王婧怡 彭文穎 江美林 鄔麟

GLOBOCAN2018癌癥報(bào)告[1]顯示，肺癌是中國以及全世界發(fā)病率最高和死亡率最高的癌種，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占85%，是肺癌的主要組織學(xué)類型，大多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期。近年來肺癌精準(zhǔn)治療進(jìn)展迅速，靶向治療、抗血管生成治療及免疫治療等精準(zhǔn)治療方式層出不窮。腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤新生血管的形成，抗血管生成治療逐漸引起人們關(guān)注，但接受抗血管生成單藥治療的患者并未得到明顯預(yù)后改善。隨著程序性死亡受體1（programmed cell death 1, PD-1）抑制劑、程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）抑制劑、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4）抑制劑等相關(guān)藥物獲批，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）已成為肺癌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，很大程度地改善了部分肺癌患者的預(yù)后，但接受ICI單藥治療人群的緩解率較低，如何擴(kuò)大免疫治療響應(yīng)人群是目前亟待解決的問題[2]。免疫治療的響應(yīng)和腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）的免疫浸潤狀態(tài)有關(guān)，而抗血管生成藥物治療不僅參與微環(huán)境中異常血管的重構(gòu)，調(diào)節(jié)腫瘤免疫細(xì)胞浸潤，還能逆轉(zhuǎn)TME的免疫抑制狀態(tài)[3]。因此，本文將闡述抗血管生成藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期NSCLC中的應(yīng)用，分析聯(lián)合治療的作用機(jī)制，匯總相關(guān)臨床研究的最新進(jìn)展，分析該聯(lián)合模式在晚期NSCLC患者中應(yīng)用的可能性及前景。

1 抗血管生成藥物聯(lián)合ICI的抗腫瘤機(jī)制

1.1 抗血管生成藥物的抗腫瘤機(jī)制 1971年Folkman首次提出了“腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于血管生成”的假說[4]。由于腫瘤細(xì)胞的快速分裂和生長會(huì)消耗大量氧氣和營養(yǎng)，而腫瘤微環(huán)境低氧可誘導(dǎo)腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞分泌多種促血管生成因子，導(dǎo)致多個(gè)血管生成途徑被激活[5]。其中，血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A, VEGF-A）為主要的促血管生成因子，其主要的功能性受體為血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR-2）[6,7]。而抗血管生成藥物可以通過阻斷新生血管生成，逆轉(zhuǎn)TME的免疫抑制狀態(tài)，從而起到抗腫瘤的作用。

1.2 ICI的抗腫瘤機(jī)制 免疫檢查點(diǎn)是人體免疫系統(tǒng)中起抑制作用的調(diào)節(jié)分子，可以防止T細(xì)胞過度激活導(dǎo)致機(jī)體炎癥損傷，而腫瘤細(xì)胞利用高表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子發(fā)生免疫逃逸[8]。目前研究相對(duì)深入的免疫檢查點(diǎn)有PD-1[9]和CTLA-4[10]等。

PD-1/PD-L1是T細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)控信號(hào)通路，PD-1/PD-L1抑制劑通過阻斷該通路，使受抑制的T細(xì)胞重新活化，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤抗原的識(shí)別和對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷[11]。CTLA-4是另一種負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化的共刺激分子，CTLA-4抑制劑能有效阻斷CTLA-4與B7分子的結(jié)合，恢復(fù)共刺激信號(hào)通路CD28-B7的活性，減弱對(duì)T細(xì)胞活化的抑制作用，增加腫瘤特異性T細(xì)胞的浸潤[12,13]。

