王松姣，黃雅君，曾 嶸，劉 湘，龔國(guó)富，王宇學(xué)△

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院，湖北武漢 430065；2.湖北省鄂州市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北鄂州 436000

肝硬化是慢性乙型肝炎(CHB)疾病進(jìn)展的重要階段，采取有效的治療可延緩甚至逆轉(zhuǎn)早期肝硬化，故明確肝硬化分期對(duì)預(yù)后判斷和治療決策尤為重要[1-2]。目前，肝穿刺活檢是診斷肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其為有創(chuàng)性檢查且伴隨一定的并發(fā)癥限制了臨床應(yīng)用。相比之下，一些非侵入性血清標(biāo)志物在臨床中得到了廣泛應(yīng)用[3-7]，如天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)與血小板計(jì)數(shù)(PLT)比值(APRI)、清蛋白(ALB)與總膽紅素(TBIL)比值(ALBI)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)與PLT比值(RPR)。但是，上述指標(biāo)診斷不同分期肝硬化的報(bào)道較少。本研究旨在檢測(cè)HBV相關(guān)肝硬化患者RPR、ALBI和APRI水平，評(píng)估其預(yù)測(cè)不同分期肝硬化的準(zhǔn)確性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年9月至2019年9月于湖北省鄂州市中心醫(yī)院就診且符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染患者，其中肝炎后肝硬化64例(LC組)，CHB 30例(CHB組)，同時(shí)選取同期該院體檢健康者50例作為對(duì)照(對(duì)照組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)CHB和HBV相關(guān)肝硬化的診斷均符合2015年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，即CHB組既往有乙型肝炎病史或乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和HBV-DNA陽(yáng)性；LC組既往有乙型肝炎病史，組織學(xué)檢查確診為肝硬化。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均在使用如核苷(酸)類似物等藥物前獲得。(3)年齡20～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他類型病毒性肝炎；(2)合并其他類型肝病如酒精性肝病等；(3)有心、肺、腎功能障礙，有血液系統(tǒng)疾病或半年內(nèi)輸注了血液制品；(4)合并肝癌或其他類型的惡性腫瘤。本研究經(jīng)湖北省鄂州市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，受試者自愿參加并簽署知情同意書。收集所有受試者的臨床資料，包括病史、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查等。根據(jù)肝硬化患者出現(xiàn)的并發(fā)癥，肝硬化可分為5期：1期，無(wú)靜脈曲張和腹水；2期，無(wú)出血及腹水，但有靜脈曲張；3期，有腹水、無(wú)出血、伴或不伴靜脈曲張；4期，有出血，伴或不伴腹水；5期，膿毒血癥。其中1～2期為代償期肝硬化，患者27例作為CC組，3～5期為失代償期肝硬化患者37例作為DC組。

1.2方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)室檢查 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)主要包括血常規(guī)、肝功能、HBV血清標(biāo)志物和HBV-DNA水平。其中，血常規(guī)指標(biāo)RDW和PLT用于RPR值的計(jì)算；ALB和TBIL用于ALBI值的計(jì)算，AST和PLT用于APRI值的計(jì)算；HBV血清標(biāo)志物和HBV-DNA水平用于確定或排除受試者HBV感染。分別采用全自動(dòng)血液分析儀(XS-500I)及配套試劑，全自動(dòng)生化分析儀(AU2700)及配套試劑，全自動(dòng)酶免分析儀(Uranus AE380)及配套試劑和實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀(MA-6000)及配套試劑進(jìn)行檢測(cè)。

1.2.2RPR、ALBI和APRI值的計(jì)算 ALBI=(-0.085×ALB)+0.66×lg(TBIL)[6]；RPR=RDW/PLT[7]；APRI=[(AST/ULN)×100]/PLT，其中ULN是AST的正常值上限[8]。

2 結(jié) 果

2.1各組一般資料比較 各組除了年齡和性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外(P>0.05)，其他指標(biāo)水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，CHB組、CC組和DC組3組的PLT、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、AST、ALB和TBIL水平與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。DC組的RDW水平高于CHB組和CC組(P<0.05)，PLT和ALB水平均低于CHB組和CC組(P<0.05)，ALT水平低于CHB組(P<0.05)。CC組的ALT和PLT水平均低于CHB組(P<0.05)。DC和CC 2組的HBV-DNA≥2 000 IU/mL所占的百分比均低于CHB組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組一般資料比較

