吳都 朱鳴雷 駱樂 姜珊 張銳 陳樂輝

動脈粥樣硬化是各種心腦血管疾病共同的病理基礎(chǔ)，是一種與機體免疫相關(guān)脂質(zhì)驅(qū)動的慢性炎癥性疾病。研究證實頸動脈斑塊與心血管急性事件發(fā)生及其發(fā)生風(fēng)險存在很強的關(guān)聯(lián)性，而頸動脈斑塊面積能客觀反映冠狀動脈病變的程度和范圍[1]。老年人群中頸動脈斑塊的發(fā)生率非常高[2]，針對老年人群動態(tài)監(jiān)測頸動脈斑塊面積變化對防治心血管疾病具有重要價值。研究表明在老年人群中基于Framinghan 研究的心血管危險因素如高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥等只能解釋一部分動脈粥樣硬化的進展，而諸如腎小球濾過率、炎癥介質(zhì)等作用不斷增強[3]。當(dāng)前有關(guān)老年人群中頸動脈斑塊面積進展的相關(guān)因素研究較少，本研究旨在探討老年人群中傳統(tǒng)及非傳統(tǒng)心血管危險因素對頸動脈斑塊面積進展的影響，以期為制定老年人群心血管疾病防治策略提供一定依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2017 年3 月至2019 年10 月在杭州市五云山醫(yī)院療養(yǎng)的老年人群684 例，其中男521例，女163 例，年齡65～97（79.22±8.37）歲；高血壓417 例（60.9%）；糖尿病139 例（20.3%）；高脂血癥378 例（55.3%）；接受他汀藥物治療393 例（57.5%）。65～69 歲122 例，70～74 歲109 例，75～79 歲90 例，80～84 歲120 例，85～89 歲178 例，≥90 歲65 例，頸動脈斑塊患病率分別為54.1%，60.6%、65.6%、77.5%、80.9%、83.1%。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥65 歲；慢性病控制穩(wěn)定且功能維持良好；自愿加入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：資料記錄不全；心血管疾病（冠心病、腦卒中、主動脈夾層、動脈瘤、動脈中重度狹窄、心臟瓣膜病、心肌病、外周大血管畸形）者；任何影響血常規(guī)結(jié)果的疾病；吸煙者。采用前瞻性觀察研究，隨訪時間2 年。

1.2 方法

1.2.1 病史采集 由10 名經(jīng)培訓(xùn)合格的醫(yī)生在入院當(dāng)天進行面對面問診并詳細記錄，主要內(nèi)容包括：一般情況、疾病史及用藥情況，相關(guān)疾病均由2 級甲等及以上醫(yī)院明確診斷。

1.2.2 頸動脈超聲檢查 采用荷蘭飛利浦公司EPIQ5 型超聲診斷儀（eL18-4 超聲探頭，頻率34MHz）。探測范圍：雙側(cè)頸總動脈、頸動脈分叉處、頸外動脈、頸內(nèi)動脈起始部。先進行橫切探測，再進行縱切探測，確定頸動脈最大斑塊后，在縱切面上測量最大斑塊長度（mm）、最大斑塊厚度（mm），通過計算得出最大斑塊近似橫截面積（mm2）。本研究定義最大斑塊面積較基線測量＞10 mm2為斑塊進展。隨訪2 年后最大斑塊面積較基線測量＞10 mm2為斑塊進展組，≤10 mm2為斑塊未進展組。超聲檢查由2 位從事超聲工作超過10 年的醫(yī)師操作并診斷?；€頸動脈超聲檢測與2 年隨訪復(fù)測，均由同一超聲醫(yī)師完成。頸動脈斑塊判斷標(biāo)準(zhǔn)：采用Mannheim consensus 標(biāo)準(zhǔn)，即侵犯動脈管腔至少0.5 mm，或超過周圍正常頸動脈內(nèi)- 中膜厚度（carotid Intima-media thickness，CIMT）的50%，或CIMT＞1.5 mm，且凸向管腔的局部結(jié)構(gòu)變化，該標(biāo)準(zhǔn)的重復(fù)性Kappa 值為0.7[4-5]。

