郭錦材 謝輝 吳昊 童鐵軍
1.長(zhǎng)沙市口腔醫(yī)院,長(zhǎng)沙410006;2.香港浸會(huì)大學(xué)數(shù)學(xué)系,香港999077
口腔黏膜下纖維性變(oral submucous fibro‐sis,OSF)又稱(chēng)口腔黏膜下纖維化,是一種慢性、隱匿性口腔癌前病變的炎性疾病[1-2]。OSF 的主要癥狀為有燒灼感,口腔黏膜蒼白摁之有條索感,張口和舌伸展受限,從而影響患者的語(yǔ)言表達(dá)和飲食,導(dǎo)致其難以保持口腔健康[3]。目前OSF的致病機(jī)制不明,可能與咀嚼檳榔、食用辣椒、基因易感性、免疫因素、營(yíng)養(yǎng)缺乏等有關(guān),大量研究[4-5]表明,咀嚼檳榔是OSF 的最重要的致病因素。流行病學(xué)調(diào)查[6]顯示,湖南地區(qū)的OSF的患病率為1%,唐杰清等[7]報(bào)道湖南湘潭地區(qū)OSF 患病率高達(dá)30.33‰;臺(tái)灣地區(qū)從1996年到2013年,OSF的患病率由8.3‰上升為16.2‰[8];印度從1968—2014年,OSF 的患病率由0.03%上升為8.06%[9-10]。OSF發(fā)病率的上升,是對(duì)全球性健康問(wèn)題的一種挑戰(zhàn)。
OSF 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未明確,現(xiàn)無(wú)特效的治療方法。目前OSF 治療方法主要有物理治療、高壓氧治療、藥物治療和手術(shù)治療等,以藥物治療為主[11-13]。近年來(lái)學(xué)者們[14-15]研究發(fā)現(xiàn)一些天然藥物提取物治療OSF 效果較好,天然藥物提取物防治OSF 的研究越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外研究者的重視。近年來(lái)多項(xiàng)臨床研究[16-21]發(fā)現(xiàn),天然藥物提取物姜黃素治療OSF 的效果較好。夏麗等[22]對(duì)姜黃素治療OSF 的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,Al-Maweri[23]對(duì)姜黃素治療OSF 進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià),但目前尚無(wú)姜黃素治療OSF 的Meta 分析的研究,故本文擬對(duì)姜黃素治療OSF 的有效性進(jìn)行Meta 分析,系統(tǒng)性評(píng)價(jià)現(xiàn)有的姜黃素治療OSF 的臨床研究,總結(jié)姜黃素治療OSF的應(yīng)用,為OSF的臨床治療提供參考。
納入標(biāo)準(zhǔn)如下:1)研究類(lèi)型,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT);2)研究對(duì)象,根據(jù)病理學(xué)診斷或臨床表現(xiàn)確診為OSF 的患者,年齡18~75 歲,不限性別和種族;3)干預(yù)措施,試驗(yàn)組口服姜黃素,對(duì)照組采用安慰劑或其他治療OSF 的藥物(如番茄紅素、激素等);4)結(jié)局指標(biāo)如下,①最大張口度、②燒灼感視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue score,VAS)、③臉頰彈性、④舌頭伸展性、⑤組織病理學(xué)檢測(cè)纖維層厚度、⑥頰黏膜變白,其中①②為主要結(jié)局指標(biāo),③④⑤⑥為次要結(jié)局指標(biāo)。
排除標(biāo)準(zhǔn)如下:1)綜述、病例報(bào)道、動(dòng)物研究等;2)OSF 合并系統(tǒng)性疾病、其他口腔黏膜疾病的研究;3)試驗(yàn)組聯(lián)合其他藥物治療OSF 的研究;4)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不明確的研究;5)無(wú)法獲得結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)有誤的文獻(xiàn);6)不能獲取全文或摘要的文獻(xiàn)。
檢索Web of Science、PubMed、EBSCO、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和維普7個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù),檢索內(nèi)容為姜黃素治療OSF 的RCT,檢索時(shí)限是從建庫(kù)到2019 年6 月30 日,同時(shí)追溯納入研究的參考文獻(xiàn),以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞包括:姜黃素、姜黃、口腔黏膜下纖維化、口腔黏膜下纖維性變等,英文檢索詞主要包括:Cur‐cumin、Turmeric、Oral submucous fibrosis、OSF、OSMF 等,檢索方法以PubMed 為例,其具體檢索策略見(jiàn)表1。
表1 PubMed檢索策略Tab 1 The search strategy of PubMed
由2 位評(píng)審員郭錦材和吳昊獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,提取數(shù)據(jù),然后相互進(jìn)行檢查核對(duì)。如果遇到有不同意見(jiàn),由第三位評(píng)審員謝輝協(xié)助進(jìn)行判斷,并討論做出決定。如果數(shù)據(jù)不全,聯(lián)系作者補(bǔ)全數(shù)據(jù)。篩選文獻(xiàn)時(shí),首先看題目和摘要,排除明顯不符合要求的文獻(xiàn)。然后閱讀全文,通過(guò)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)決定文獻(xiàn)是否納入。并提取納入研究的第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡和性別、藥品名稱(chēng)、劑量、用藥頻次、療程、隨訪時(shí)間、偏倚風(fēng)險(xiǎn)因素、結(jié)局指標(biāo)等資料。