續(xù)表1 各組一般資料比較

2.2各組RPR、ALBI和APRI水平分析 與對(duì)照組比較，CHB組、CC組和DC組3組的ALBI和APRI水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CC組和DC組2組的RPR水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。DC組的RPR和ALBI水平均高于CHB組和CC組(P<0.05)；CC組的RPR水平高于CHB組(P<0.05)，但ALBI水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CHB組、CC組和DC組3組的APRI水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)圖1。

注：A為各組RPR水平比較；B為各組ALBI水平比較；C為各組APRI水平比較；aP<0.05。

2.3RPR、ALBI和APRI與肝硬化進(jìn)展的相關(guān)性分析 RPR、ALBI和APRI與肝硬化進(jìn)展均呈正相關(guān)。見(jiàn)表2。

表2 RPR、ALBI和APRI與肝硬化進(jìn)展的相關(guān)性分析

2.4RPR、ALBI和APRI對(duì)肝硬化不同分期診斷的ROC曲線分析 RPR、ALBI和APRI診斷肝硬化的AUC分別為0.932、0.853和0.782。RPR診斷肝硬化的AUC高于ALBI(P=0.006)和APRI(P<0.001)。RPR、ALBI和APRI診斷CC組肝硬化的AUC分別為0.865、0.735和0.736。RPR診斷CC組肝硬化的AUC高于ALBI(P=0.013)和APRI(P=0.002)。RPR、ALBI和APRI診斷DC組肝硬化的AUC分別為0.981、0.939和0.815。RPR診斷DC組肝硬化的AUC與ALBI比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.067)，但均高于APRI(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 RPR、ALBI和APRI對(duì)肝硬化的診斷價(jià)值

續(xù)表3 RPR、ALBI和APRI對(duì)肝硬化的診斷價(jià)值

3 討 論

CHB肝硬化評(píng)估對(duì)于臨床判斷疾病預(yù)后和確定治療策略至關(guān)重要。肝活檢仍是評(píng)估肝硬化分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但此過(guò)程具有侵入性。此外，病理取材的抽樣誤差和病理判讀中較大的主觀性也可能導(dǎo)致肝活檢重復(fù)性較差。因此，肝硬化的無(wú)創(chuàng)診斷方法逐漸受到關(guān)注。理想的非侵入性指標(biāo)應(yīng)該具備高度的敏感性、極強(qiáng)的特異性、可重復(fù)性及可快速檢測(cè)的特點(diǎn)。特別是在中國(guó)資源有限的地區(qū)，這些指標(biāo)的應(yīng)用可減少CHB患者不必要的肝活檢。

APRI是使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)室參數(shù)AST和PLT來(lái)評(píng)估CHB患者的肝硬化程度。ZHANG等[9]分析了中國(guó)1 543例慢性HBV感染患者的APRI，發(fā)現(xiàn)其預(yù)測(cè)肝硬化的AUC為0.71。在一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)256例未接受CHB治療的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，APRI用于預(yù)測(cè)肝硬化的AUC為0.686[10]。本研究結(jié)果與上述研究基本一致，表明APRI可在一定程度上反映HBV相關(guān)肝硬化患者病情的嚴(yán)重程度。然而，盡管本研究中APRI與肝硬化進(jìn)展呈正相關(guān)，但APRI和AST水平在CHB組，CC組和DC組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而且，PLT水平隨肝硬化進(jìn)展降低，說(shuō)明APRI不能顯著放大PLT水平在HBV感染者不同肝硬化程度及肝硬化分期之間的差異。已有研究顯示，APRI主要預(yù)測(cè)肝臟炎性反應(yīng)和壞死程度；炎癥分級(jí)是影響APRI的獨(dú)立因素[11-12]，提示臨床可根據(jù)患者的情況來(lái)選擇是否應(yīng)用APRI。

