宋志浩，張?zhí)N瀚，王 寧，郭宏利，趙海龍，高 翔

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

非裂變方法生產(chǎn)99Mo通常以98Mo和100Mo作為原料，使用反應(yīng)堆或加速器制備得到。非裂變方法制備的99Mo活度較低(1～10 Ci/g Mo)。若將低比活度99Mo吸附在裂變99Mo-99Tcm發(fā)生器的氧化鋁柱上，得到的99Tcm洗脫液中99Tcm濃度較低，不能滿足藥典要求。因此，有必要開(kāi)發(fā)從低比活度99Mo料液中富集99Tcm的工藝。除99Mo的β-衰變得到99Tcm，已經(jīng)有通過(guò)加速器實(shí)現(xiàn)100Mo(p,2n)99Tcm核反應(yīng)制備99Tcm的技術(shù)[5]。與低比活度99Mo料液中提取99Tcm面臨的問(wèn)題相似，加速器制備99Tcm也需要從含有大量非放射性Mo的料液中提取99Tcm。

尋找用于鉬锝發(fā)生器中鉬锝分離的高效材料，以提高99Tcm放射性濃度，是獲得滿足臨床用要求的醫(yī)用99Tcm的一種有效途徑。低比活度99Tcm的提取技術(shù)可以分為四種[6]：溶劑萃取法，升華法，電化學(xué)法，以及柱色層法。柱色層法具有容易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，穩(wěn)定可靠的特點(diǎn)，因此成為研究的熱點(diǎn)。

現(xiàn)有技術(shù)中有使用Dowex-1×8[7]、ABEC樹(shù)脂[8-9]和活性炭材料[10-11]作為固相吸附材料分離鉬和锝的研究。其中，使用Dowex-1×8陰離子交換樹(shù)脂作為分離鉬和锝的固相材料需要使用有機(jī)溶劑進(jìn)行淋洗，才能將锝從固相材料上解吸下來(lái)，臨床使用存在風(fēng)險(xiǎn)。2018年2月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了以ABEC樹(shù)脂為鉬锝分離材料的新型99Mo-99Tcm發(fā)生器RadioGenix[12]。RadioGenix系統(tǒng)使用氫氧化鉀溶解Mo，利用高濃度氫氧化鈉溶液進(jìn)行Mo的洗滌，之后使用緩沖溶液或稀釋的氫氧化鈉溶液進(jìn)行Tc的洗滌。雖然能夠獲得較高濃度的高锝[99Tcm]酸鈉溶液，但是分離過(guò)程中所需溶液種類較多，操作較繁瑣。在美國(guó)?？?，使用活性炭材料作為鉬和锝的分離材料，其分離過(guò)程與ABEC樹(shù)脂的系統(tǒng)類似，同樣使用堿性的氫氧化鈉溶液作為初始溶液，之后使用氫氧化鈉溶液進(jìn)行Mo的洗滌[10]，最后通過(guò)熱的稀堿液淋洗或者電化學(xué)方法獲得高濃度99Tcm溶液。同樣，該分離過(guò)程中所需溶液種類較多，操作較繁瑣。

活性炭作為一種用途廣泛的固相吸附材料，已經(jīng)有報(bào)道其可用于分離鉬和錸[13]。在進(jìn)行鉬和錸的分離實(shí)驗(yàn)時(shí)，pH大于9時(shí)，活性炭材料對(duì)鉬顯示負(fù)吸附[13]，在pH為8.2時(shí)，活性炭對(duì)鉬僅顯示少量吸附。在使用活性炭吸附水中锝的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，活性炭表面基團(tuán)的種類和數(shù)量與其對(duì)锝的吸附密切相關(guān)[14]。因此，選擇合適的條件對(duì)活性炭材料進(jìn)行表面改性，存在使其具有在中性條件下吸附锝而不吸附鉬的可能性，進(jìn)而可將其用于從中性鉬溶液中提取锝，以克服使用酸性、堿性和有機(jī)溶劑提取锝時(shí)帶來(lái)的操作繁瑣和可能引入雜質(zhì)的缺點(diǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)材料與儀器

