guān)。如人類白細(xì)胞抗原(HLA)編碼基因和非HLA編碼基因。2014年日本學(xué)者對(duì)全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RA的風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)達(dá)到100個(gè)以上[5]。該研究結(jié)果表明，遺傳易感性在RA的發(fā)病中扮演著重要角色。

1.2環(huán)境因素 在RA的發(fā)病過(guò)程中，環(huán)境因素也起著重要作用。研究表明，環(huán)境污染、飲酒、吸煙、肥胖和體質(zhì)量等因素都與RA的發(fā)病密切相關(guān)。其中吸煙與RA的發(fā)生關(guān)系最為密切，可以明顯增加易感性人群RA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外研究還證實(shí)，人類白細(xì)胞抗原DRB1(HLA-DRB1)基因和吸煙共同作用可改變黏膜蛋白瓜氨酸化的數(shù)量和質(zhì)量，其中抗瓜氨酸合成蛋白(ACPA)與RA的發(fā)病密切相關(guān)[6]。

1.3感染因素 研究表明，感染也極易引發(fā)RA。早在20世紀(jì)初，研究人員就在RA患者的血液及關(guān)節(jié)液內(nèi)檢測(cè)出支原體，證實(shí)感染因子與RA的相關(guān)性[7]。大量研究顯示，很多病原微生物可觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，引起或加重RA的發(fā)病以及病情進(jìn)展。支原體、病毒、衣原體、細(xì)菌等侵入人體后，可與滑膜組織中炎性細(xì)胞膜上的受體相結(jié)合，激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，通過(guò)釋放炎癥介質(zhì)、產(chǎn)生血管活性物質(zhì)等多種途徑參與和影響細(xì)胞遷移及凋亡[8]。

1.4免疫異常 研究表明，對(duì)于RA患者，其自身免疫系統(tǒng)異常是RA發(fā)病的關(guān)鍵因素之一[9]。RA患者的外周血及滑膜組織中均存在大量的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞等，這些細(xì)胞通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶、炎癥因子和趨化因子等，形成一個(gè)復(fù)雜的炎癥網(wǎng)絡(luò)，與RA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

T淋巴細(xì)胞對(duì)RA的發(fā)病發(fā)揮著重要作用。研究表明，當(dāng)T細(xì)胞受到抗原刺激后，轉(zhuǎn)化為輔助性T細(xì)胞(Th細(xì)胞)，通過(guò)激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，激發(fā)炎性因子的分泌，發(fā)揮獨(dú)立抗原刺激的作用[10]。除1型輔助性T細(xì)胞(Th1細(xì)胞)外，17型輔助性T細(xì)胞(Th17細(xì)胞)對(duì)RA的發(fā)生也有著促進(jìn)作用。Th17通過(guò)自身特異性表達(dá)白細(xì)胞介素-17A (IL-17A)與白細(xì)胞介素17F(IL-17F)，并分泌大量炎性細(xì)胞因子，從而促進(jìn)了滑膜炎的進(jìn)一步惡化[11]。此外，T細(xì)胞還可以通過(guò)與其他細(xì)胞作用，激活樹(shù)突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞(FLS)等炎癥細(xì)胞，進(jìn)一步加劇滑膜的病變[12]。B淋巴細(xì)胞對(duì)RA的發(fā)病也發(fā)揮著重要作用。除了產(chǎn)生抗體外，B細(xì)胞還可分泌多種炎性細(xì)胞因子及血管活性物質(zhì)，作為抗原遞呈細(xì)胞將抗原遞呈給T細(xì)胞，進(jìn)而激活T細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)組織[13]。

巨噬細(xì)胞大量存在于RA患者的滑膜組織和滑膜液中，可募集單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)，能夠吞沒(méi)受損傷的組織，在多種急慢性炎癥疾病和關(guān)節(jié)破壞中發(fā)揮作用。在RA中，大量的巨噬細(xì)胞可通過(guò)活化胞外信號(hào)刺激RA滑膜組織，造成滑膜組織的異常增殖與破壞[14]，巨噬細(xì)胞大量分泌炎性因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1 (IL-1)。此外，巨噬細(xì)胞還可產(chǎn)生大量趨化因子，對(duì)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生趨化作用，在RA的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[15]。

