孫凱

（浙江仙琚制藥股份有限公司，浙江 臺(tái)州 317300）

0 引言

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是國計(jì)民生行業(yè)的重要一環(huán)，根據(jù)GB/T 4754-2017《國民經(jīng)濟(jì)行業(yè)分類》，醫(yī)藥制造業(yè)被確定為C 門類第27 大類，具體包括化學(xué)藥品原料藥制造等8 個(gè)中類?；瘜W(xué)藥品原料藥定制研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)（Contracted Development & Manufacture Organization，簡(jiǎn)稱CDMO）介于制造和研發(fā)之間，具有精細(xì)化工的行業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，本質(zhì)上屬于化學(xué)藥品原料藥行業(yè)，但在已有行業(yè)分類中有所缺失或者模糊。

在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈從歐美向中印區(qū)域遷移的大趨勢(shì)下，更多的跨國制藥企業(yè)將部分環(huán)節(jié)通過外包形式交由CDMO 企業(yè)，促進(jìn)了專業(yè)的CDMO 企業(yè)發(fā)展壯大[1]。由于成本遠(yuǎn)低于歐美同行，加之國內(nèi)完整的原料藥供應(yīng)體系、一致性評(píng)價(jià)、藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder， 簡(jiǎn) 稱MAH） 等一系列制度出臺(tái)，中國CDMO 行業(yè)迎來快速發(fā)展機(jī)遇。根據(jù)預(yù)測(cè)，2018—2022 年，年復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)到19.5%，2022 年行業(yè)規(guī)模有望達(dá)到839.8 億元人民幣[2]。工信部等六部委在《關(guān)于印發(fā)〈醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南〉的通知》（工信部聯(lián)規(guī)〔2016〕350 號(hào)）中特別明確，要大力發(fā)展定制研發(fā)生產(chǎn)（CDMO）產(chǎn)業(yè)，提高效率和效益[3]。從某種程度上可以說，CDMO 行業(yè)高速發(fā)展恰逢其時(shí)。

然而，CDMO 企業(yè)不同于傳統(tǒng)的化學(xué)藥品原料藥制造企業(yè)，有其自身特點(diǎn)，項(xiàng)目建設(shè)和日常管理中在安全、職業(yè)健康和環(huán)保（簡(jiǎn)稱EHS）方面存在諸多問題，亟待解決。對(duì)此，本文在分析CDMO 行業(yè)特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，主要探討了CDMO 企業(yè)如何控制好EHS 風(fēng)險(xiǎn)，并提出相應(yīng)建議，以期能夠有助于CDMO 項(xiàng)目實(shí)現(xiàn)EHS 風(fēng)險(xiǎn)可控。

1 CDMO行業(yè)特點(diǎn)

相比于傳統(tǒng)化學(xué)藥品原料藥制造企業(yè)，CDMO 企業(yè)具備以下特點(diǎn)：

1）從工藝上看，CDMO 企業(yè)沒有自己的專屬產(chǎn)品和工藝，而是專門為客戶定制產(chǎn)品提供研發(fā)、生產(chǎn)配套服務(wù)，隨時(shí)需要接受不同原輔物料、不同溶劑、不同反應(yīng)工藝、不同工藝參數(shù)的不同產(chǎn)品訂單。

2）從設(shè)備上看，CDMO 企業(yè)通常采用模塊化設(shè)備鏈，主體是反應(yīng)釜；反應(yīng)釜組合成的設(shè)備鏈不固定；不同設(shè)備鏈適用于不同類型的反應(yīng)條件，設(shè)備一次性投入較大，設(shè)備利用率要求高，更換產(chǎn)品無需對(duì)設(shè)備鏈進(jìn)行大改造，只需要滿足清潔驗(yàn)證、根據(jù)工藝條件選擇適合的設(shè)備鏈即可。

3）從溶劑和原輔物料看，CDMO 企業(yè)根據(jù)客戶訂單需要，可能需要采購、運(yùn)輸、儲(chǔ)存、使用多種類別、品種的溶劑、原輔物料。據(jù)統(tǒng)計(jì)，原料藥制造常用的溶劑多達(dá)120 多種[4]。