由郭錦材和吳昊獨(dú)立評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn),并相互核對(duì)結(jié)果。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Co‐chrane 手冊(cè)5.1.0 推薦的RCT 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。用Stata 12.0 軟件的Egger"s 檢驗(yàn)和Begg"s 檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行定量評(píng)估。
用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)性變量采用均數(shù)差(mean dif‐ference,MD)和95%置信區(qū)間(confidence inter‐val,CI)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1),同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若研究結(jié)果間異質(zhì)性小或無(wú)異質(zhì)性時(shí)(P>0.1,I2≤50%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若各研究結(jié)果間異質(zhì)性大(P≤0.1,I2>50%),則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源,在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析,Meta 分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05,明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析、敏感性分析或描述性分析處理。
計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索和其他途徑共得到文獻(xiàn)61篇,去重后,閱讀題目和摘要后,排除綜述、述評(píng)、非臨床研究及明顯不相關(guān)等的文獻(xiàn),共收集口服姜黃素治療OSF 的臨床研究14 篇,進(jìn)一步閱讀全文,排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。最終,共納入RCT 研究6 篇,均為2014—2019 年間已發(fā)表的英文文獻(xiàn),篩選文獻(xiàn)的流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。
納入研究的6個(gè)RCT[16-21]共有研究對(duì)象350 例,其中觀察組160 例,控制組110 例,安慰劑組80例。納入研究的OSF 患者根據(jù)臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)檢查確診的有3 個(gè)研究[16,18,21],根據(jù)臨床表現(xiàn)和超聲檢查確診的有1 個(gè)研究[19],根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷的有2個(gè)研究[17,20],納入研究的基本特征見(jiàn)表2。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig 1 PRISMA flow chart:selection of studies for Meta-analysis
納入研究的6 個(gè)RCT 均描述了隨機(jī)分組,4 個(gè)研究[16-18,21]描述了產(chǎn)生隨機(jī)序列的方法;只有1個(gè)研究[16]描述了分配隱藏方法;3 個(gè)研究[16-18]描述了盲法。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)詳見(jiàn)表3。根據(jù)改良Jadad 量表(1~3 分視為低質(zhì)量,4~7 分視為高質(zhì)量)對(duì)納入的6個(gè)研究進(jìn)行評(píng)估,都為高質(zhì)量研究。
2.4.1 張口度 5 項(xiàng)研究[16-17,19-21]報(bào)道了張口度的改善數(shù)據(jù),共納入220名患者。隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示:口服姜黃素1個(gè)月后,OSF的最大張口度改善的療效不如番茄紅素等控制組[MD=-0.69,95%CI:(-0.9~-0.48),P<0.000 1],兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療2個(gè)月后,兩組張口度的改善療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.61,95%CI:(-3.29~2.07),P=0.66];治療3個(gè)月后,兩組張口度的改善療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.09,95%CI:(-2.40~2.57),P=0.94];治療6 個(gè)月后,兩組張口度的改善療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.78,95%CI:(-2.15~5.70),P=0.38];森林圖見(jiàn)圖2。
2 項(xiàng)研究[16,18]報(bào)道了用安慰劑做對(duì)照,姜黃素改善OSF 患者張口度的療效,共納入160 名患者。森林圖(圖3)顯示,相比服用安慰劑,口服姜黃素,治療6個(gè)月后,OSF患者的張口度的改善效果更好[MD=6.88,95%CI:(0.44~13.31),P=0.04],兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表2 納入研究基本特征Tab 2 Characteristics of included studies
表3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Tab 3 Quality assessment of included studies
