張晉晉,周 江,馮 瑩,方志成*

(1錦州醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)教研室,錦州 121001;2湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬,太和醫(yī)院急診科;3太和醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科;*通訊作者,E-mail:13593751009@163.com)

膿毒血癥是由感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征,已經(jīng)成為重癥監(jiān)護(hù)室住院患者主要死亡原因之一[1]。及早對膿毒血癥患者的嚴(yán)重程度和預(yù)后做出正確判斷,并采取積極措施,是降低疾病死亡率、提高治愈率的關(guān)鍵。盡管目前一些參數(shù)和許多分級標(biāo)準(zhǔn)可用于評判膿毒血癥患者的預(yù)后,但是這些預(yù)后指標(biāo)在便捷性或準(zhǔn)確性方面存在一定局限,也沒有一個被證明是膿毒血癥患者死亡風(fēng)險的最佳預(yù)測指標(biāo)。作為一種新型的可預(yù)測患者預(yù)后的工具,列線圖(nomogram)被廣泛應(yīng)用于各項研究中[2,3]。相對于傳統(tǒng)方法,列線圖可以更快速、便捷及精確地對患者預(yù)后作出預(yù)測。到目前為止,針對膿毒血癥預(yù)后,臨床仍然沒有一個較為完善的評估系統(tǒng)。本研究基于MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫的龐大數(shù)據(jù),對膿毒血癥患者的資料進(jìn)行回顧性分析,構(gòu)建能準(zhǔn)確預(yù)測膿毒血癥患者死亡風(fēng)險的列線圖,以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫是由美國麻省理工學(xué)院計算生理學(xué)實驗室、貝斯以色列迪康醫(yī)學(xué)中心以及飛利浦醫(yī)療共同發(fā)布的。作為一個免費(fèi)開放的公共數(shù)據(jù)庫,它收集整理了2001-2012年期間住在貝斯以色列迪康醫(yī)學(xué)中心重癥監(jiān)護(hù)室共計4萬余名真實患者的臨床診療信息[4]。利用PostgreSQL的結(jié)構(gòu)化查詢語言,根據(jù)國際疾病分類(ICD-9)代碼,從MIMIC數(shù)據(jù)庫中提取5 561例膿毒血癥患者的相關(guān)數(shù)據(jù)。本研究排除了有艾滋病病史、惡性腫瘤病史、精神病史、藥物濫用史、18歲以下以及信息嚴(yán)重缺失的患者。

1.2 方法

本研究的終點(diǎn)指標(biāo)是入院患者28 d內(nèi)的存活情況。利用ROC曲線計算數(shù)值型變量(中性粒細(xì)胞百分比、WBC、肌酐、尿素氮、血鉀、血鈣、乳酸)約登指數(shù)的最大值,其對應(yīng)的數(shù)值作為該變量預(yù)測死亡風(fēng)險的最佳截斷值。利用最佳截斷值將數(shù)值型變量轉(zhuǎn)化為二分類變量。將總病例(n=3 009)采取隨機(jī)抽取方法按7 ∶3分為建模組(n=2 109)和驗證組(n=900)。依據(jù)建模組2 109例患者的數(shù)據(jù),使用單因素Logistic回歸分析,將P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸,從而確定獨(dú)立預(yù)后因素。利用R語言中的“rms”包構(gòu)建預(yù)測膿毒血癥死亡概率的列線圖。采用Bootstrap法(自抽樣次數(shù)B=1 000)分別在建模組和驗證組進(jìn)行驗證。通過計算對應(yīng)的C指數(shù)、繪制校準(zhǔn)曲線判斷列線圖模型的預(yù)測性能。所有資料數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0和R軟件進(jìn)行分析處理,P<0.05被視為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征

共有3 009個病例納入本研究。整個隊列膿毒血癥患者28 d內(nèi)的死亡率為32.8%。本研究納入的變量有年齡、性別、婚姻狀況、中性粒細(xì)胞百分比(NE%)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、肌酐、尿素氮(BUN)、血鉀、血鈣、乳酸。各項變量的最佳截斷值、對應(yīng)死亡率及病例數(shù)見表1。