4）從切換上看，CDMO 企業(yè)需要滿足使用多種工藝路線交替生產(chǎn)不同產(chǎn)品功能；切換產(chǎn)品時(shí)，無需對(duì)設(shè)備鏈的基本安全設(shè)施進(jìn)行改造，僅需要清洗合格確認(rèn)后快速轉(zhuǎn)接即可；當(dāng)一個(gè)產(chǎn)品訂單結(jié)束后，快速切換到生產(chǎn)另外一個(gè)產(chǎn)品；產(chǎn)品多為小批量、多品種，多為中試規(guī)模。

2 工藝技術(shù)方案和工程分析

1）鑒于CDMO 項(xiàng)目具有不確定性和不可預(yù)知性等特點(diǎn)，因此對(duì)于企業(yè)而言，工藝技術(shù)和工程分析應(yīng)不再針對(duì)具體產(chǎn)品，而是針對(duì)以反應(yīng)釜為主體的設(shè)備鏈進(jìn)行通用工藝單元（包括配料、反應(yīng)、分離、精制、干燥、溶劑回收等）的常規(guī)分析，并根據(jù)項(xiàng)目的實(shí)際反應(yīng)工藝需要來確定涉及到的是常規(guī)反應(yīng)工藝（如鹵化、?；⒘u基化、酯化、加成、縮合、消除、置換、還原、水解、上保護(hù)等）還是重點(diǎn)監(jiān)管的危險(xiǎn)化工工藝（如加氫、氧化、過氧化、氟化、氯化、重氮化、偶氮化、烷基化等）[5]，并且要根據(jù)管理單位（比如園區(qū)）的“禁限控”目錄要求，禁止采用相應(yīng)禁止工藝路線（如光氣化、硝化等）。

2）傳統(tǒng)化學(xué)合成原料藥制造常用溶劑多達(dá)120 多種，對(duì)于CDMO 項(xiàng)目而言，必須確定所采用的溶劑是否涉及特殊管理的化學(xué)品（包括：重點(diǎn)監(jiān)管的危險(xiǎn)化學(xué)品、易制爆危險(xiǎn)化學(xué)品、易制毒化學(xué)品、監(jiān)控化學(xué)品、高毒物品、劇毒物品、優(yōu)先管控化學(xué)品、特別管控危險(xiǎn)化學(xué)品等），如涉及則必須形成類別清單，明確使用存儲(chǔ)上限。對(duì)于特殊管理的化學(xué)品之外的其他危險(xiǎn)化學(xué)品則應(yīng)采用“負(fù)面清單”方式進(jìn)行管理，即除納入國家、地方以及園區(qū)“禁限控”使用目錄清單的化學(xué)品之外的，原則上均允許使用，只需要確定使用溶劑的大類即可，不再涉及具體清單和使用量。根據(jù)國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì) (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，簡(jiǎn)稱ICH)指導(dǎo)原則，CDMO 項(xiàng)目應(yīng)優(yōu)先使用第三類溶劑（如乙醇、乙酸乙酯等）、謹(jǐn)慎使用第四類溶劑（如石油醚、異丙醚等）、限制使用第二類溶劑（如甲酰胺、甲苯等）、禁止使用第一類溶劑（如苯、四氯化碳等）[6]。

3）CDMO 項(xiàng)目工程分析同樣不應(yīng)僅針對(duì)具體產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝，而是應(yīng)參照化學(xué)合成類制藥工業(yè)單位產(chǎn)品基準(zhǔn)排水量確定廢水總量，并根據(jù)基本的單元操作確定產(chǎn)排污節(jié)點(diǎn)（廢氣、廢水、固廢），同時(shí)采用標(biāo)準(zhǔn)推薦的最佳污染防治可行技術(shù)和相應(yīng)的環(huán)保設(shè)施以及處理能力，同時(shí)對(duì)廢水、廢氣、雨水和廠界揮發(fā)性有機(jī)化合物(volatile organic compounds，簡(jiǎn)稱VOC）實(shí)施在線監(jiān)測(cè)等。

3 項(xiàng)目設(shè)備構(gòu)成

考慮到CDMO 產(chǎn)品的不確定性和更換的頻繁性，因此對(duì)于項(xiàng)目來說，需要采用“多功能車間+模塊化設(shè)備鏈+多功能反應(yīng)釜”的組合，以實(shí)現(xiàn)安全承接各類反應(yīng)。