1.3 抗血管生成藥物聯(lián)合ICI的抗腫瘤機(jī)制 免疫治療的療效在不同患者中的差異很大，研究[14]認(rèn)為可能與TME中免疫細(xì)胞浸潤的異質(zhì)性有關(guān)。對(duì)于大多數(shù)實(shí)體瘤，腫瘤異常血管生成以多種方式影響TME中的免疫細(xì)胞浸潤和功能，導(dǎo)致免疫抑制型微環(huán)境。新生的腫瘤血管形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，相鄰內(nèi)皮細(xì)胞間連接松散，導(dǎo)致血管易滲漏[15]，并且高水平的VEGF可以阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)[16]，從而減少TME中免疫細(xì)胞的黏附和浸潤；而異常腫瘤血管灌注能力受損，進(jìn)一步導(dǎo)致TME缺氧加重，使腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的功能受到損害[17-22]。而抗血管生成藥物可以通過多種途徑改善免疫細(xì)胞浸潤，逆轉(zhuǎn)TME的免疫抑制狀態(tài)，進(jìn)而協(xié)同增強(qiáng)ICI的療效[3,23]。合理的抗血管生成藥物劑量和給藥時(shí)間[24]可以通過抑制腫瘤血管的異常生成、改善血管周細(xì)胞覆蓋率及促進(jìn)血管成熟，來誘導(dǎo)腫瘤血管正?；５难芫W(wǎng)絡(luò)可以直接促進(jìn)免疫細(xì)胞的黏附、浸潤。血管灌注能力的恢復(fù)可以緩解TME缺氧，減少VEGF的分泌，從而減少免疫抑制性細(xì)胞如骨髓源性抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的募集[17]，減少腺苷和乳酸等免疫抑制性代謝物在TME中的積累和改善酸中毒[18]，并能誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞極化為免疫支持的M1樣表型[19]，還可以降低免疫抑制細(xì)胞表面PD-L1、CTLA-4、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3,TIM-3）等免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)[20,21]和減少VEGF、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β, TGF-β）、白細(xì)胞介素10（Interleukin 10, IL-10）等免疫抑制因子的分泌[22]，進(jìn)而恢復(fù)免疫細(xì)胞的活化及功能。抗血管生成藥物還可以通過阻斷VEGF和巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞表面的VEGFR-2結(jié)合，促進(jìn)免疫細(xì)胞成熟和改善浸潤[25-27]。

同時(shí)，ICI不僅可以調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，還可以抑制異常腫瘤血管生成。ICI通過激活免疫效應(yīng)細(xì)胞，活化的CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、Th1細(xì)胞等分泌INF-γ、CXCL9、CXCL10和TNF等抗腫瘤細(xì)胞因子，發(fā)揮抗腫瘤異常血管生成、促進(jìn)血管正?；淖饔肹28,29]。

綜上，抗血管生成藥物可以改善TME中的免疫細(xì)胞浸潤狀態(tài)，從而協(xié)同ICI的療效；而ICI既可以激活免疫細(xì)胞，又可以進(jìn)一步促進(jìn)血管正常化和TME重塑，最終促成長期的腫瘤控制。理論上，抗血管生成治療和ICI治療聯(lián)合，使血管正?；兔庖咧貥?gòu)之間形成正反饋回路，為臨床上二者的聯(lián)合使用提供了支持。

2 抗血管生成藥物聯(lián)合ICI的臨床研究進(jìn)展

近年來，一些旨在評(píng)估抗血管生成藥物聯(lián)合ICI治療晚期NSCLC的有效性和安全性的臨床研究已公布結(jié)果，目前數(shù)據(jù)初步表明，這種聯(lián)合治療模式具有良好的應(yīng)用前景（表1）。

表1 抗血管生成聯(lián)合ICI治療晚期NSCLC臨床研究數(shù)據(jù)總結(jié)Tab 1 Summary of clinical trials of anti-angiogenic agents combined with ICI in NSCLC

2.1 抗VEGFR單克隆抗體聯(lián)合ICI 貝伐珠單抗是一種重組人源化抗VEGFR單克隆抗體，可阻斷VEGF-A與其受體VEGFR-1及VEGFR-2的結(jié)合。

