王美麗 趙瑞欣 申彥敏 張海波

宮頸微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix，MDA)發(fā)病率僅占宮頸腺癌的1%～3%[1]，由于其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，病理組織學(xué)改變輕微，2014年WHO將MDA歸類為胃型腺癌，是宮頸粘液腺癌的一種變體，臨床上常易漏診及誤診，使大多數(shù)患者錯過最佳治療時機(jī)，預(yù)后不佳[2]。目前文獻(xiàn)報(bào)道的治療及預(yù)后也不盡相同，隨訪資料有限，尚無統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)或指南[3]。我們收集了2003年1月至2018年6月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院收治25例MDA患者患者的臨床病理資料，并進(jìn)行了預(yù)后因素分析，對本病的病理特點(diǎn)、治療、預(yù)后等進(jìn)行深入探討旨在為MDA患者的診治及預(yù)后判斷提供理論依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2003年1月至2018年6月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院收治25例MDA患者，同期治療的宮頸腺癌 997 例，MDA 所占比例為2.51%，通過查閱病例，完整收集臨床、病理資料，分期標(biāo)準(zhǔn)采用FIGO 2009,由2名具有婦科腫瘤診治經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師根據(jù)患者治療前婦科檢查、影像檢查以及病理結(jié)果進(jìn)行臨床分期，對于2009年之前的分期，根據(jù)病歷記錄的婦科檢查結(jié)果、影像檢查以及病理結(jié)果進(jìn)行重新分期。

1.2 方法與試劑 收集患者病理標(biāo)本，進(jìn)行組織病理學(xué)及免疫組化分析。標(biāo)本經(jīng) 10%甲醛固定后，常規(guī)脫水，包埋，4 μm連續(xù)切片，經(jīng)HE 染色后光鏡觀察，采用微波修復(fù)抗原、即用型試劑Envision二步法同時進(jìn)行CEA、Ki-67、p53、CA125、 ER及PR等免疫組化染色。所用試劑和工作液均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。由我院病理科兩名副主任醫(yī)師分別閱片，判斷結(jié)果。

1.3 隨訪 采取電話隨訪、回院復(fù)查進(jìn)行隨訪，截至?xí)r間為2019年3月30日或患者死亡。終點(diǎn)事件為因MDA導(dǎo)致死亡。隨訪期間研究對象由于其他原因死亡作為失診處理。生存時間定義為從患者確診開始到死亡的時間間隔。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 25例患者發(fā)病年齡31～69歲，平均44.1歲，絕經(jīng)后患者占40.0%(10/25)。主訴黏液狀白帶增多18例，其中伴接觸性陰道流血5例，伴不規(guī)則陰道流血4例，病程1個月～4.5年。婦科檢查所見宮頸外觀：宮頸增大17例，直徑3～7.5 cm，其中宮頸表面光滑6例，伴宮頸糜爛(輕-中度)7例，宮頸呈潰瘍狀改變1例，伴息肉狀增生2例；血清腫瘤標(biāo)記物(鱗狀細(xì)胞癌抗原SCC、癌抗原CA125、癌胚抗原CEA、甲胎蛋白AFP)：SCC升高2例(1.6 ng/ml、1.8 ng/ml)，CA125升高6例(47.6 U/ml、321.4 U/ml、76.8 U/ml、235.4 U/ml、137.8 U/ml、96.7 U/ml)，CEA升高4例(10.7 ng/ml、9.2 ng/ml、8.5 ng/ml、15.6 ng/ml),AFP升高1例(186 μg/L)。宮頸細(xì)胞學(xué)檢查：有15例行TCT檢查，其中輕度炎癥8例，未明確診斷意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞(ASCUS)4例，低級別鱗狀上皮內(nèi)病變2例，見非典型細(xì)胞1例，不除外腺細(xì)胞來源；術(shù)前20例患者行HPV檢查，僅有3例HPV陽性(HPV16、HPV31、HPV58)。依據(jù)FIGO2009宮頸癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，其Ⅰa2期占4.0%(1/25)，其中本例患者69歲，同時合并子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌Ib期,術(shù)前檢查未發(fā)現(xiàn)宮頸病變，術(shù)后病理回報(bào)：MDA合并子宮內(nèi)膜小細(xì)胞癌，術(shù)后未行后續(xù)治療，僅生存11個月；Ⅰb1期占24.0%(6/25)，Ⅰb2期占8.0%(2/25)Ⅱa1期占20.0%(5/25)，Ⅱa 2期占12.0%(3/25)，Ⅱb期占8.0%(2/25)，Ⅲa期占12.0%(3/25),Ⅲb期占8.0%(2/25)，Ⅳ期占4.0%(1/25)。15例行廣泛性全子宮切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，2例行全子宮切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理：淋巴結(jié)陽性8例，LVSI陽性9例，行術(shù)后化療4例，行同步放化療11例，直接行根治性放療8例。

