編委推薦

Cell | 三維基因組比較分析揭示人類大腦進化的調(diào)控機制

人類大腦在演化的過程中形成了諸多獨特的表型，如巨大的腦容量、語言區(qū)的產(chǎn)生以及胚胎發(fā)育階段出現(xiàn)OSVZ和SP層的擴張等，這些特異的腦結構和發(fā)育模式是人類高級認知能力產(chǎn)生的結構基礎。1975年King和Wilson提出“基因表達調(diào)控假說”來解釋人類及其近親黑猩猩間的表型差異。在胚胎發(fā)育過程中染色質(zhì)的三維構象對基因的表達調(diào)控發(fā)揮重要作用。因此，探索三維基因組水平的改變對理解人類特異表型產(chǎn)生的遺傳機制至關重要。中國科學院昆明動物研究所宿兵團隊及其合作者在近期的研究中構建了迄今為止最高分辨率的獼猴胎腦三維基因組圖譜(2021年1月27日在線發(fā)表，doi: 10.1016/j.cell.2021.01.001)。通過跨物種多組學分析，研究者鑒定出在進化過程中人類特異的三維基因組結構改變。重要的是，該研究通過數(shù)據(jù)分析和功能實驗表明這些人類特異的染色質(zhì)結構改變對人類胚胎發(fā)育階段SP層神經(jīng)元的發(fā)育模式發(fā)揮重要作用。這項研究首次從三維基因組層面通過跨物種比較揭示發(fā)育過程中人類大腦特異性表型潛在的遺傳調(diào)控機制，為研究人類大腦進化發(fā)育生物學問題提供了嶄新的思路和方法。■推薦人：施鵬

Science | 新技術助力解析腫瘤細胞轉移的分子機制

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展是非常復雜的過程。早期腫瘤可能源于少量細胞，隨后這些細胞惡性增殖并逐漸成為一群腫瘤細胞，同時會發(fā)生轉移和進一步的惡性增殖，由此導致重要器官功能的喪失是人類個體死亡的原因。如何在單細胞水平解析腫瘤細胞的轉移機制，將為腫瘤的治療和藥物的研發(fā)提供新的線索。然而，因為腫瘤遺傳的復雜性，利用經(jīng)典的研究方法無法很好地回答該問題?；蚓庉嫾夹g作為本世紀最強大的生物技術之一，其在人類疾病治療、藥物研發(fā)、生物育種等方面扮演著重要角色。隨著基因編輯技術和單細胞測序技術的快速發(fā)展，可以實現(xiàn)對單個腫瘤細胞進行獨特的“標簽”，利用這些“標簽”可以示蹤腫瘤細胞以及其子代細胞在體內(nèi)或體外的動態(tài)變化過程。美國麻省理工學院 Jonathan S. Weissman團隊利用該方法解析了腫瘤細胞轉移的分子機理(2021年1月21日在線發(fā)表，doi: 10.1126/science.abc1944)。他們利用遺傳改造的人肺腺癌細胞系(A549)移植到免疫缺陷的小鼠，然后收集轉移的腫瘤細胞，利用單細胞測序技術分析了不同細胞轉移的速率和轉移后細胞的來源。同時，對數(shù)據(jù)進行挖掘，發(fā)現(xiàn)了影響腫瘤細胞轉移的基因譜和關鍵基因。該研究部分闡明了腫瘤轉移的分子機制?！鐾扑]人：谷峰