圖2 姜黃素組和控制組張口度改善對(duì)比的森林圖Fig 2 Forest plot of maximal mouth opening between curcumin group and control group
圖3 姜黃素組和安慰劑組張口度改善對(duì)比的森林圖Fig 3 Forest plot of maximal mouth opening between curcumin group and placebo group
2.4.2 燒灼感VAS 評(píng)分 4 項(xiàng)研究[16-17,20-21]報(bào)道了燒灼感VAS 評(píng)分改善數(shù)據(jù),共納入190 名患者。隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示:口服姜黃素治療OSF,相比番茄紅素等治療方法,治療1個(gè)月后燒灼感差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.98,95%CI:(-6.16~2.19),P=0.35];治療2 個(gè)月后兩組燒灼感改善差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.71,95%CI:(-8.98~3.55),P=0.40];姜黃素治療3個(gè)月后,燒灼感改善療效比控制組更好,且兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-2.40,95%CI:(-4.70~-0.10),P=0.04];治療6 個(gè)月后,兩組燒灼感改善差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.59,95%CI:(-5.02~1.84),P=0.36];森林圖見(jiàn)圖4。
圖4 姜黃素組和控制組燒灼感VAS評(píng)分改善對(duì)比的森林圖Fig 4 Forest plot of VAS between curcumin group and control group
2 項(xiàng)研究[16,18]報(bào)道了用安慰劑做對(duì)照,姜黃素改善OSF患者燒灼感VAS評(píng)分的療效,共納入160名患者。森林圖(圖5)顯示,相比服用安慰劑,口服姜黃素,治療6個(gè)月后改善燒灼感的療效更好[MD=-6.52,95%CI:(-7.32~-5.72),P<0.000 1],兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
圖5 姜黃素組和安慰劑組燒灼感VAS評(píng)分對(duì)比的森林圖Fig 5 Forest plot of VAS between curcumin group and placebo group
本文對(duì)最大張口度和燒灼感改善情況,按治療后的月份進(jìn)行了亞組分析,但每個(gè)亞組都少于5個(gè)研究,不宜用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。本文對(duì)超過(guò)3 項(xiàng)研究的亞組的發(fā)表偏倚進(jìn)行Egger"s 檢驗(yàn)和Begg"s 檢驗(yàn),相比番茄紅素等治療方法,口服姜黃素2 個(gè)月治療OSF 后張口度改善效果的Eg‐ger"s 檢驗(yàn)和Begg"s 檢驗(yàn)結(jié)果為z=0,P=1;t=0.60,P=0.655;治療3 個(gè)月后張口度改善效果的Egger"s檢驗(yàn)和Begg"s 檢驗(yàn)結(jié)果為z=1.02,P=0.308;t=-2.77,P=0.109;治療3 個(gè)月后的燒灼感改善的VAS 評(píng)分Egger"s 檢驗(yàn)和Begg"s 檢驗(yàn)結(jié)果為z=1.04,P=0.296;t=-4.45,P=0.141;以上結(jié)果顯示,都不存在發(fā)表偏倚。
利用網(wǎng)頁(yè)版的GRADEpro,綜合對(duì)研究設(shè)計(jì)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、精確度、重要性等進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià),得出姜黃素和對(duì)照組最大張口度和燒灼感改善對(duì)比的分析結(jié)果為低質(zhì)量證據(jù);姜黃素和安慰劑組最大張口度和燒灼感改善對(duì)比的分析結(jié)果為中等質(zhì)量證據(jù)。
東方的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)很早就將姜黃用來(lái)治病,且應(yīng)用比較廣泛。在古印度醫(yī)學(xué)中,姜黃用于治療呼吸道疾病、風(fēng)濕病、糖尿病等。在中國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)理論中,姜黃能行氣破瘀,通經(jīng)止痛,主治胸腹脹痛、肩臂痹痛、心痛難忍、產(chǎn)后血痛、瘡癬初發(fā)、月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)、跌打損傷等疾病。姜黃素是姜科植物姜黃根莖、郁金塊根等提取出來(lái)的多酚類(lèi)化合物,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),姜黃素有抗炎、抗感染、抗病毒、抗腫瘤、降脂、抗凝、抗纖維化、抗動(dòng)脈粥樣硬化等廣泛的藥理活性,且毒性低、不良反應(yīng)小[24]。研究[25]發(fā)現(xiàn),姜黃素有治療OSF、口腔扁平苔蘚、口腔白斑、口腔腫瘤等口腔疾病的作用。