2.2 病理特征 25例患者中,14例術(shù)前經(jīng)過 >2 次活檢，確診 7例，首次活檢確診 5 例，首診確診率 20%(5/25)，活檢陽性率 28%(7/25)；另11 例術(shù)后病理檢查確診為 MDA。術(shù)后病理檢查結(jié)果：92%(23/25)的病變部位見異型性不明顯的宮頸腺體增多，腺體表現(xiàn)為大小不一，形態(tài)多樣(尖角、分支、雞爪狀)，腺體排列方向紊亂，缺乏明確的篩網(wǎng)狀及背靠背現(xiàn)象，腺體上皮細(xì)胞呈高柱狀或假復(fù)層排列，細(xì)胞核位于上皮的基底部。核大、稍深染，核異型性不顯著，核分裂象罕見；其中6例浸潤宮頸間質(zhì)全層，盆腔腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者 8例，占 32%(8/25)；免疫組化：本組病例 CEA 染色陽性率為 56%(14/25)，Ki-67 染色陽性率為 36%(9/25)，p53 染色陽性率為 28%(7/25)，CA125染色陽性率為 28%(7/25),ER及PR均為陰性。見圖1。

圖1 宮頸MDA HE及免疫組化染色圖片；A MDA腺體增生，形態(tài)多樣,部分腺體成角、雞爪樣(HE×40)；B 部分MDA腺體侵潤達(dá)宮頸間質(zhì)深層(HE×200)；C MDA腺體CEA染色陽性(SP法×200)；D MDA腺體Ki-67染色陽性(SP法×200)

2.3 生存情況 25例患者隨訪時間11～71個月，中位46個月。18例患者治療后復(fù)發(fā)，1例至失訪時未復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時間16個月(3～45個月)，復(fù)發(fā)部位包括：陰道斷端復(fù)發(fā)4例、盆腔中心復(fù)發(fā)2例、骨轉(zhuǎn)移4例、肺轉(zhuǎn)移2例、肺、骨同時轉(zhuǎn)移3例、腦轉(zhuǎn)移和腎衰1例、骨轉(zhuǎn)移和腎衰1例、腎衰1例，15例因MDA死亡，占60.0%。MDA1年生存率為92.0%，3年生存率為72.0%，5 年生存率為 12.0%。見圖2。

2.4 MDA患者預(yù)后的單因素分析 17例患者接受手術(shù)治療，單因素分析顯示:發(fā)病時年齡、腫瘤分期、手術(shù)方式、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及LVSI均與生存率有關(guān)，而年齡、放化療方式與生存率無關(guān)。見表1，圖3。

圖2 25例MDA患者的Kaplan-Meier法生存分析曲線

表1 25例MDA預(yù)后的單因素分析 例(%)

2.5 MDA患者預(yù)后的多因素分析 以生存時間和生存結(jié)局為應(yīng)變量，表 1 中的所有因素為自變量，剔除標(biāo)準(zhǔn)α=0.10，采用向后選擇法 (Backward) 逐步進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果顯示：腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、LVSI是患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 25例MDA患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

1870年德國婦科學(xué)家Gsserow首次報(bào)道MDA，稱其為宮頸惡性腺瘤(cervical adenoma maligntlm，CAM)，1975年Hart與Silverberg 總結(jié)本病是一種稍微偏離正常宮頸腺體的極高分化腺癌，并建議命名為宮頸MDA，國內(nèi)外報(bào)道其發(fā)病率各不相同，我國報(bào)道的發(fā)病率為1%～7.6%[4]。在本組研究中，MDA占同期收治宮頸腺癌的2.51%(25/997)，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道類似。MDA最常見的臨床癥狀為陰道大量排液，不規(guī)則陰道流血，部分患者伴間歇性下腹痛及性交后出血。婦科檢查宮頸可見輕中度糜爛，或?qū)m頸部腫瘤，部分形態(tài)可正常，后期宮頸可桶狀或橡皮球狀，光滑，表面呈環(huán)形或結(jié)節(jié)狀，質(zhì)硬。另外，文獻(xiàn)報(bào)道MDA可伴有Peutz-Jeghers綜合征[5]，