1.1 主要儀器

電子天平：MS105，梅特勒托利多；滑軌式微波管式爐：CY-ST1200C-S，長(zhǎng)儀微波；全自動(dòng)γ計(jì)數(shù)器：PerkinElmer 2470，PerkinElmer；γ計(jì)數(shù)器：Raytest GABI，Raytest；酸度計(jì)：PHS-3E，上海雷磁；活度計(jì)：CRC-55tW，CAPINTEC。

1.2 主要試劑

二水合鉬酸鈉(分析純，100 g)、高錸酸鉀(分析純，1 g)、濃鹽酸(分析純，500 mL)、氯化鈉(分析純，500 g)：國(guó)藥集團(tuán)北京化學(xué)試劑公司；活性炭纖維：SY-1000，比表面積為900～1 000 m2/g，南通森友炭纖維有限公司；高锝[99Tcm]酸鈉注射液：原子高科股份有限公司；氫氧化鈉：藥用級(jí)，500 g，成都華邑藥用輔料制造有限責(zé)任公司；滅菌注射用水：藥用級(jí)，500 mL，石家莊四藥有限公司；層析空柱：DE02-E型，5 mL，天演生物；氧化鋁柱：80～120目，填充量2 g，原子高科股份有限公司。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 活性炭纖維處理

為了保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，需要清除活性炭纖維(ACF)表面雜質(zhì)。將活性炭纖維浸入滅菌注射用水中煮沸，沸騰后換水，連續(xù)重復(fù)清洗。最后將活性炭纖維在烘箱中烘干，裝進(jìn)自封袋中備用。

堿液處理活性炭纖維處理?xiàng)l件為，0.25 mol/L NaOH溶液完全浸沒(méi)活性炭纖維，室溫條件下浸泡，用滅菌注射用水多次浸洗，直至洗滌后水pH在7.0～8.0，洗滌后烘干，裝進(jìn)自封袋中備用。

2.2 活性炭纖維對(duì)鉬和锝的靜態(tài)吸附

2.2.1活性炭纖維對(duì)高锝酸根的吸附 用NaOH和鹽酸配制pH為1、3、5、7、8、9、10、11、12、13、14的溶液，并用pH計(jì)測(cè)定其pH。配制濃度為2、3、4、5 mol/L的NaOH溶液。

用上述溶液分別配制0.28 μmol/mL的高錸酸鉀溶液，并加入少量高锝[99Tcm]酸鈉(20 mCi)作為示蹤劑，得到15份待吸附溶液。分別取1 mL待吸附溶液樣品，測(cè)量其計(jì)數(shù)率A0。

取活性炭纖維，稱定吸附材料約0.1g，質(zhì)量記為W1，加入到裝有吸附材料的注射劑瓶中，加入待吸附溶液各2 mL。在相同溫度下吸附12 h，分別取1 mL上清液測(cè)定其計(jì)數(shù)率A1(必要時(shí)離心獲取上清液)。按照公式(1)計(jì)算材料在各吸附體系下的平衡吸附量q。

q=MTc×nRe×(A0-A1)/(A0×W1)

(1)

其中：MTc為99Tcm的摩爾質(zhì)量，nRe為2 mL待吸附溶液中錸的物質(zhì)的量，A0，A1和W1的物理含義如上所述。

2.2.2活性炭對(duì)鉬酸根的吸附 用NaOH和鹽酸配制pH為1、3、5、7、8、9、10、11、12、13、14的溶液，并用pH計(jì)測(cè)定其pH。配制濃度為2、3、4、5 mol/L的NaOH溶液。