IMpower150研究（NCT02366143）[30,31]是首個(gè)抗血管生成藥物聯(lián)合ICI一線治療晚期NSCLC有無疾病進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）統(tǒng)計(jì)學(xué)獲益的III期臨床研究。該研究共納入1,202例初治的IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的非鱗狀NSCLC患者，按1:1:1隨機(jī)分配接受阿特珠單抗+卡鉑+紫杉醇治療（ACP組402例），或阿特珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇治療（ABCP組400例），或貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇治療（BCP組400例）。研究結(jié)果顯示，在EGFR/ALK野生型患者中，相較于BCP組，ABCP組PFS和OS顯著獲益（中位PFS：8.3個(gè)月 vs 6.8個(gè)月，HR=0.62，P＜0.001；中位OS：19.5個(gè)月 vs 14.7個(gè)月，HR=0.80，P=0.01），達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。在全部患者中，ABCP組相比于BCP組，PFS和OS也顯著延長（中位PFS：8.4個(gè)月 vs 6.8個(gè)月，HR=0.59，P＜0.001；中位OS：19.8個(gè)月 vs 14.9個(gè)月，HR=0.76，P=0.01），客觀緩解率（objective response rate, ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response, DoR）也均優(yōu)于BCP組（ORR：56% vs 40%；DoR：11.5個(gè)月 vs 6.0個(gè)月），達(dá)到了次要研究終點(diǎn)。在亞組分析中，對(duì)各分層亞組如：不同效應(yīng)T細(xì)胞基因表達(dá)譜水平、不同PD-L1表達(dá)水平、EGFR突變陽性、肝轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，ABCP組相對(duì)于BCP組也均有不同程度獲益。在安全性方面，兩組整體治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，且未出現(xiàn)新的不良事件，與既往報(bào)道的安全性相似?；贗Mpower150的研究結(jié)果，ABCP四藥聯(lián)合方案已成為美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中非鱗NSCLC的一線治療推薦，有望成為未來的主流治療方案，證明了抗血管生成藥物聯(lián)合ICI在晚期NSCLC中具有良好應(yīng)用前景。而目前正在開展的IMpower151研究，旨在探索ABCP方案在中國人群晚期NSCLC中的療效及安全性，期待未來有更多的抗血管生成藥物聯(lián)合ICI方案在中國人群獲益的新證據(jù)。

此外，各種抗血管生成與免疫聯(lián)合用藥方案不斷推陳出新，并嘗試開啟去化療模式的探索。一項(xiàng)單臂II期研究[32]進(jìn)行了在PD-L1高表達(dá)非鱗NSCLC中僅運(yùn)用貝伐珠單抗聯(lián)合阿特珠單抗、去化療模式的嘗試。納入分析的39例患者數(shù)據(jù)顯示，該研究達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，ORR為64.1%，次要研究終點(diǎn)如PFS、DoR、OS及安全性等數(shù)據(jù)有待進(jìn)一步披露。而這種去化療模式是否能夠不劣于IMPower150研究的四藥聯(lián)合模式，則有待III期隨機(jī)對(duì)照研究的證實(shí)。

2.2 抗VEGFR-2單克隆抗體聯(lián)合ICI 雷莫蘆單抗是一種抗VEGFR-2單克隆抗體，可以靶向阻斷VEGF與VEGFR2的結(jié)合，從而起到抗血管生成的作用。JVDF研究（NCT02443324）的NSCLC隊(duì)列[33]共入組了26例晚期NSCLC患者，一線給予雷莫蘆單抗聯(lián)合帕博利珠單抗治療。至數(shù)據(jù)截止時(shí)，總體ORR為42.3%，疾病控制率（disease control rate, DCR）為84.6%，中位PFS為9.3個(gè)月，中位OS在隨訪24.8個(gè)月后暫未達(dá)到，整體安全性良好，分層分析顯示PD-L1高表達(dá)人群較PD-L1低表達(dá)人群療效更佳。雖尚無雷莫蘆單抗聯(lián)合帕博利珠單抗與單用帕博利珠單抗的頭對(duì)頭試驗(yàn)，但JVDF研究仍顯示出抗血管生成聯(lián)合免疫治療具有臨床優(yōu)勢。