MDA需要病理學(xué)確診，其病理學(xué)特點(diǎn)包括[6]：(1)數(shù)量增多的腫瘤腺體，分化程度高，異型性不明顯，形態(tài)不規(guī)則，大小不等，與正常宮頸黏膜腺體類似；腺體細(xì)胞呈單層高柱狀排列，胞核輕度異型，腺體間少有缺乏背靠背現(xiàn)象；部分腺體呈異形細(xì)胞巢。(2)腫瘤性腺體周邊伴有炎細(xì)胞浸潤、促纖維結(jié)締組織增生、局部水腫等癌性間質(zhì)反應(yīng)。(3)鏡下具高侵襲性特點(diǎn)，腫瘤性腺體常有不同程度侵襲厚壁血管、淋巴管、神經(jīng)束等，常有宮頸間質(zhì)的浸潤。由于宮頸活檢深度通常<5 mm，在表淺的活檢標(biāo)本中難以發(fā)現(xiàn)腺體浸潤現(xiàn)象，故宮頸活檢常常漏診宮頸MDA,本組病例中首診確診率 也僅為20%，因此在臨床上考慮MDA的患者建議活檢深度應(yīng)>5 mm。 鑒于宮頸MDA的輕微組織學(xué)改變，病理學(xué)診斷中需借助免疫組化來鑒別宮頸 MDA 與正常宮頸腺體或良性增生性病變。Zhu 等[7]研究認(rèn)為CEA、AB/PAS、Ki-67、P53 EMA、SMA、PCNA的陽性表達(dá) 及ER 、PR的表達(dá)缺失對診斷宮頸MDA 有重要價(jià)值，且聯(lián)合檢測確診意義更明顯。在本組病例中，我們也發(fā)現(xiàn)CEA、Ki-67、p53的陽性率較高，但在本組病例，我們發(fā)現(xiàn)CA125約在28%的病例中表達(dá)陽性，這一比例稍高于鄭璐等[8]的文獻(xiàn)報(bào)道。另外，近年來國外研究關(guān)注較多的是胃黏蛋白單抗(HIK1083)在宮頸MDA 中的表達(dá)[9]，研究發(fā)現(xiàn)90%～100%的宮頸 MDA 表達(dá) HIK1083，普通宮頸腺癌僅少部分弱表達(dá)，而正常宮頸腺體則不表達(dá) HIK1083，這與WHO新分類中將宮頸MDA歸為胃型腺癌相一致。

目前關(guān)于宮頸 MDA預(yù)后，因病例資料有限且隨訪不佳,文獻(xiàn)報(bào)道存在很大差異。我們的結(jié)果顯示不同期別平均生存時間為：Ⅰ期51.7個月、Ⅱ期40.4個月、Ⅲ期33.8個月、Ⅳ期11個月，與文獻(xiàn)報(bào)道[3]類似。通過對臨床病理因素的生存分析顯示MDA臨床分期、術(shù)后病理淋巴結(jié)陽性及LVSI是影響MDA預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而患者年齡、手術(shù)方式及輔助治療方式與MDA預(yù)后無關(guān)。既往研究認(rèn)為:年齡、FIGO 分期、腫瘤大小、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)、淋巴血管間隙浸潤、宮旁浸潤、陰道受侵及HPV18 亞型陽性均在一定程度上影響宮頸癌預(yù)后[10]。本研究結(jié)果與之有所差異，我們認(rèn)為造成這種差異的原因有：(1)MDA作為一種特殊類型宮頸腺癌，有其自己獨(dú)特生物學(xué)行為，比如MDA不像普通宮頸癌一樣，它與HPV感染并無聯(lián)系，在本研究病例中，20例行HPV檢查患者中，也僅有兩例HPV陽性，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果[11,12]類似，有學(xué)者研究指出：宮頸 MDA發(fā)病原因可能與STK11基因突變有關(guān)[13]，這些因素可能造成MDA預(yù)后與一般宮頸癌不同；(2)本研究為單中心回顧性分析，病例較少，且跨度時間較長，治療方式的細(xì)化分層分析尚需進(jìn)一步進(jìn)行，存在一定研究缺陷及數(shù)據(jù)偏倚，因此需要進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)。

綜上所述，由于MDA罕見，臨床表現(xiàn)不典型，確診需要病理學(xué)檢查，影響MDA預(yù)后的因素較多，臨床上應(yīng)根據(jù)MDA患者的臨床表現(xiàn)及預(yù)后影響因素，早期診斷，準(zhǔn)確分期，采取合適的治療方式，以提高M(jìn)DA患者的治療效果，改善其預(yù)后。