用上述pH溶液和NaOH溶液分別配制濃度為6 μmol/mL的鉬酸鈉溶液，并加入少量鉬[99Mo]酸鈉(2 mCi)作為示蹤劑，得到15份待吸附溶液。取活性炭纖維15份，稱定吸附材料質(zhì)量約0.1 g，記為W2。取2 mL待吸附溶液加入到裝有吸附材料的注射劑瓶中，室溫下吸附。用γ計(jì)數(shù)器測(cè)定靜置的上清溶液及含活性炭纖維溶液，兩者計(jì)數(shù)率分別記為A2和A3(經(jīng)衰變矯正)。使用公式(2)計(jì)算吸附量q。當(dāng)A3>A2時(shí)，說(shuō)明活性炭纖維對(duì)鉬酸鈉有吸附作用；當(dāng)A3=A2時(shí)，說(shuō)明活性炭纖維對(duì)鉬酸鈉不產(chǎn)生吸附；當(dāng)A3

q=MMo×nMo×(A3-A2)/

[(A2+A3)×W2]

(2)

其中：MMo為99Mo的摩爾質(zhì)量，nMo為2 mL待吸附溶液中鉬的物質(zhì)的量，A2，A3和W2的物理含義如上所述。

2.3 中性鉬溶液中提取锝

2.3.1鉬锝分離柱(SPE柱)組裝 取合適的活性炭纖維填充至層析空柱，使用注射用水推注，進(jìn)行活性炭纖維的沖洗，直至洗脫液呈中性。

2.3.2模擬Mo-Tc溶液的配制 取10 mL滅菌注射用水、5.85 g氯化鈉和2.42 g二水合鉬酸鈉配制成中性鉬溶液，向其中加入少量(<0.1 mL)的99Mo-99Tcm平衡溶液，模擬中子俘獲技術(shù)制備的99Mo溶液或加速器制備99Tcm的溶液中鉬[99Mo]的濃度(<0.2 Ci/g Mo)，用于99Tcm的提取實(shí)驗(yàn)。

使用自制的兩柱反式鉬锝發(fā)生器裝置，按照以下程序進(jìn)行99Tcm的提取實(shí)驗(yàn)(圖1)。1)99Tcm吸附工藝過(guò)程。注射泵抽取Mo-Tc料液，將其泵送到鉬锝色層分離柱，最后回流到Mo-Tc料液罐；2)Mo洗滌工藝過(guò)程。注射泵抽1 mol/L NaCl溶液，泵送到鉬锝色層分離柱，廢液被廢液罐收集；注射泵抽取空氣吹趕鉬锝色層分離柱和管路中的1 mol/L NaCl溶液；3)99Tcm淋洗、被酸性氧化鋁柱吸附。注射泵分別抽取滅菌注射用水、空氣，并將其泵送過(guò)鉬锝色層分離柱、酸性氧化鋁柱，最后被廢液罐收集；4)淋洗酸性氧化鋁柱得到高锝[99Tcm]酸鈉注射液。注射泵抽取0.9%氯化鈉注射液和空氣，泵送過(guò)酸性氧化鋁柱，最后通過(guò)三通閥的選擇，淋洗液被高锝[99Tcm]酸鈉注射液瓶收集。

①——99Tcm吸附；②——Mo洗滌；③——99Tcm淋洗和被酸性氧化鋁柱吸附；④——淋洗酸性氧化鋁柱得到高锝[99Tcm]酸鈉注射液

2.4 高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液的質(zhì)控分析

按照2020版《中國(guó)藥典》“高锝[99Tcm]酸鈉注射液”項(xiàng)下的要求，對(duì)利用NaOH溶液改性后的活性炭纖維提取得到的高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液進(jìn)行檢測(cè)，并利用該淋洗液對(duì)注射用亞錫亞甲基二膦酸鹽(MDP藥盒)和注射用亞錫甲氧異腈(MIBI藥盒)進(jìn)行標(biāo)記。

3 結(jié)果與討論

3.1 活性炭纖維對(duì)鉬和锝的靜態(tài)吸附

3.1.1活性炭纖維對(duì)高锝酸根的靜態(tài)吸附 陽(yáng)國(guó)桂等[11]曾進(jìn)行了活性炭纖維在不同酸度溶液中對(duì)高锝酸根離子的吸附性能研究。與文獻(xiàn)[11]比較，經(jīng)過(guò)NaOH溶液改性后的活性炭纖維對(duì)99Tcm的靜態(tài)吸附能力沒(méi)有顯著變化(圖2)。