在RA滑膜組織中，F(xiàn)LS表面可檢測(cè)到多種Toll樣受體(TLR)亞型的表達(dá)，這些受體與熱休克蛋白等配體結(jié)合后可誘導(dǎo)趨化因子、炎癥因子產(chǎn)生，激活免疫反應(yīng)[16]。同時(shí)，在炎癥因子的刺激下，F(xiàn)LS可以表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體二類分子(MHCⅡ)，使淋巴細(xì)胞向滑膜組織富集，進(jìn)一步激活免疫反應(yīng)[17]。此外，F(xiàn)LS還可分泌大量促炎因子，如TNF-α、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、IL-17A、IL-1和炎性趨化因子CC族趨化因子2(CCL-2)等，廣泛參與炎性細(xì)胞的募集與激活，并對(duì)細(xì)胞功能進(jìn)行廣泛調(diào)控[18]。另外，RA患者滑膜組織中含有大量黏附分子。黏附分子可以促使FLS與軟骨的黏附，并促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的表達(dá)，增強(qiáng)了FLS的侵襲轉(zhuǎn)移能力，加速了軟骨和骨破壞[19]。除了過(guò)度活化增殖外，F(xiàn)LS的另一個(gè)特點(diǎn)是遷移及侵襲能力增強(qiáng)。FLS首先遷移到軟骨表面，分泌蛋白水解酶，侵蝕軟骨，繼而激活破骨細(xì)胞，造成骨質(zhì)破壞。利用嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(SCID)小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LS的遷移和侵襲能力在RA軟骨和骨質(zhì)破壞中起著關(guān)鍵作用[20]。研究表明，F(xiàn)LS的異?；罨?、增殖與侵襲是導(dǎo)致RA發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2 RA的治療現(xiàn)狀

目前，西藥治療RA主要是針對(duì)各種炎癥因子及其生成途徑進(jìn)行治療，主要以非甾體抗炎藥 (NSAIDs)、慢作用抗風(fēng)濕藥(DMARDs)、糖皮質(zhì)激素(GCs)和生物制劑等為主[21]。

從圖1中可以發(fā)現(xiàn)滸苔粉的濃度在2 g/L時(shí)，單位滸苔吸附Ni2+的量最多。滸苔濃度在18 g/L和22 g/L時(shí)，單位滸苔吸附Ni2+的量最少。從圖5中可以看出，滸苔粉濃度在2 g/L時(shí)，對(duì)Ni2+的吸附效果是最低的，吸附率只有41.25%。當(dāng)滸苔粉濃度在6 g/L時(shí)，對(duì)Ni2+的吸附效果是最好的，吸附率為45%。對(duì)圖1和圖2進(jìn)行比較后，最后以滸苔粉濃度為6 g/L，即50 mL中有0.3 g作為我們下面實(shí)驗(yàn)所需要的滸苔粉量。

2.1NSAIDs NSAIDs作為治療RA的一線藥物，主要通過(guò)抑制環(huán)氧化酶(COX)活性，從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛、消腫的作用。NSAIDs可以減輕RA患者的關(guān)節(jié)腫痛癥狀，并在一定程度上有效改善關(guān)節(jié)功能，但其不能減輕RA患者軟骨和骨質(zhì)繼續(xù)損害，也不能控制RA病情的進(jìn)一步惡化[22]。目前，臨床用于治療RA的常用NSAIDs有阿司匹林、萘丁美酮和萘普生等，此類藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)是對(duì)胃腸道的損害。見(jiàn)表1。長(zhǎng)期服用NSAIDs所引起的胃腸道不良反應(yīng)在一定程度上限制了其在RA中的使用。此外，NSAIDs導(dǎo)致的心肺功能損傷亦逐漸引起重視[23]。

表1 幾種 NSAIDs的藥理機(jī)制和不良反應(yīng)Tab.1 The pharmacological mechanisms and adverse reactions of several NSAIDs