表1 建模組和驗證組患者的臨床特征 例(%)

2.2 單因素以及多因素logistic回歸分析

對建模組患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素Logistic回歸分析,初步選擇9項與預(yù)后相關(guān)的指標(biāo),包括年齡、婚姻狀態(tài)、NE%、WBC、肌酐、BUN、血鉀、血鈣和乳酸。進(jìn)一步多因素分析發(fā)現(xiàn)年齡、NE%、BUN、血鉀和乳酸與膿毒癥患者28 d內(nèi)預(yù)后有顯著相關(guān)性(見表2)。以上5個指標(biāo)被認(rèn)為是膿毒血癥患者的獨(dú)立危險因素。

表2 建模組患者臨床特征的單因素和多因素Logistic回歸分析

2.3 Nomogram模型的構(gòu)建與評價

為了整合獨(dú)立風(fēng)險因素,并對結(jié)果進(jìn)行可視化,本研究建立了列線圖(見圖1)。根據(jù)各特征的不同分類,向上投射到點(diǎn)即可得到對應(yīng)項的分值。各項分值相加即可得到特定患者列線圖總分。在總分對應(yīng)處向下投射來計算28天內(nèi)的死亡風(fēng)險。分值越高,該患者在28 d內(nèi)的死亡風(fēng)險越高。從圖中可以看出,乳酸值對列線圖的貢獻(xiàn)最大,其次是血尿素氮,中性粒細(xì)胞百分比對模型的貢獻(xiàn)最低。該模型在建模組和驗證組的C指數(shù)分別為0.708(95%CI 0.731-0.685)和0.714(95%CI 0.749-0.0.679)。相應(yīng)的校準(zhǔn)曲線也與45°虛線(理想值)接近(見圖2),表明預(yù)測值與實際觀測值具有良好的一致性。

3 討論

早期良好的預(yù)后評估對膿毒血癥患者的治療具有重大意義。目前SOFA評分[5]、急性生理和慢性健康評估Ⅲ(APACHE-Ⅲ)評分[6]和Logistic器官功能障礙系統(tǒng)(LODS)評分[7]是臨床常用的評估膿毒血癥患者嚴(yán)重程度的指標(biāo)。然而,這些評分系統(tǒng)都存在一定局限性。單靠一種評分系統(tǒng)仍難以準(zhǔn)確預(yù)測患者預(yù)后?；诖?本研究試圖從MIMIC-Ⅲ數(shù)據(jù)庫中提取龐大的病例數(shù)據(jù)以開發(fā)一種可用于預(yù)測膿毒血癥患者死亡風(fēng)險的nomogram。

年齡、NE%、BUN、血鉀和乳酸是該模型的重要參數(shù),被認(rèn)為與膿毒血癥患者的預(yù)后密切相關(guān)。眾所周知,相比青壯年,老年人的基礎(chǔ)臟器功能不全、免疫功能較低,病原微生物感染的可能性顯著增加。有研究表明表明,高齡與膿毒血癥患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[8]。

中性粒細(xì)胞是人體血液循環(huán)中最豐富的白細(xì)胞,是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分。生理條件下人的中性粒細(xì)胞生存時間卻只有5 d左右。在炎癥條件下,中性粒細(xì)胞離開血液后可被許多刺激物激活,如細(xì)胞因子、生長因子和可能延長中性粒細(xì)胞壽命的病原體產(chǎn)物等。這種由病原體刺激所導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞壽命的延長可能有助于炎癥的消退或向適應(yīng)性免疫過渡,但其不受控制的激活也可能導(dǎo)致正常組織結(jié)構(gòu)的破壞和不受控制的炎癥。膿毒血癥是感染引起的全身炎癥反應(yīng),中性粒細(xì)胞在該疾病中起著重要的作用。本研究結(jié)果提示NE%是膿毒癥患者28 d內(nèi)死亡的獨(dú)立危險因素,NE%較高與預(yù)后不良相關(guān)。

圖1 用于預(yù)測膿毒癥患者28 d內(nèi)死亡風(fēng)險的列線圖Figure 1 A nomogram for predicting the risk of death within 28 d in sepsis patients