3.1 多功能車間

多功能車間通常采用多層框架結(jié)構(gòu)建設(shè)，設(shè)備布局有兩種方式：垂直及水平布局。垂直布局主要采用重力流或垂直流設(shè)計(jì)，適用于較大的反應(yīng)釜布局，可以有效利用重力勢(shì)能實(shí)現(xiàn)物料的轉(zhuǎn)移，利于防火分隔。豎向布置從上到下的布局為：最上層原料暫存、分裝、投料，配套放置冷凝器；中上層為反應(yīng)，主要放置中和釜、濃縮釜、蒸餾釜等反應(yīng)釜；中下層為出料，主要放置離心機(jī)、壓濾器等分離設(shè)備；最下層為干燥、粉碎包裝層。水平布局則適用于較小的反應(yīng)釜，防火分區(qū)水平分隔，同層轉(zhuǎn)料通過氮壓或泵送方式。

3.2 模塊化設(shè)備鏈

模塊化設(shè)備鏈主要以模塊定義，包括五類模塊：反應(yīng)模塊、結(jié)晶模塊、分離模塊、干燥模塊、溶劑就近回收模塊，其中主體是以多功能反應(yīng)釜為核心的反應(yīng)模塊。通常模塊內(nèi)設(shè)備的接管固定連接，模塊之間的設(shè)備管道可以采用工藝分配站形式，以快接或其他容易拆裝的管線切換連接。多功能反應(yīng)釜根據(jù)工藝需求不同，需要設(shè)置成不同功能組別的反應(yīng)模塊，如根據(jù)反應(yīng)溫度不同，設(shè)置高溫反應(yīng)、低溫反應(yīng)、深冷反應(yīng)模塊；根據(jù)壓力不同設(shè)置成常壓、高壓反應(yīng)模塊；根據(jù)耐腐蝕不同，設(shè)置成不銹鋼、搪瓷、哈氏合金等反應(yīng)模塊。

3.3 多功能反應(yīng)釜

多功能反應(yīng)釜需要的基本功能包括：氮?dú)舛杌?、冷卻回流、變頻調(diào)速、粉體密閉進(jìn)出料、溶劑管道計(jì)量進(jìn)料、密閉取樣、泄放收集、自動(dòng)控制和安全聯(lián)鎖功能。除此以外，重點(diǎn)監(jiān)管的危險(xiǎn)化工工藝多功能反應(yīng)釜需要集中布置在同一棟建筑物內(nèi)具備防爆墻隔離的獨(dú)立空間中，還需要根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求配置緊急切斷、緊急終止反應(yīng)、緊急冷卻等控制功能，并根據(jù)保護(hù)層分析（Layers of Protection Analysis，簡(jiǎn)稱LOPA）結(jié)果確定安全儀表功能（Safety Instruments Function，簡(jiǎn)稱SIF）并進(jìn)行安全儀表水平（Safety Instruments Level,簡(jiǎn)稱SIL）定級(jí)和驗(yàn)算，配置獨(dú)立的安全儀表系統(tǒng)（Safety Instruments System,簡(jiǎn)稱SIS）[7]，確保反應(yīng)系統(tǒng)可以生產(chǎn)反應(yīng)工藝危險(xiǎn)度為4 級(jí)和5 級(jí)的重點(diǎn)監(jiān)管的危險(xiǎn)化工工藝。

3.4 結(jié)晶、分離、干燥模塊等輔助設(shè)備

由于創(chuàng)新藥的職業(yè)健康暴露等級(jí)（Occuational Exposure Band，簡(jiǎn)稱OEB）未知，保守考慮，應(yīng)至少視為“OEB3”等級(jí)對(duì)待，因此壓濾、離心、烘干等設(shè)備需要具備密閉、惰化、變頻、PLC（Programmable Logic Controller，可編程邏輯控制器）控制等基本功能，也可以采用過濾、洗滌、干燥“三合一”及臥式刮刀卸料離心機(jī)等高端設(shè)備；對(duì)于“OEB 4/5”等級(jí)的高活性粉體原料藥，可以采用手套箱、連續(xù)套袋、“干燥、粉碎、包裝”一體機(jī)密閉進(jìn)出料，杜絕粉塵揚(yáng)散和暴露。同時(shí)，考慮到設(shè)備組合的方便性，小型輔助設(shè)備可以選用移動(dòng)式設(shè)備。