2.2DMARDs DMARDs的早期使用可有效控制RA的病程進(jìn)展、減輕滑膜炎癥、緩解或控制RA關(guān)節(jié)和軟骨的繼續(xù)病變和損害，是目前臨床治療RA的主要藥物。DMARDs的治療機(jī)制是通過(guò)降低淋巴細(xì)胞的增殖、減弱炎癥信號(hào)的傳導(dǎo)，從而降低抗體和炎性因子的分泌，最終減緩或控制RA軟骨損傷和骨質(zhì)破壞[24]。目前，臨床中用于治療RA的常用DMARDs包括來(lái)氟米特(LEF)、艾拉莫德(ITD)、甲氨蝶呤(MTX)和環(huán)孢素A (CSA)等，見(jiàn)表2。該類藥物的缺點(diǎn)是起效慢，常見(jiàn)的不良反應(yīng)是對(duì)肝腎功能、胃腸道以及血液系統(tǒng)造成損害。

表2 幾種DMARDs的藥理機(jī)制和不良反應(yīng)Tab.2 The pharmacological mechanisms and adverse reactions of several DMARDs

2.3GCs GCs對(duì)RA的治療具有雙面性，既可迅速緩解RA患者的關(guān)節(jié)晨僵、疼痛、腫脹等癥狀，又極易引發(fā)患者的骨質(zhì)疏松或加重感染等不良反應(yīng)。GCs治療RA的主要機(jī)制是通過(guò)抑制各種炎癥因子的分泌，降低炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，抑制抗體產(chǎn)生，同時(shí)通過(guò)抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張、增生，降低了RA滑膜組織內(nèi)微血管形成，進(jìn)而發(fā)揮有效治療RA的作用[25]。常用治療RA的GCs類藥物有地塞米松、甲潑尼龍和醋酸潑尼松等，其常見(jiàn)的不良反應(yīng)有抑制生長(zhǎng)激素分泌、誘發(fā)或加劇感染、引發(fā)消化性潰瘍、造成骨質(zhì)疏松和缺血性骨壞死等。此外，長(zhǎng)期大量應(yīng)用GCs可誘發(fā)高血糖、高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病。

2.4生物制劑 生物制劑的應(yīng)用是RA治療的里程碑，其作用原理是通過(guò)抗炎性細(xì)胞或抗細(xì)胞因子作為靶點(diǎn)來(lái)阻斷RA炎癥因子的生物活性，從而發(fā)揮治療RA的作用[26]。常用治療RA的生物制劑類藥物包括TNF-α抑制劑、白細(xì)胞介素-1 (IL-1)受體拮抗劑、IL-6受體拮抗劑等。此類藥物的缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴，常見(jiàn)的不良反應(yīng)是極易造成嚴(yán)重感染和中性粒細(xì)胞減少，偶見(jiàn)耐藥現(xiàn)象的出現(xiàn)。另外，生物制劑治療RA的長(zhǎng)期不良反應(yīng)暫不明確，目前有研究顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用生物制劑治療RA有誘發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)表3。

表3 靶向細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體的生物制劑Tab.3 Biological agents targeting cytokines and cytokine receptors

2.5聯(lián)合用藥 聯(lián)合用藥是通過(guò)同時(shí)給予患者2種或2種以上的藥物，以期達(dá)到增加藥物的治療效果并減弱其毒性和不良反應(yīng)的目的。臨床上經(jīng)常通過(guò)聯(lián)合用藥來(lái)控制RA的相關(guān)癥狀。例如依那西普聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA患者，雙氯芬酸鈉聯(lián)合別嘌呤醇治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。然而，單獨(dú)聯(lián)合游離小分子藥物治療RA，雖然RA病情得到了一定控制，但是游離藥物的無(wú)選擇性分布也增加了藥物的毒性和不良反應(yīng)發(fā)生的概率[27]。采用新型納米遞送系統(tǒng)治療RA，目前聯(lián)合用藥的研究也有很多，并取得了一定成果[28]。下面對(duì)納米遞藥系統(tǒng)在RA中的運(yùn)用進(jìn)行綜述，以期為治療RA的新型遞送系統(tǒng)的研發(fā)提供新思路。

3 納米遞藥系統(tǒng)在RA中的運(yùn)用

目前，藥物對(duì)組織特異性的缺乏是阻礙RA治療有效性和安全性的關(guān)鍵。為了增加藥物在炎性部位的蓄積并降低其在正常組織的分布，靶向遞送系統(tǒng)的給藥策略顯得尤為關(guān)鍵[29]。雖然關(guān)節(jié)內(nèi)局部注射是治療RA最直接的靶向治療，但這種治療策略需要反復(fù)針刺關(guān)節(jié)，極易造成感染，而且局部注射操作難度大，導(dǎo)致患者的順應(yīng)性差。此外，RA是一種累及多關(guān)節(jié)炎癥的疾病，因此局部注射藥物治療RA并不是一個(gè)好的選擇。