1.2.3 實驗室檢查 所有對象均參加健康體檢，項目包括體重指數(shù)、血壓、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白、尿酸、肌酐、腎小球濾過率，行雙側(cè)頸動脈超聲檢查。抽血前均禁食8～12 h，于體檢當(dāng)日清晨從前壁肘正中靜脈抽取8～12 ml 血標(biāo)本，4 h 內(nèi)完成檢測。采用日本日立7180ISE 全自動生化分析儀測定血脂、血糖、C 反應(yīng)蛋白、尿酸、血肌酐。采用中國邁瑞B(yǎng)C-5390 全自動血細胞分析儀分析血常規(guī)。采用日本TOSOHHLC-723G8 全自動糖化血紅蛋白分析儀分析糖化血紅蛋白。計算中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）。根據(jù)MDRD 公式計算估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），參照2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織發(fā)布的指南，將eGFR＜60ml·min-1·1.73m-2界定為eGFR 下降[6]。實驗室檢查相關(guān)指標(biāo)檢測由專業(yè)檢驗醫(yī)師嚴(yán)格按照操作規(guī)范完成。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。斑塊面積與年齡的關(guān)系采用Spearman 相關(guān)性分析。多因素回歸分析采用二元logistic 回歸模型，以斑塊面積進展作為因變量，將單因素回歸分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量，篩選危險因素，計算OR值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 基線頸動脈斑塊面積與年齡的關(guān)系

表1 兩組對象一般資料的比較

2 結(jié)果

2.1 兩組對象一般資料的比較 見表1。

由表1 可見，兩組對象在性別、年齡、高血壓、血尿酸、他汀治療、糖化血紅蛋白、eGFR 下降、NLR 方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組對象其他指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 頸動脈斑塊面積與年齡的關(guān)系 見圖1。

由圖1 可見，老年人群頸動脈斑塊面積與年齡關(guān)系密切，基線雙側(cè)頸動脈最大斑塊總面積隨年齡增長而增大（r=0.239，P＜0.05）。2 年后隨訪，各年齡段頸動脈斑塊面積進展情況為65～69 歲16 例（13.1%）、70～74 歲23 例（21.1%）、75～79 歲12 例（13.3%）、80～84 歲38 例（31.7%）、85～89 歲62 例（34.8%）、≥90 歲16 例（24.6%）。頸動脈斑塊面積進展率隨年齡增長而增加，不同的年齡段老年人群頸動脈斑塊面積進展率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=18.966，P＜0.01），其中75～79 歲、≥90 歲頸動脈斑塊進展減緩。

2.3 頸動脈斑塊進展的logistic 回歸分析 見表2。

表2 頸動脈斑塊進展的logistic 回歸分析

由表2 可見，以頸動脈斑塊面積進展為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素引入二元logistic 回歸模型，篩選危險因素。結(jié)果顯示，他汀治療是斑塊進展的獨立性保護因素（P＜0.01），年齡、高血壓病史、糖化血紅蛋白、NLR 均是斑塊面積進展的獨立危險因素（均P＜0.05），其中NLR 較其他危險因素更大。

3 討論

頸動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度與腦卒中、心肌梗死的發(fā)生以及心血管事件的風(fēng)險密切相關(guān)[7-8]，成為影響健康老齡化的首要因素和主要死亡原因之一。Jialin 等[9]對頸動脈最大斑塊面積與冠心病的嚴(yán)重程度之間的關(guān)系進行了研究，結(jié)果表明Gensini 評分與最大斑塊面積增加有關(guān)，頸動脈最大斑塊面積能反映冠心病的嚴(yán)重程度，可作為判斷冠心病嚴(yán)重程度的無創(chuàng)性指標(biāo)。還有研究證明頸動脈斑塊基線面積和斑塊面積的進展均是腦卒中、心肌梗死、血管性死亡的強預(yù)測因子，在調(diào)整了年齡、性別、血壓、血清膽固醇、吸煙年限后，頸動脈斑塊面積的預(yù)測價值仍不會減低[10]。這說明隨訪監(jiān)測頸動脈斑塊面積進展情況具有重要價值，增加了識別心血管疾病高危患者的方法，有助于指導(dǎo)心血管疾病的防治。故本研究采用頸動脈超聲監(jiān)測老年人頸動脈最大斑塊面積的變化，并進一步分析老年人群頸動脈斑塊面積進展的相關(guān)因素。