OSF 的病因可能與咀嚼檳榔、基因易感性、免疫因素、營(yíng)養(yǎng)缺乏、食用辣椒等有關(guān),咀嚼檳榔是OSF 的最重要的致病因素[4]。OSF 的發(fā)病機(jī)制涉及多種分子途徑和細(xì)胞因子,其發(fā)生與膠原代謝失衡、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、肌成纖維細(xì)胞分化、缺氧等多種生物學(xué)過(guò)程有關(guān)。OSF 與其他纖維化疾病類(lèi)似,膠原合成增加、降解減少,導(dǎo)致膠原過(guò)度沉積,膠原代謝不平衡是導(dǎo)致OSF 的主要機(jī)制。檳榔堿可以上調(diào)膠原基因(COL1A1、COL13A1、COL16A1 和COL17A1)的表達(dá),增加環(huán)氧合酶-2的活性,促進(jìn)細(xì)胞因子(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、血小板衍生生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、p53 腫瘤抑制蛋白、核轉(zhuǎn)錄因子-κB和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶)的形成,從而促進(jìn)膠原合成,此外檳榔堿還會(huì)上調(diào)半胱氨酸蛋白酶抑制劑的表達(dá),抑制膠原吞噬[5,26-27]。Zhang 等[28]的研究發(fā)現(xiàn),姜黃素可降低Ⅰ型和Ⅲ型膠原的表達(dá)水平,抑制成纖維細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Deng 等[29]研究發(fā)現(xiàn),姜黃素可明顯降低與OSF 的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)的結(jié)締組織生長(zhǎng)因子水平,從而起到治療OSF 的作用。姜黃素還可以通過(guò)增加維生素C 和維生素E 的水平,防止過(guò)氧化和DNA 損傷,起到治療OSF 的作用[30],以上可能是姜黃素可以改善OSF 患者最大張口度的機(jī)制之一。多項(xiàng)研究[31-33]發(fā)現(xiàn),OSF 患者服用姜黃素后燒灼感癥狀改善效果好,且白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、p53 腫瘤抑制蛋白、環(huán)氧合酶-2、核轉(zhuǎn)錄因子-κB 和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶等炎癥因子的表達(dá)明顯下降,抑制這些炎癥因子表達(dá),可能是姜黃素緩解OSF 燒灼感有效的機(jī)制之一。經(jīng)本研究團(tuán)隊(duì)循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)證實(shí),姜黃素和番茄紅素[34]比丹參或透明質(zhì)酸酶聯(lián)合激素局部注射治療OSF 的治療方法[35-36]有一定的優(yōu)勢(shì)。因?yàn)榈⒒蛲该髻|(zhì)酸酶聯(lián)合激素局部注射OSF,患者一般需連續(xù)幾個(gè)月,每周去醫(yī)院接受注射治療,有些患者注射部位還有并發(fā)癥的發(fā)生;而接受姜黃素治療的患者只需將藥帶回家按醫(yī)囑自行服用,一般一天口服2次即可,相對(duì)方便,還可以減少因前往醫(yī)院治療對(duì)患者正常工作的影響,不容易中斷治療。此外有注射恐懼癥的患者更易接受這種口服治療方法。
本分析結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,口服姜黃素可以較好地改善OSF 患者的最大張口度和燒灼感的癥狀。姜黃素治療OSF 與番茄紅素等藥物相比,本文根據(jù)治療時(shí)間進(jìn)行了亞組分析。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),在改善張口度方面,治療1個(gè)月后,姜黃素的療效不如番茄紅素等控制組,但治療2 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月后姜黃素可達(dá)到番茄紅素等控制組改善OSF 最大張口度相似的療效,且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在燒灼感改善方面,姜黃素治療3個(gè)月后燒灼感改善效果比控制組更好,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但治療1 個(gè)月、2 個(gè)月和6 個(gè)月后姜黃素和番茄紅素等控制組改善OSF 燒灼感的療效相似,且兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在姜黃素治療OSF的安全性方面,納入研究中有3個(gè)研究報(bào)道未發(fā)生不良反應(yīng),另外3個(gè)研究未提及不良反應(yīng)。目前尚無(wú)姜黃素治療OSF 的不良反應(yīng)報(bào)道,但姜黃素治療其他疾病如骨關(guān)節(jié)病,會(huì)產(chǎn)生消化不良、腹痛腹脹、惡心嘔吐、腹瀉、頭暈等不嚴(yán)重的不良反應(yīng)。臨床上用姜黃素治療OSF 時(shí),需多關(guān)注其不良反應(yīng),以確保姜黃素治療OSF 是有效且安全的。
本Meta研究還存在一定的局限性:1)部分研究未具體描述隨機(jī)、分配隱藏及盲法,可能存在實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚;2)不同研究的治療方法、治療時(shí)間、給藥劑量等的不同產(chǎn)生的異質(zhì)性會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響;3)部分研究數(shù)據(jù)不足,可能會(huì)導(dǎo)致檢驗(yàn)效能不足;4)所有納入研究均為已發(fā)表文獻(xiàn),未能納入灰色文獻(xiàn),可能存在發(fā)表偏倚。
綜上所述,基于當(dāng)前的研究結(jié)果表明,姜黃素可以有效地改善OSF 患者的最大張口度和燒灼感,但現(xiàn)有的研究數(shù)量少,樣本量少,并還存在一定的局限性,未來(lái)的研究需采用正確的隨機(jī)方法、實(shí)施分配隱藏,并運(yùn)用盲法,以提高研究方法學(xué)質(zhì)量,減小研究結(jié)論偏倚風(fēng)險(xiǎn)。未來(lái)需要更多高質(zhì)量的大樣本多中心RCT 研究對(duì)本研究結(jié)論進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。
利益沖突聲明:作者聲明本文無(wú)利益沖突。