2.3 多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）聯(lián)合ICI 多靶點(diǎn)小分子TKI除了可以抑制VEGFR外，還可以抑制成纖維生長因子受體、血小板源性生長因子受體、c-Kit、Ret等[34]，其與ICI的聯(lián)合方案在治療晚期NSCLC中也取得了初步結(jié)果，代表藥物如：侖伐替尼、安羅替尼、阿帕替尼等，都在聯(lián)合免疫治療領(lǐng)域進(jìn)行了研究探索。

2.3.1 侖伐替尼聯(lián)合ICI 一項(xiàng)Ib期/II期的臨床試驗(yàn)（NCT02501096）[35]納入了21例晚期NSCLC患者，接受侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療，其中14%為初治、33%接受過一線治療、48%接受過二線治療、5%接受過三線及以上治療，總體ORR為33.3%，DCR為80.9%，中位PFS為7.4個(gè)月，且總體安全可控?；谝陨?，該方案在晚期NSCLC中開啟了III期臨床試驗(yàn)（NCT03829319），LEAP-006[36]第一部分研究數(shù)據(jù)顯示在帕博利珠單抗聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上加用侖伐替尼，對(duì)于初治的晚期NSCLC患者療效確切，13例有效分析數(shù)據(jù)顯示該聯(lián)合模式的ORR達(dá)到69.2%，DCR為92.3%，耐受性良好，第二部分隨機(jī)研究目前正在進(jìn)行中，期待后續(xù)相關(guān)數(shù)據(jù)的公布。

2.3.2 安羅替尼聯(lián)合ICI 在探索我國原研多靶點(diǎn)抗血管生成小分子TKI聯(lián)合ICI治療晚期NSCLC方面，一項(xiàng)關(guān)于信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼作為晚期NSCLC一線治療有療效和安全性的I期研究（NCT03628521）[37]，共納入22例晚期NSCLC，初步結(jié)果顯示所有患者接受聯(lián)合治療的耐受性均良好，≥3級(jí)的治療相關(guān)不良反應(yīng)事件發(fā)生率為31.8%，ORR為77.3%，DCR高達(dá)100%?；诨颊呋€時(shí)的PD-L1表達(dá)和腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB）進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示聯(lián)合治療在各亞組中均具有一致的療效獲益。雖然數(shù)據(jù)截止時(shí)的PFS尚不成熟，但該方案展示出良好的抗腫瘤活性。

2.3.3 阿帕替尼聯(lián)合ICI 一項(xiàng)II期研究（NCT04239443）[38]探索了阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗作為晚期NSCLC二線及以上治療方案的有效性及安全性。在91例可評(píng)估的非鱗狀NSCLC受試者中，ORR為30.8%，DCR為82.4%，中位PFS為5.9個(gè)月，總生存OS未達(dá)到，分層分析顯示在bTMB-high的患者中觀察到了更好的臨床療效。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)[39]顯示該方案在非中央型鱗狀NSCLC受試者中也觀察到了臨床獲益，在25例受試者中，ORR為32%，DCR為84%，中位PFS為6.0個(gè)月，中位OS為12.8個(gè)月，且PD-L1表達(dá)陽性患者獲益更多。阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗在非鱗狀/鱗狀NSCLC中均提升了二線治療的有效率和療效，該聯(lián)合方案一線治療PD-L1表達(dá)陽性NSCLC的III期臨床研究（NCT04203485）正在開展，希望未來能為患者提供新的一線治療方案。

2.4 其他 抗血管生成藥物聯(lián)合ICI的臨床研究逐漸增多，表2為登記在Clinical Trail網(wǎng)站（https://www.clinicaltrials.gov）上的臨床試驗(yàn)匯總（截止2021年2月2日）。