納米遞送系統(tǒng)具有一定的靶向性，常見(jiàn)的有白蛋白納米粒、聚合物膠束、聚合物藥物偶聯(lián)物(PDCs)、聚合物納米粒(PNPs)、脂質(zhì)體和脂質(zhì)聚合物納米粒等，這些遞送系統(tǒng)具有良好的靶向能力，能很好地減少藥物與血漿蛋白的結(jié)合性，增加藥物的循環(huán)半衰期，降低腎臟或巨噬細(xì)胞等對(duì)藥物的清除作用，最終增強(qiáng)治療效果[30]。遞送系統(tǒng)的自身靶向特性又稱為被動(dòng)靶向，當(dāng)對(duì)遞送系統(tǒng)進(jìn)行修飾進(jìn)而可以主動(dòng)地靶向至特定的細(xì)胞或組織就是納米遞送系統(tǒng)的主動(dòng)靶向[31]。

3.1被動(dòng)靶向 被動(dòng)靶向最初是腫瘤治療領(lǐng)域的主要概念，其主要依據(jù)是腫瘤組織內(nèi)的高通透性和滯留效應(yīng)(EPR效應(yīng))，EPR效應(yīng)的存在使得納米遞送系統(tǒng)可選擇性地通過(guò)病變血管進(jìn)入腫瘤組織中，并在腫瘤組織內(nèi)蓄積。由于RA炎癥部位微環(huán)境特點(diǎn)與腫瘤內(nèi)微環(huán)境的相似性，可以將這一原理引入到治療RA 的納米遞送系統(tǒng)中[32]。當(dāng)RA發(fā)生時(shí)，病灶部位往往會(huì)出現(xiàn)血管異常的增生以及炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，炎癥的持續(xù)存在會(huì)造成血管滲透性的增加，從而使納米遞送系統(tǒng)可以通過(guò)滲透漏出血管并隨后被炎癥細(xì)胞性血管捕捉(ELVIS效應(yīng))[33]。RA病變部位的ELVIS效應(yīng)非常類似于腫瘤部位的 EPR效應(yīng)，針對(duì)RA病變部位的此特點(diǎn)，設(shè)計(jì)相應(yīng)的納米遞送系統(tǒng)也可用于RA的治療。在RA的發(fā)病部位，炎癥發(fā)生時(shí)會(huì)觸發(fā)炎癥部位血管的異常增生，在新形成的血管內(nèi)皮細(xì)胞之間會(huì)出現(xiàn)一個(gè)寬達(dá)700 nm的間隙。通過(guò)ELVIS效應(yīng)，被動(dòng)靶向納米遞送系統(tǒng)可以增加藥物在RA病變部位的蓄積，提高了藥物療效；降低藥物在正常組織的分布，減少了藥物的毒性和不良反應(yīng)[34]。

3.1.1白蛋白納米粒 血液中富含白蛋白，其相對(duì)分子質(zhì)量約為66.5 kDa，20世紀(jì)末開(kāi)始用于藥物遞送載體材料。白蛋白具有良好的生物相容性、可降解性以及廣泛的基礎(chǔ)應(yīng)用研究[35]。常見(jiàn)的白蛋白有人血清白蛋白、卵白蛋白和牛血清白蛋白3種。Abraxane(ABI-007)是一種白蛋白-紫杉醇納米粒，主治晚期非小細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性胰腺癌以及轉(zhuǎn)移性乳腺癌，展現(xiàn)了良好的抗腫瘤活性，并明顯降低了紫杉醇的毒性和不良反應(yīng)[36]。此外，Abraxane對(duì)紫杉醇包載量也顯著高于Taxol(全球第一個(gè)上市的紫杉醇制劑)，展現(xiàn)出更好的治療效果。因此以白蛋白作為遞送材料，設(shè)計(jì)制備針對(duì)RA治療的遞送系統(tǒng)，是一種非常值得期待的選擇。