Nature | 肺魚基因組的解析揭示了脊椎動物由水生向陸生生活進化的機制

肉鰭魚類(Sarcopterygii)肇始于泥盆紀，是包括人類在內(nèi)的所有陸生四足脊椎動物的祖先。肺魚是現(xiàn)存不多的一種肉鰭魚類，擁有超大的基因組。近日，德國維爾茨堡大學Manfred Schartl教授及其合作者對澳大利亞肺魚()的基因組進行了三代測序和組裝，分析結果為理解脊椎動物從水生到陸生的演變以及巨型基因組的進化和形成提供了非常有意義的線索(2021年1月18日在線發(fā)表，doi：10.1038/s41586-021-03198-8)。肺魚基因組約為人類的14倍，該研究發(fā)現(xiàn)它擁有巨大的基因間區(qū)和含有高度重復序列的內(nèi)含子。肺魚基因組在組成上相較于輻鰭魚綱來說，與四足動物更像。進一步的分析證實了肺魚作為四足動物的近親，在基因層面已經(jīng)體現(xiàn)出對陸地生活的預適應性(Preadap-tations)，其中包括四足動物肢體發(fā)育相關模式基因如和在其葉狀鰭表達，與空氣呼吸相關基因的進化和復制速率的增加，以及感應空氣中氣味的受體基因家族擴大。這些結果大大加深了人們從遺傳角度對脊椎動物進化過程中由海洋到陸地這一重大轉變的理解。■推薦人：趙要風

Cell Stem Cell | 組蛋白巴豆酰化促進人類胚胎干細胞中內(nèi)胚層命運決定

細胞代謝不僅為細胞生長提供能量和物質(zhì)，其中間產(chǎn)物亦可以修飾染色質(zhì)，進而以表觀遺傳信息的方式調(diào)控基因表達。組蛋白巴豆酰化是2011年由質(zhì)譜學驅動發(fā)現(xiàn)的一種非乙?；；揎?。巴豆酰輔酶A是組蛋白巴豆?；墓w，可以由脂肪酸和氨基酸等代謝等產(chǎn)生。組蛋白巴豆?；诨蚪M范圍內(nèi)的分布和乙?；粯悠毡椋欢渖砉δ苋圆幻魑?。美國國立衛(wèi)生研究院環(huán)境健康科學研究所李小玲團隊近期研究發(fā)現(xiàn)，無論在人類胚胎干細胞的體外分化過程中還是在小鼠胚胎中，巴豆酰輔酶A合成酶特異性在內(nèi)胚層細胞中表達上調(diào)，從而提升組蛋白巴豆?；揎椩趦?nèi)胚層基因上的豐度，最終促進內(nèi)胚層分化(2021年1月14日在線發(fā)表，doi: 10.1016/j.stem.2020.12.009)。更重要的是，研究還發(fā)現(xiàn)巴豆酰輔酶A合成酶的敲除可引起中內(nèi)胚層分化缺陷，而巴豆酸的添加則可提升胚胎干細胞分化成內(nèi)胚層細胞的比例。表觀遺傳景觀是細胞代謝狀態(tài)的反應，胚胎干細胞和外胚層糖酵解活躍，代謝產(chǎn)生的乙酰輔酶A可促進干細胞多能性基因的表達，而中內(nèi)胚層轉而依賴氧化磷酸化。本研究不僅說明了代謝轉化介導的表觀景觀改變對細胞命運決定的重要性，也將有助于推動干細胞療法在有關中內(nèi)胚層來源器官的相關疾病中的應用?！鐾扑]人：李海濤

Nucleic Acids Res | 豬肉性狀調(diào)控新發(fā)現(xiàn)

中國作為世界上最大的豬肉消費國，人們對豬肉品質(zhì)的追求日益增加。而解析豬肉性狀的調(diào)控機制是品種改良以及滿足國內(nèi)市場對優(yōu)質(zhì)豬肉需求的關鍵。中國農(nóng)業(yè)科學院(深圳)農(nóng)業(yè)基因組研究所唐中林研究員團隊通過繪制瘦肉型長白豬從胚胎到成年27個生長發(fā)育時間點骨骼肌的全基因組甲基化與轉錄組圖譜并通過整合分析，揭示了DNA甲基化在骨骼肌生長發(fā)育過程中的重要調(diào)控機制(2021年1月12日在線發(fā)表，doi：10.1093/nar/gkaa1203/6090302)。該研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌全基因組甲基化水平隨著生長發(fā)育逐漸降低的過程與DNA甲基化轉移酶DNMT1緊密相關，所發(fā)現(xiàn)的4萬個與發(fā)育相關的甲基化差異位點能夠通過影響轉錄因子的結合調(diào)控骨骼肌的生長發(fā)育。同時，該研究還發(fā)現(xiàn)了豬肉性質(zhì)改良新的候選基因，該基因的表達受到轉錄因子SP1甲基化水平的調(diào)控，進而影響骨骼肌的生長發(fā)育。總之，該研究擴展了基因甲基化影響骨骼肌生長發(fā)育的理論機制，為豬肉性狀的改良提供了思路與方向，并對人類肌肉相關疾病研究提供了極為重要的信息?！鐾扑]人：趙要風