3.5 溶劑加料設(shè)備

CDMO 項(xiàng)目根據(jù)產(chǎn)品工藝需要，往往同時(shí)會(huì)用到大宗溶劑（罐區(qū)儲(chǔ)存）和小宗溶劑（桶裝）。大宗溶劑應(yīng)從罐區(qū)通過管道泵送方式，經(jīng)溶媒分配站快速切換至反應(yīng)釜；小宗溶劑（桶裝）需要設(shè)置獨(dú)立的分裝打料間，通過泵送或氮壓方式計(jì)量進(jìn)料。

3.6 熱媒/冷媒設(shè)備

制冷劑需要采用環(huán)保型氟利昂，載冷劑采用乙二醇-水體系，通過不同濃度實(shí)現(xiàn)不同溫度加熱或冷卻介質(zhì)的精準(zhǔn)調(diào)節(jié)和切換，確保不對(duì)反應(yīng)釜夾套材質(zhì)產(chǎn)生腐蝕。

4 儲(chǔ)存設(shè)施和運(yùn)行要求

針對(duì)CDMO 項(xiàng)目建設(shè)區(qū)別于傳統(tǒng)原料藥化學(xué)合成項(xiàng)目的不同之處，企業(yè)應(yīng)秉承的基本原則是：不針對(duì)確定的工藝路線、產(chǎn)品方案、溶劑品種等進(jìn)行工程分析和評(píng)估，而是采用負(fù)面清單、禁限控目錄等規(guī)定，堅(jiān)持企業(yè)是承擔(dān)安全管理責(zé)任的第一主體，明確定義CDMO 項(xiàng)目建設(shè)底線，從源頭設(shè)計(jì)上采取高標(biāo)準(zhǔn)安全風(fēng)險(xiǎn)控制措施，以降低CDMO 項(xiàng)目EHS 風(fēng)險(xiǎn)，提升項(xiàng)目本質(zhì)安全水平。

1）考慮到CDMO 項(xiàng)目溶劑使用品種多、單一品種用量小，罐區(qū)需要按照常規(guī)要求（氮封、泄爆、液位控制和液位聯(lián)鎖等）進(jìn)行設(shè)計(jì)，單罐容積可以選用20 ～30 m3。

2）甲類倉庫與甲類車間的面積之比，較傳統(tǒng)原料藥工廠要提高20%以上；回收溶劑如果可以作為副產(chǎn)品出售，則需要擴(kuò)大回收溶劑副產(chǎn)品倉庫（甲類）；如果不能作為副產(chǎn)品，則需要擴(kuò)大危廢倉庫（甲類），確保至少可以儲(chǔ)存1 個(gè)月的回收溶劑/危廢產(chǎn)生量。

3）甲類倉庫的最大儲(chǔ)存量應(yīng)按照防火分區(qū)面積乘以平均單位面積儲(chǔ)存量系數(shù)（t/m2）計(jì)算，系數(shù)按照0.7 取值。存放的化學(xué)品需要按規(guī)定分類，無需明確規(guī)定具體品種，但必須嚴(yán)禁禁忌物料混合儲(chǔ)存，同時(shí)應(yīng)形成賬實(shí)相符的化學(xué)品清單、安全技術(shù)說明書（Safety Data Sheet，簡(jiǎn)稱SDS）清單和臺(tái)賬、危害告知卡清單等。

5 項(xiàng)目運(yùn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

在CDMO 項(xiàng)目建設(shè)完成后的試生產(chǎn)環(huán)節(jié)，CDMO 企業(yè)需要完成每一套獨(dú)立模塊化設(shè)備鏈及全部安全設(shè)施、環(huán)保設(shè)施、公用工程等工程過程驗(yàn)收和移交（CDMO 項(xiàng)目業(yè)主，與設(shè)計(jì)、評(píng)價(jià)、安裝、監(jiān)理等單位共同完成），并形成工程過程驗(yàn)收移交報(bào)告，且要對(duì)其中重點(diǎn)監(jiān)管的危險(xiǎn)化工工藝進(jìn)行逐一試產(chǎn)。

CDMO 企業(yè)從試生產(chǎn)開始，就進(jìn)入到實(shí)際運(yùn)行環(huán)節(jié)。針對(duì)某一個(gè)具體項(xiàng)目試產(chǎn)時(shí)，CDMO 企業(yè)至少需要完成以下EHS 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、檢查及總結(jié)工作：