3.1.2聚合物膠束 聚合物膠束由疏水性內(nèi)核和親水性外殼構(gòu)成，主要具有以下優(yōu)點(diǎn)：1.疏水性的內(nèi)核可以包載疏水性藥物；2.親水性的外殼可以延長(zhǎng)膠束系統(tǒng)在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。Chunhong Li等[37]構(gòu)建了一種具有酸敏感特性的PEG衍生物強(qiáng)的松龍(APN-PD)膠束，研究結(jié)果顯示，該膠束可以通過(guò) ELVIS效應(yīng)蓄積在模型動(dòng)物的發(fā)病關(guān)節(jié)，而后在滑液微酸性環(huán)境中，腙鍵發(fā)生斷裂，進(jìn)而釋放出強(qiáng)的松龍(PD)，能較好地改善RA模型動(dòng)物關(guān)節(jié)腫脹、骨質(zhì)破壞的程度，并且有效抑制炎癥因子的表達(dá)。由于聚合物膠束的自身形成特點(diǎn)，當(dāng)其進(jìn)入復(fù)雜的人體環(huán)境后，濃度急劇降低，造成其面臨著迅速解離的危險(xiǎn)。此缺點(diǎn)限制了聚合物膠束的臨床應(yīng)用。

3.1.3PDCs PDCs是由聚合物與藥物通過(guò)化學(xué)鍵連接而構(gòu)建，因其能夠提高藥物的穩(wěn)定性以及自身獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特征，引起了廣泛的關(guān)注。常用的聚合物材料有透明質(zhì)酸(HA)、N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺共聚物(HPMA)等。Liu X M等[38]通過(guò)腙鍵設(shè)計(jì)合成了一種聚乙二醇-地塞米松(PEG-DEX)偶聯(lián)物，該偶聯(lián)物可以有效緩解RA模型大鼠關(guān)節(jié)部位的炎癥。希敏佳(CIMZIA)是一種聚乙二醇(PEG)化的曲妥珠單抗，主治克羅恩病和RA，效果良好[39]。

3.1.4PNPs PNPs可分為納米球和納米囊，通過(guò)物理包封或者吸附可以將藥物裝載于聚合物載體中。PNPs可以延長(zhǎng)藥物的體循環(huán)時(shí)間，且具有較高的載藥量。目前常用的聚合物材料有海藻酸鈉、環(huán)糊精和乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)等。其中PLGA是一種被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的藥用輔料，應(yīng)用最廣泛。Scheinman R I等[40]將STAT1基因的小干擾RNA(siRNA)包裹在PLGA納米粒中，并考察了該納米粒對(duì)小鼠關(guān)節(jié)炎模型的治療作用，結(jié)果顯示，STAT1的siRNA/PLGA納米粒能有效抑制小鼠關(guān)節(jié)部位的炎癥，減少小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)病和病證。雖然聚合物納米粒有很多優(yōu)點(diǎn)，但因其易被機(jī)體的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)清除，且不易被細(xì)胞所攝取，在一定程度上限制了其更廣泛的應(yīng)用。

3.1.5脂質(zhì)體 脂質(zhì)體具有特定的脂雙層結(jié)構(gòu)，在其親水內(nèi)核可以包載親水性藥物和核酸類藥物，在其疏水的脂雙層可以包載疏水性藥物。目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有多種脂質(zhì)體藥物應(yīng)用于臨床，并展現(xiàn)了良好的治療效果。但迄今為止，國(guó)內(nèi)外還未將脂質(zhì)體用于RA的臨床應(yīng)用中。Martinez-Lostao L等[41]制備了包載腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體/凋亡素2配體(APO2L/TRAIL)的脂質(zhì)體藥物，并通過(guò)關(guān)節(jié)炎(AIA)兔模型考察其治療效果，結(jié)果表明，APO2L/TRAIL鏈接到脂質(zhì)體的表面后明顯提高了APO2L/TRAIL的生物活性，降低了關(guān)節(jié)中滑膜的增生并緩解了炎癥。脂質(zhì)體具有良好的生物相容性，但其在體內(nèi)應(yīng)用具有很多明顯的缺點(diǎn)，如穩(wěn)定性差、工藝重復(fù)性差、磷脂易氧化以及釋放行為難控制等。