目前在二維血管超聲檢測技術(shù)下，主要通過測量最大斑塊面積、總斑塊面積來量化評價斑塊大小?？紤]到臨床應(yīng)用的可操作性及可重復(fù)性，本研究采用最大斑塊面積作為量化評估斑塊的指標(biāo)。不同定義的頸動脈斑塊面積進展預(yù)測心血管事件的切點值可能會影響研究結(jié)果，但目前最佳切點值未有定論。一項前瞻觀察性研究以5 mm2作為斑塊面積進展的切點值，結(jié)果顯示斑塊面積進展是心血管事件及血管性死亡的重要危險因素[10]。但以5 mm2作為斑塊橫截面積進展的切點值可能影響超聲檢測者之間的同質(zhì)性，有學(xué)者認(rèn)為若采用斑塊面積進展超過10 mm2可能增加超聲檢測的重復(fù)性[4]，故本研究以隨訪后最大斑塊面積較基線測量＞10 mm2定義為斑塊進展。

本研究結(jié)果顯示，頸動脈斑塊面積隨年齡增長而增大，總體趨勢上頸動脈斑塊面積進展率隨年齡增長而增加，其中75～79 歲、≥90 歲頸動脈斑塊進展減緩。年齡對頸動脈斑塊的影響可能與線粒體功能受損、氧化應(yīng)激處理能力喪失有關(guān)[11-12]。而≥90 歲頸動脈斑塊面積進展速度減慢可能代表一種生存反應(yīng)，斑塊面積發(fā)展快速的老年人可能無法生存至更大的年齡。75～79 歲頸動脈斑塊面積進展較慢，考慮可能與本研究人群該年齡段他汀藥物使用率較高有關(guān)（90.1%）。

近年來多項研究表明，NLR 和PLR 作為新型炎性指標(biāo)，與動脈粥樣硬化進展、冠心病、腦卒中發(fā)生密切相關(guān)[13-15]，其體現(xiàn)了體內(nèi)炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、血栓形成之間的關(guān)系，具有較高的心血管疾病預(yù)測價值。本研究結(jié)果顯示，NLR 是斑塊面積進展的獨立危險因素，而PLR 與頸動脈斑塊面積進展無相關(guān)性，有文獻報道PLR 對各種心血管急性事件預(yù)后的預(yù)測價值更大[16-17]，NLR 主要反應(yīng)全身炎癥反應(yīng)情況，其在動脈粥樣硬化進展中的作用已成為當(dāng)前研究的熱點。因此在老年人群中監(jiān)測NLR 水平可作為基于傳統(tǒng)心血管危險因素心血管評估模型的一個補充，以幫助識別心血管風(fēng)險增加的患者。國內(nèi)外研究表明，頸動脈斑塊面積與糖化血紅蛋白水平呈正相關(guān)，與本研究結(jié)果一致[18-19]。本研究結(jié)果表明，除高血壓外，糖尿病、高脂血癥、血壓、空腹血糖、體重指數(shù)兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其可能的原因如下：糖尿病、血脂異常、體重指數(shù)等作為傳統(tǒng)的心血管疾病危險因素已經(jīng)得到公認(rèn)，但當(dāng)前一些研究指出傳統(tǒng)的危險因素只能部分解釋頸動脈斑塊發(fā)生。一項有關(guān)二維超聲測量頸動脈斑塊面積與血管性血友病因子相關(guān)性的2 年隨訪研究結(jié)果表明，如性別、吸煙、高膽固醇、高血壓等傳統(tǒng)危險因素只能解釋51%基線斑塊面積變異和48%的1 年隨訪斑塊面積進展[20]。其次，傳統(tǒng)心血管危險因素與動脈粥樣硬化存在相關(guān)性的研究結(jié)果大多數(shù)來自中青年人群，在老年人群中是否如此當(dāng)前研究結(jié)果不一。此外糖尿病、高脂血癥等用藥及病情控制情況可能對斑塊面積的進展有一定的影響，單次的診室血壓及空腹血糖也不能體現(xiàn)患者真實的血壓及血糖控制情況。

當(dāng)前公認(rèn)高血脂是成年人動脈粥樣硬化發(fā)生的危險因素之一，但本研究結(jié)果顯示血脂各項指標(biāo)與老年人群頸動脈斑塊面積進展均無相關(guān)性，這可能是由于本研究未對降脂藥物的使用時間、劑量等進行縱向觀察，故而無法評估使用降脂藥物后血脂的時間變化。因此，在本研究的基礎(chǔ)上，延長隨訪時間，連續(xù)觀察各指標(biāo)動態(tài)變化對老年人群頸動脈斑塊面積進展及其對心血管疾病發(fā)生的影響，是下一步的研究方向。