5.1 EHS 初始評(píng)估（Iintial Assessment，簡(jiǎn)稱IA）

即針對(duì)負(fù)面清單、禁限控目錄、淘汰落后產(chǎn)能的工藝和設(shè)備目錄等進(jìn)行的EHS 初篩。

5.2 化學(xué)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Chemical Hazard Assessment，簡(jiǎn)稱CHA）

包括針對(duì)化學(xué)反應(yīng)方程式、工藝流程示意圖、工藝描述、SDS 和危險(xiǎn)化學(xué)品安全周知卡、化學(xué)品兼容性、化學(xué)品風(fēng)險(xiǎn)等進(jìn)行的評(píng)估。

5.3 設(shè)備選擇評(píng)估（Assessment of Equipment Selection，簡(jiǎn)稱AES）

包括所選設(shè)備鏈材質(zhì)及相應(yīng)管道/管件/密封材料材質(zhì)等對(duì)工藝物料、工藝最高/最低溫度、工藝壓力等是否相容的評(píng)估確認(rèn)。

5.4 工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Process Hazard Assessment，簡(jiǎn)稱PHA）

包括化學(xué)反應(yīng)熱力學(xué)評(píng)估測(cè)試及危險(xiǎn)度等級(jí)確定、產(chǎn)品及中間產(chǎn)品的分解熱、危險(xiǎn)與可操作性分析（Hazard and Operability Analysis，簡(jiǎn)稱HAZOP）、設(shè)備可操作性評(píng)估等。

5.5 環(huán)保處理可行性評(píng)估（Feasibility Assessment of Waste Treatment Facilities，簡(jiǎn)稱FAWTF）

包括對(duì)固廢、廢水、廢氣、溶劑回收設(shè)施及工藝可達(dá)性的評(píng)估，水生生物毒性分析和評(píng)估等。

5.6 批生產(chǎn)記錄確定（Batch Production Record，簡(jiǎn)稱BPR）

包括工藝技術(shù)規(guī)程、安全操作規(guī)程、工藝參數(shù)卡片、生產(chǎn)操作記錄、異常和緊急情況及現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)急處置方案、操作員工培訓(xùn)記錄等的評(píng)估。

5.7 開車前安全檢查（Pre-Starup Safety Review，簡(jiǎn)稱PSSR）

根據(jù)以上評(píng)估報(bào)告，針對(duì)所選設(shè)備鏈及相關(guān)人員、管理等就位情況、以及HAZOP 評(píng)估報(bào)告建議項(xiàng)落實(shí)情況進(jìn)行的逐項(xiàng)檢查。通過后可以進(jìn)入試生產(chǎn)。

5.8 試產(chǎn)總結(jié)報(bào)告（Trial Production Summary，簡(jiǎn)稱TRS）

匯總以上評(píng)估總結(jié)確認(rèn)報(bào)告，給出試產(chǎn)總結(jié)結(jié)論。結(jié)論可行，則進(jìn)行后續(xù)試產(chǎn)及生產(chǎn)；結(jié)論不可行，則不得進(jìn)行后續(xù)試產(chǎn)及生產(chǎn)。

6 結(jié)語

綜上所述，本文提出建議如下：

1）對(duì)于CDMO 項(xiàng)目而言，應(yīng)圍繞“多功能車間+模塊化設(shè)備鏈+多功能反應(yīng)釜”進(jìn)行項(xiàng)目設(shè)計(jì)、施工、先期進(jìn)行工程過程移交和中期驗(yàn)收，遵照CDMO項(xiàng)目評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估從源頭設(shè)計(jì)上采取的安全措施和風(fēng)險(xiǎn)控制措施是否滿足降低CDMO 項(xiàng)目的實(shí)質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)，從而實(shí)現(xiàn)本質(zhì)上更安全。

2）CDMO 項(xiàng)目運(yùn)行管理的關(guān)鍵在于在工程措施基礎(chǔ)上，應(yīng)該針對(duì)具體的定制項(xiàng)目采取系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方式對(duì)其工藝風(fēng)險(xiǎn)、化學(xué)品風(fēng)險(xiǎn)、環(huán)保處理可行性、設(shè)備選擇等進(jìn)行評(píng)估，將業(yè)務(wù)流程與EHS評(píng)估過程緊密融合，通過評(píng)估確認(rèn)定制項(xiàng)目試產(chǎn)具備可行條件、工程措施可靠、有效，實(shí)質(zhì)降低CDMO 項(xiàng)目的EHS 和運(yùn)行風(fēng)險(xiǎn)。