圖2 改性后的活性炭纖維對(duì)99Tcm的靜態(tài)吸附性能與OH-離子濃度的關(guān)系

在考察范圍內(nèi)，改性后的活性炭纖維對(duì)99Tcm的吸附低點(diǎn)是在pH=5的溶液中，吸附能力為2.67 mg/g。99Tcm的比活度以5.255×106Ci/g計(jì)，2.67 mg99Tcm合計(jì)約14 000 Ci，而普通99Mo-99Tcm發(fā)生器中裝載的99Tcm一般不超過(guò)4 Ci，這說(shuō)明改性后的活性炭纖維對(duì)99Tcm的靜態(tài)吸附能力可以滿足發(fā)生器需要。

3.1.2活性炭纖維對(duì)鉬酸根的靜態(tài)吸附 在之前的報(bào)道中，活性炭纖維在不同酸度的溶液中對(duì)鉬酸根有一定的吸附能力[11]，但是，重新進(jìn)行的NaOH溶液改性/未改性活性炭纖維對(duì)鉬酸鈉的靜態(tài)吸附實(shí)驗(yàn)得到了不同的結(jié)果，如圖3所示。在pH大于5的溶液中，吸附數(shù)值為負(fù)，根據(jù)公式(2)，吸附數(shù)值為負(fù)值說(shuō)明A39時(shí)，用EDTA法分析鉬，得到了相似的負(fù)吸附結(jié)果。遠(yuǎn)離活性炭的溶液部分的鉬含量較高，可能是由于在一定條件下，靜電作用使得活性碳纖維對(duì)鉬酸鈉顯示出了排斥。

圖3 改性/未改性活性炭纖維對(duì)99Mo的靜態(tài)吸附性能與OH-離子濃度的關(guān)系

已知活性炭纖維對(duì)高锝酸根具有快速吸附作用[11]，綜合活性炭纖維對(duì)高锝酸根和鉬酸根的靜態(tài)吸附實(shí)驗(yàn)結(jié)果，在pH大于5的溶液中，活性炭纖維快速吸附高锝酸根，而不吸附鉬酸根。利用這一性質(zhì)，可能實(shí)現(xiàn)在含有大量鉬酸根的中性溶液中特異性提取高锝酸根，后續(xù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了該可能性。

3.2 活性炭纖維用于中性鉬溶液中提取锝

按2.3節(jié)的步驟分離完成后，對(duì)高锝[99Tcm]酸鈉注射液活度進(jìn)行校正。校正時(shí)間定為產(chǎn)品活度測(cè)量時(shí)間與料液活度測(cè)量時(shí)間之差，收率按照校正后產(chǎn)品活度(99Tcm)與加入料液活度百分比計(jì)算。結(jié)果列于表1。

表1 活性炭纖維預(yù)處理方式對(duì)兩柱發(fā)生器裝置99Tcm提取的影響

在增大活度的實(shí)驗(yàn)中，繼續(xù)考察改性后的活性炭纖維在中性鉬溶液中提取锝的應(yīng)用，結(jié)果列于表2。實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了3次約26 mCi的平行實(shí)驗(yàn)，但是受限于99Mo料液來(lái)源與實(shí)驗(yàn)室輻射防護(hù)水平限制，僅進(jìn)行了1次最高活度為130 mCi衰變平衡的99Mo-99Tcm料液的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。由表2結(jié)果可知，NaOH溶液改性過(guò)的活性炭纖維在提取中性鉬溶液中的99Tcm時(shí)，99Tcm收率可保持在90%以上。

表2 中等活度實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.3 高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液質(zhì)控分析