圖2 建模組和驗證組的校準(zhǔn)曲線Figure 2 The calibration curves of mortality in training group and validation group

BUN是蛋白質(zhì)代謝的終末產(chǎn)物。臨床研究顯示,早期腎功能損害患者由于腎小球的濾過作用,不會出現(xiàn)BUN的升高[9]。直至患者出現(xiàn)>50%的腎損害時才會出現(xiàn)明顯BUN水平的升高。Lin等[10]結(jié)果表明,BUN是膿毒癥所致急性腎損傷中老年患者預(yù)后危險因素。本研究也顯示了BUN的異常升高,與膿毒血癥患者的較差預(yù)后密切相關(guān)。在單因素Logistic回歸分析中,我們發(fā)現(xiàn)肌酐影響著膿毒血癥患者的預(yù)后。肌酐值>1.35 mg/dl的患者28 d內(nèi)的死亡風(fēng)險是低于該值患者的2.19倍。然而,在多因素Logistic回歸分析中,我們并沒有觀察到肌酐與患者的預(yù)后有統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)系。另外,本研究單因素以及多因素分析均提示血鉀顯著影響患者預(yù)后。血鉀值大于4.85 mmol/L的患者28 d內(nèi)的死亡風(fēng)險在單因素和多因素分析中分別是低于該值患者的2.23倍和1.56倍。然而本研究僅得出血鉀高于最佳截斷值4.85 mmol/L時具有不良的預(yù)后,并沒有得出血鉀過低對患者預(yù)后的影響,這與本研究所采取的統(tǒng)計學(xué)方法的局限性有關(guān)。實踐臨床中,血鉀過低也是影響患者預(yù)后的重要因素。鑒于此,血鉀水平對預(yù)后的具體影響仍需進(jìn)一步的深入分析。

此外,乳酸作為膿毒血癥患者預(yù)后指標(biāo)有一定的價值。乳酸是葡萄糖在缺氧環(huán)境中厭氧發(fā)酵的產(chǎn)物。正常人肝臟和腎臟對乳酸有清除作用,使人動脈血中乳酸水平維持在正常范圍內(nèi)。乳酸水平與細(xì)胞代謝能力和器官功能密切相關(guān)。膿毒血癥患者由于缺氧和組織灌注不足,其血乳酸水平往往較高[11],乳酸水平也被認(rèn)為與膿毒血癥患者的預(yù)后密切相關(guān)[11-13]。本研究發(fā)現(xiàn)血乳酸水平是患者28 d內(nèi)死亡的獨(dú)立危險因素。高乳酸(>4.85 mmol/L)患者的死亡風(fēng)險明顯高于低乳酸(≤4.85 mmol/L)患者(OR=2.77,P<0.001),死亡率分別為49.6%和27.1%。因此,動態(tài)監(jiān)測血乳酸水平對評估病情嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后具有重要意義。

本研究開發(fā)的nomogram綜合了年齡、NE%、BUN、血鉀和乳酸5項顯著影響患者預(yù)后的指標(biāo),有助于臨床醫(yī)生對膿毒血癥患者的預(yù)后進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測,以便盡早識別危重膿毒血癥患者。本研究也存在著一些不足:(1)盡管上述方法可較為可靠地評判膿毒血癥患者入院28 d內(nèi)的死亡風(fēng)險,但由于膿毒血癥患者病情的發(fā)展是一個動態(tài)過程,并且不同患者的基礎(chǔ)狀態(tài)和診治過程存有差異,故單純的數(shù)值對膿毒血癥患者的預(yù)后預(yù)測作用較為有限。(2)因研究設(shè)計均基于病例資料的回顧性分析而非直接對患者的評價,不可避免受到記錄者的主觀影響。(3)與前瞻性臨床設(shè)計相比,本研究受到了部分病例資料不全的限制,有一些可能有意義的指標(biāo)無法納入研究,如降鈣素原、病原學(xué)等。與此同時,經(jīng)嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn),也不可避免地造成了選擇性偏倚;考慮到回顧性分析的不足,進(jìn)一步的前瞻性研究仍有必要進(jìn)行。