Nature | 連續(xù)性的Erk活性波調(diào)控成骨細胞的再生

組織器官的再生需要多個信號途徑的參與，而大尺度部位的再生往往還需要整個組織水平上多細胞的協(xié)調(diào)運動來完成。生化途徑中的反饋調(diào)節(jié)機制可以長距離的傳輸信號，但其是否在大尺度組織再生過程中發(fā)揮作用尚不清楚。近日，美國杜克大學Stefano Di Talia和Kenneth D. Poss團隊在研究斑馬魚魚鱗成骨細胞再生的過程中發(fā)現(xiàn)了Erk活性波的節(jié)律性調(diào)控機制(2021年1月6日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-020-03085-8)。研究人員通過構建成骨細胞特異的Erk信號轉基因報告品系，實時監(jiān)測了魚鱗再生過程中的Erk活性變化。發(fā)現(xiàn)Erk活性行波以同心圓的形式從中心源擴張傳播，從而誘導組織呈環(huán)狀生長。整個Erk的活性行波需要兩天時間穿過整個鱗片，并且活性行波產(chǎn)生的頻率決定鱗片再生的速率。研究人員還進一步指出Erk波是以觸發(fā)的形式傳播，改變Erk活性波的傳播可以影響魚鱗的再生過程，表明這種波形傳播對魚鱗的再生是關鍵的。該研究報導了一種通過波形的方式在細胞間傳遞，并指導組織再生過程的調(diào)控策略，對研究大尺度組織器官的再生具有重要參考價值?！鐾扑]人：趙呈天

Nature Communications | 貝達喹啉重編程中心代謝揭示結核分枝桿菌糖酵解脆弱性

靶向ATP合成酶的貝達喹啉(bedaquiline, BDQ)成為數(shù)十年來首個用于治療耐藥結核的具有新機制藥物引起了人們針對病原菌能量代謝開發(fā)新藥的極大興趣。然而，BDQ的具體殺菌機理仍有很多謎團，尚不清楚BDQ是如何觸發(fā)結核分枝桿菌(, Mtb)死亡的。美國阿拉巴馬大學Adrie J. C. Steyn團隊利用13C同位素分析后發(fā)現(xiàn)BDQ處理的Mtb改變了中心碳代謝方向，從而誘導形成了對糖酵解和糖異生基因破壞敏感的代謝脆弱狀態(tài)(2020年11月30日在線發(fā)表，doi: 10.1038/ s41467-020-19959-4)。代謝流分析表明，BDQ處理的Mtb依賴于糖酵解產(chǎn)生ATP，通過乙醛酸分流增大通量來運行一個三羧酸循環(huán)支路，并且需要回補節(jié)點的酶和檸檬酸甲酯循環(huán)的酶。在BDQ靶向抑制氧化磷酸化的同時，通過對負責糖酵解的基因破壞來抑制底物水平的磷酸化，可快速殺滅Mtb。這一發(fā)現(xiàn)揭示了BDQ誘導細胞死亡的具體代謝機制，并為針對氧化磷酸化和糖酵解開發(fā)新聯(lián)合療法提供了理論基礎?！鐾扑]人：張?zhí)煊?/p>