利用2.3節(jié)锝提取流程，提取99Mo活度約100 mCi的非平衡99Mo-99Tcm料液中的99Tcm(重復(fù)利用表2中實(shí)驗(yàn)4的99Mo料液，為配合質(zhì)控分析，未等衰變平衡即進(jìn)行實(shí)驗(yàn))，最終得到活度為59.6 mCi，體積為6 mL的高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液。對(duì)所得淋洗液依照藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果列于表3。由表3可知，所得高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液符合藥典對(duì)高锝[99Tcm]酸鈉注射液的要求。

表3 高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液分析結(jié)果及與藥典要求的比較

按照藥典標(biāo)準(zhǔn)，使用上述高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液對(duì)MDP藥盒和MIBI藥盒進(jìn)行標(biāo)記并質(zhì)控分析，99Tcm-MDP使用色譜紙為Whatman-1，展開(kāi)劑分別為85%甲醇和0.9%氯化鈉注射液；99Tcm-MIBI色譜紙為聚酰胺-6，展開(kāi)劑為乙腈，實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表4。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，MDP與MIBI標(biāo)記物放化純度均符合《中國(guó)藥典》要求。

表4 高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液對(duì)MDP和MIBI的標(biāo)記結(jié)果

4 討論

傳統(tǒng)裂變99Mo-99Tcm發(fā)生器的結(jié)構(gòu)適用于高比活度99Mo溶液中提取99Tcm。該類結(jié)構(gòu)的吸附柱吸附長(zhǎng)半衰期母核素，而不吸附短半衰期的子核素。

Horwitz等[15]提出多柱選擇性反式發(fā)生器(multicolumn selectivity inversion generator, MSIG)結(jié)構(gòu)最初是為了分離212Bi和90Y等核素，該類結(jié)構(gòu)的吸附柱吸附短半衰期的子核素，而不吸附母核素。加拿大在使用加速器利用100Mo(p,2n)99Tcm反應(yīng)進(jìn)行99Tcm生產(chǎn)時(shí)，就使用了該結(jié)構(gòu)，并在兩柱中間增加一個(gè)離子交換柱進(jìn)行淋洗液中和。目前將MSIG結(jié)構(gòu)商業(yè)化的是NorthStar公司的RadioGenix，該系統(tǒng)也是從低比活度99Mo溶液中提取99Tcm。

將RadioGenix目前用于99Mo-99Tcm分離的流程用試劑、材料和時(shí)間等與本研究活性炭纖維系統(tǒng)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果列于表5。由表5可知，與RadioGenix系統(tǒng)的分離過(guò)程相比，本研究所用活性炭纖維系統(tǒng)使用廉價(jià)易得的活性炭纖維取代了價(jià)格高昂的ABEC樹(shù)脂；使用1 mol/L氯化鈉溶液作為99Mo料液載體，避免了KOH、H2O2和乙酸鈉等可能對(duì)高锝[99Tcm]酸鈉注射液引入雜質(zhì)的試劑的使用；洗脫液為中性溶液使得后續(xù)過(guò)程中不必進(jìn)行溶液酸度調(diào)節(jié)。此外，在99Mo-99Tcm分離時(shí)間上，本研究所用活性炭纖維系統(tǒng)也有明顯縮短。

表5 RadioGenix與活性炭纖維系統(tǒng)的比較

5 結(jié)論

活性炭纖維可以用作從低比活度(<0.2 Ci/g Mo)中性99Mo溶液中提取99Tcm的分離材料，按照既定流程得到的高锝[99Tcm]酸鈉淋洗液符合《中國(guó)藥典》要求，該淋洗液對(duì)MDP藥盒和MIBI藥盒的標(biāo)記物的放化純度符合2020年版《中國(guó)藥典》要求。對(duì)比FDA批準(zhǔn)的RadioGenix系統(tǒng)，使用活性炭纖維的兩柱選擇性反式發(fā)生器，具有固相分離材料價(jià)格低廉易得，所得锝洗脫液為中性溶液，在制備锝[99Tcm]放射性藥物的后續(xù)過(guò)程中不必進(jìn)行溶液酸度調(diào)節(jié)的優(yōu)點(diǎn)。