3 現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

目前在開展的抗血管生成藥物聯(lián)合ICI治療晚期NSCLC的臨床研究中，一線及后線治療均有涉及。已公布的部分?jǐn)?shù)據(jù)顯示，無論在一線還是后線，聯(lián)合方案均具有良好的抗腫瘤活性及臨床應(yīng)用前景，且總體安全性良好（表1）。其他目前尚未公布結(jié)果的研究（表2）大部分為I期/II期探索性研究，其結(jié)果及進(jìn)一步III期研究的開展值得期待，免疫治療與抗血管生成治療的有機(jī)結(jié)合有望為晚期NSCLC患者提供新的治療選擇，尤其是新型的ICI類藥物的加入、抗血管生成與ICI雙抗類新藥物的研發(fā)為該領(lǐng)域的治療前景提供了新的希望。在研究方案設(shè)計(jì)中，除了抗血管生成藥物聯(lián)合ICI，大部分研究還涉及與化療聯(lián)合，而聯(lián)合化療勢必會(huì)增加毒性，在晚期NSCLC中僅運(yùn)用抗血管生成藥物聯(lián)合ICI、“去化療”的治療模式是否能成為未來探索的目標(biāo)和方向，還需要更多的研究數(shù)據(jù)支持；此外，關(guān)于抗血管生成藥物與ICI聯(lián)合的模式到底是大分子單抗好還是小分子的TKI好，目前數(shù)據(jù)還不足以做出判斷，亟待頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證；同時(shí)，我們應(yīng)當(dāng)注意到目前抗血管生成藥物聯(lián)合ICI的治療模式僅僅是簡單的藥物疊加，是否還有更好的聯(lián)合模式和劑量選擇值得我們期待；我們也看到有研究關(guān)注到了靶向治療失敗的驅(qū)動(dòng)基因陽性患者的后線治療，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽性的NSCLC患者，抗血管生成藥物聯(lián)合ICI是否能成為靶向耐藥后的有效治療方案也值得探索；而進(jìn)一步在晚期NSCLC隊(duì)列中探索預(yù)測聯(lián)合治療療效的生物標(biāo)志物及其潛在預(yù)測機(jī)制，也是抗血管生成藥物聯(lián)合ICI臨床應(yīng)用方向亟待解決的問題。

表2 抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療晚期NSCLC的臨床試驗(yàn)Tab 2 Clinical trials of anti-angiogenic agents combined with immunotherapy in advanced NSCLC

表2 抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療晚期NSCLC的臨床試驗(yàn)（續(xù)表）Tab 2 Clinical trials of anti-angiogenic agents combined with immunotherapy in advanced NSCLC (continued)

4 小結(jié)與展望

一系列臨床前研究表明，抗血管生成藥物和ICI具有協(xié)同抗腫瘤作用，一方面，抗血管生成藥物可以通過免疫重編程逆轉(zhuǎn)TME的免疫抑制狀態(tài)，增強(qiáng)ICI的療效，另一方面，ICI可恢復(fù)免疫支持微環(huán)境，促進(jìn)血管正?；鰪?qiáng)抗血管生成藥物的療效。根據(jù)目前臨床研究數(shù)據(jù)來看，抗血管生成藥物聯(lián)合ICI有望使晚期NSCLC患者臨床獲益、預(yù)后改善，且安全性可耐受。而探索更優(yōu)藥物聯(lián)合方案、優(yōu)化藥物使用劑量和給藥時(shí)間及順序，尋找預(yù)測療效的相關(guān)生物標(biāo)志物以篩選相應(yīng)優(yōu)勢人群等，也是未來研究的方向。綜上，抗血管生成藥物聯(lián)合ICI在治療晚期NSCLC患者、改善患者預(yù)后方面具有良好的應(yīng)用前景。