3.1.6脂質(zhì)聚合物納米粒 為了解決脂質(zhì)體和聚合物的缺點(diǎn)，Zhang L等[42]制備了一種新型納米藥物遞送系統(tǒng)脂質(zhì)聚合物納米粒(LPNs)，該LPNs綜合了脂質(zhì)體和聚合物納米粒2種納米藥物載體的優(yōu)點(diǎn)，具有粒徑小、比表面積大、藥物包封率高、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)。此外，還可以通過(guò)改變聚合物和磷脂的種類，對(duì)聚合物或磷脂進(jìn)行修飾來(lái)提高體內(nèi)循環(huán)時(shí)間和靶向到病變組織的能力，進(jìn)而提高治療效果。

3.2主動(dòng)靶向 藥物可以通過(guò)ELVIS效應(yīng)增加在RA病變部位的蓄積。研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)被動(dòng)靶向至病變部位的納米載體被細(xì)胞所攝取的效率并不高。其主要原因是這些納米載體并不能特異性地與目標(biāo)細(xì)胞相結(jié)合，而且當(dāng)其在RA部位蓄積后，可被其他細(xì)胞所攝取，增加了藥物的毒性和不良反應(yīng)。主動(dòng)靶向概念的提出是被動(dòng)靶向概念的一個(gè)優(yōu)化升級(jí)，主動(dòng)靶向能夠利用配體與受體之間的高親和力來(lái)提高治療效果。研究顯示，與腫瘤微環(huán)境相似，RA病變部位的組織或在炎性環(huán)境下同樣會(huì)發(fā)生一系列變化，能夠表達(dá)一些特定的受體。在RA發(fā)病部位，常見(jiàn)的炎性相關(guān)細(xì)胞有巨噬細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞以及相關(guān)的T細(xì)胞等。這些細(xì)胞在RA環(huán)境下往往會(huì)高表達(dá)一個(gè)或多個(gè)特異性的受體，而主動(dòng)靶向策略就是針對(duì)這類細(xì)胞所提出的。針對(duì)RA微環(huán)境，常見(jiàn)的高表達(dá)特異性受體有葉酸受體(FR)、清道夫受體(SR)以及跨膜糖蛋白分子(CD44)等[43]。

3.2.1FR FR是腫瘤細(xì)胞或炎性細(xì)胞中高表達(dá)的一種受體，通常有4種亞型存在：FRα、FRβ、FRγ、FRδ。其中FRα在某些腫瘤細(xì)胞表面呈現(xiàn)高表達(dá)，經(jīng)常作為針對(duì)腫瘤遞藥系統(tǒng)的靶向配體。FRβ經(jīng)常在炎性環(huán)境中活化的巨噬細(xì)胞表面高表達(dá)[44]，因此，F(xiàn)Rβ可以作為主動(dòng)靶向遞送系統(tǒng)治療RA的優(yōu)質(zhì)配體[45]。Modi Y等[46]利用葉酸(FA)作為靶向配體，構(gòu)建了一種可主動(dòng)靶向至活化的巨噬細(xì)胞的遞藥體系右旋糖酐-甲氨蝶呤/葉酸偶聯(lián)物(Dex-g-MTX/FA)，研究結(jié)果表明，該遞藥系統(tǒng)可有效地選擇性地進(jìn)入至活化的巨噬細(xì)胞內(nèi)，顯著降低炎性因子的分泌，保護(hù)RA模型小鼠關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)的進(jìn)一步破壞。Thomas T P等[47]合成了第五代葉酸-甲氨蝶呤偶聯(lián)物(G5-FA-MTX)，結(jié)果顯示，G5-FA-MTX可更好地被活化的巨噬細(xì)胞所攝取，能更有效地抑制RA模型小鼠炎癥部位炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)及血管翳的生成，同時(shí)可有效地降低軟骨損傷和骨質(zhì)破壞。以上結(jié)果均表明，利用FA作為主動(dòng)靶向遞送系統(tǒng)治療RA的配體，可以將藥物更好地遞送至活化的巨噬細(xì)胞內(nèi)，可以作為靶向治療RA的一個(gè)策略。