近年來(lái)ALBI是一個(gè)可靠的用于評(píng)估肝癌患者預(yù)后的指標(biāo)[13]。在本研究中，ALBI顯示出可用于CHB患者肝硬化分期的潛力，其預(yù)測(cè)肝硬化的AUC優(yōu)于APRI。本研究亞組分析顯示，ALBI預(yù)測(cè)DC組肝硬化的AUC高于APRI預(yù)測(cè)DC組肝硬化的AUC(P<0.05)，但兩者預(yù)測(cè)CC組肝硬化的AUC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而且，CHB組和CC組的ALB、TBIL和ALBI水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示ALBI預(yù)測(cè)早期肝硬化的效能并不優(yōu)于APRI，而預(yù)測(cè)晚期肝硬化的效能優(yōu)于APRI。此外，ALBI不受患者PLT水平的影響，是基于ALB和TBIL得到的指標(biāo)。因而，在伴有血小板減少或增多的疾病中，ALBI仍可用于不同分期肝硬化的診斷。

與涉及肝功能參數(shù)的APRI和ALBI相反，RPR完全是基于血常規(guī)參數(shù)PLT和RDW來(lái)預(yù)測(cè)HBV感染患者的肝硬化分期。本研究發(fā)現(xiàn)，RPR水平隨HBV感染患者疾病的進(jìn)展升高，RPR預(yù)測(cè)CC組肝硬化的AUC明顯高于ALBI和APRI，提示RPR診斷早期肝硬化的效能優(yōu)于ALBI和APRI。RPR與HBV相關(guān)肝硬化之間的機(jī)制尚未清楚，可能是貧血等引起的RDW水平升高和(或)脾功能亢進(jìn)等引起的PLT水平減少。失代償期肝硬化患者出現(xiàn)脾功能亢進(jìn)時(shí)，會(huì)引起全血細(xì)胞減少，進(jìn)而導(dǎo)致RDW水平升高，與本研究中DC組的RDW水平高于CC組的結(jié)果相符。另有研究發(fā)現(xiàn)，RDW水平升高與炎性反應(yīng)相關(guān)[14]。炎性反應(yīng)中，炎癥因子可能抑制紅細(xì)胞的成熟，較大的網(wǎng)織紅細(xì)胞會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)，從而導(dǎo)致RDW水平升高[15]。肝臟炎癥是慢性HBV感染患者的典型特征，故DC組的RDW水平升高也可能與肝臟炎癥有關(guān)。但本研究中CHB組和CC組的RDW水平并沒(méi)有高于對(duì)照組，提示可能存在其他機(jī)制影響HBV相關(guān)肝硬化患者的RDW水平。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，PLT水平隨CHB患者疾病的進(jìn)展降低，可能與肝臟中血小板生成素的減少，脾功能亢進(jìn)引起的血小板破壞增加及病毒感染引起的骨髓造血功能抑制等有關(guān)[16]。

本研究證實(shí)了RPR、ALBI和APRI是診斷肝硬化不同分期的良好指標(biāo)，但也存在一些局限性。首先，本研究屬于回顧性病例對(duì)照研究，研究對(duì)象的選擇有一定偏倚；其次，受納入本研究樣本量的限制，無(wú)法對(duì)CHB患者肝硬化程度分級(jí)；最后，所有受試者均來(lái)自同一家醫(yī)院。未來(lái)應(yīng)進(jìn)行大樣本的前瞻性研究，以證實(shí)上述指標(biāo)對(duì)不同分期肝硬化的診斷價(jià)值。

綜上所述，通過(guò)探討RPR、ALBI和APRI診斷肝硬化不同分期的準(zhǔn)確性，本研究發(fā)現(xiàn)RPR對(duì)慢性HBV感染患者早期肝硬化的臨床診斷效能優(yōu)于ALBI和APRI，且RPR和ALBI對(duì)晚期肝硬化的臨床診斷效能均優(yōu)于APRI。合理選擇相關(guān)指標(biāo)診斷不同分期的HBV相關(guān)肝硬化，可為臨床病情的判斷、監(jiān)測(cè)和治療提供依據(jù)。