3.2.2SR SR在巨噬細(xì)胞表面表達(dá)，屬于糖蛋白家族，其在炎癥性疾病中也發(fā)揮著重要作用[48]。當(dāng)巨噬細(xì)胞被活化后，其表面的SR高表達(dá)。而硫酸葡聚糖(DS)可以特異性識(shí)別SR，可通過(guò)配體-受體相互作用。Kim S H等[49]合成了葡聚糖硫酸鹽-聚己內(nèi)酯共聚物(DS-b-PCL)，其可有效地被激活的巨噬細(xì)胞所攝取，而在未激活的巨噬細(xì)胞內(nèi)藥物攝取量較小，該結(jié)果提示，DS-b-PCL可以通過(guò)受體-配體之間的相互作用被巨噬細(xì)胞所攝取進(jìn)而發(fā)揮治療RA的作用。Modi Y等[50]合成了葡聚糖-硫酸接枝-甲氨蝶呤偶聯(lián)物(DS-g-MTX)，與非靶向偶聯(lián)物相比，DS-g-MTX在細(xì)胞攝取的積累明顯增加，有效增強(qiáng)了甲氨蝶呤(MTX)的抗炎作用。由此可知，DS與SR的結(jié)合可作為RA治療藥物遞送系統(tǒng)中潛在的靶向治療方案。

3.2.3CD44 研究表明，在RA炎癥環(huán)境下，CD44在巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞中會(huì)迅速表達(dá)過(guò)量[51]。HA能與CD44特異性結(jié)合，已廣泛用于靶向納米遞送系統(tǒng)中。Jung Min Shin等[52]合成了透明質(zhì)酸-甲氨蝶呤(HA-MTX)復(fù)合物，研究結(jié)果顯示，MTX可以通過(guò)HA和CD44的相互作用進(jìn)入活化的巨噬細(xì)胞內(nèi)，有效增加了巨噬細(xì)胞對(duì)HA-MTX的攝取，使RA模型小鼠的病情得到了更好地控制。Tamura T等[53]對(duì)HA-MTX進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，結(jié)果顯示，HA-MTX顯著降低了RA模型小鼠炎性部位炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)、血管翳的生成以及滑膜的增生。以上研究均顯示，HA 修飾的納米載體可以通過(guò)CD44以受體介導(dǎo)的方式靶向到活化的巨噬細(xì)胞進(jìn)而治療RA。CD44可作為RA治療藥物遞送系統(tǒng)中潛在的主動(dòng)靶向靶點(diǎn)。

4 小結(jié)

RA是一種發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、病因未明的系統(tǒng)性自身免疫疾病。目前采用常規(guī)藥物治療能夠改善RA患者的癥狀，在一定程度上可以控制RA病情的繼續(xù)惡化。但游離藥物在體內(nèi)的無(wú)選擇性分布使得藥物進(jìn)入靶細(xì)胞的藥物濃度有限，且在正常組織細(xì)胞中有大量藥物分布，最終造成治療效果差、毒性和不良反應(yīng)明顯的后果。納米遞送系統(tǒng)可以有效改善藥物在體內(nèi)的分布，延長(zhǎng)藥物的體循環(huán)時(shí)間，降低藥物的毒性和不良反應(yīng)，且可通過(guò)遞送體系的功能化實(shí)現(xiàn)RA的多靶點(diǎn)治療，是治療RA的新思路。

目前用于RA的活性靶向納米遞藥系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)仍處于初期階段，其載體材料也存在各種局限性，如一些載體材料的生物相容性、體內(nèi)外的毒性等。目前主要研究與RA相關(guān)的炎性細(xì)胞中高表達(dá)的受體，通過(guò)構(gòu)建主動(dòng)靶向遞送系統(tǒng)，增強(qiáng)藥物在靶細(xì)胞內(nèi)的蓄積。目前研究人員主要研究單靶治療，考慮到RA病因的復(fù)雜機(jī)制和因素，設(shè)計(jì)一種使用多個(gè)目標(biāo)為靶點(diǎn)的治療方法可以更好地提高藥物的治療效果。因此，靶向多靶細(xì)胞的“多靶組合”是未來(lái)研究的新方向，其能通過(guò)多種藥物協(xié)同作用阻斷RA發(fā)病機(jī)制中的多種途徑，能夠顯著優(yōu)化RA治療并抑制疾病進(jìn)展。隨著對(duì)RA的深入研究，未來(lái)將開(kāi)發(fā)更多的多功能納米遞藥載體用于RA的有效治療，最大程度地減少RA診斷和治療的局限性。