王子同， 王鵬宇， 李 弘△， 楊力明

（1哈爾濱醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院病理生理學教研室，黑龍江哈爾濱150081；2哈爾濱醫(yī)科大學大慶校區(qū)基礎醫(yī)學院病理生理學教研室，黑龍江大慶163319）

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）是真核細胞中最大的膜狀細胞器，由跨越細胞質(zhì)的連續(xù)片狀或管狀結構組成，參與蛋白質(zhì)合成、修飾和轉(zhuǎn)運，脂質(zhì)和類固醇合成，Ca2+平衡及分泌的調(diào)節(jié)等[1]。ER是一種高度動態(tài)化的細胞器，其膜蛋白及脂質(zhì)的半衰期約為3～5 d，需要經(jīng)過不斷地翻新以維持其結構和功能的完整性。除了基礎的循環(huán)周轉(zhuǎn)外，在Ca2+平衡失調(diào)、缺氧、生物合成需求量增大、未折疊蛋白豐度增加、蛋白超聚積或者藥物作用等情況時，ER 會發(fā)生應激，其中積累的大量未折疊或錯誤折疊蛋白，超出ER 負荷，致使ER 擴張，此時ER 必須為適應各種應激源而更活躍地周轉(zhuǎn)，以防止過度擴張，維持ER 穩(wěn)態(tài)。管狀ER 流動性強，不斷地沿細胞骨架伸長、縮回、融合和分支；而片狀ER 的流動性較差，但仍有能力在生物刺激下擴大，并在應激結束后恢復原有形態(tài)[2]。ER 膜在與過氧化物酶體、脂滴、高爾基體、線粒體等的接觸處有連接復合物，這些接觸可能參與調(diào)節(jié)Ca2+穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)組成、運輸和信號轉(zhuǎn)導等功能[3]。此外，ER 形態(tài)與細胞功能有關，一些高度分泌性細胞，如胰腺泡細胞含有豐富的片狀ER，而產(chǎn)生類固醇激素的腎上腺細胞則有大面積的管狀ER。漿細胞、成骨細胞、肝細胞、唾液腺細胞等，由于其前體細胞狀態(tài)，在分化時也會出現(xiàn)ER擴張反應。

1 ER穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)

ER 應激與多種病理變化相關，未折疊或錯誤折疊蛋白在ER 腔內(nèi)積累可觸發(fā)下游級聯(lián)通路與效應機制，重塑ER 以恢復穩(wěn)態(tài)[4]，其主要反應途徑為未折疊蛋白反應（unfolded protein reaction，UPR）。UPR 有3 個可傳感ER 應激的信號分支，分別為需肌醇酶1α（inositol-requiring enzyme 1α，IRE1α）、蛋白激酶R 樣ER 激酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）和轉(zhuǎn)錄激活因子6（activating transcription factor 6，ATF6）。未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白在ER 腔內(nèi)積累后，會與分子伴侶免疫球蛋白結合蛋白/葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（binding immunoglobulin protein/glucose-regulated protein 78，BiP/GRP78）結合，此時，BiP/GRP78從傳感作用的蛋白腔內(nèi)結構域脫離，并使其具有活性。其中，IRE1α 由于具有核糖核酸酶結構域，可啟動X-box 結合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）的非常規(guī)mRNA 剪接，產(chǎn)生具有活性的轉(zhuǎn)錄因子XBP1s，入核后上調(diào)了ER 腔內(nèi)分子伴侶及折疊酶和ER 相關降解（ER-associated degradation，ERAD）因子，增強ER 處理和清除未折疊蛋白的能力[5-6]。運輸?shù)礁郀柣w內(nèi)的ATF6 被蛋白酶切割成具有轉(zhuǎn)錄活性的多肽，再轉(zhuǎn)位到細胞核中，進而上調(diào)ER 分子伴侶，ERAD 關鍵成分并促進XBP1 轉(zhuǎn)錄[7]，與IRE1α 協(xié)同發(fā)揮作用。PERK 在急性ER 應激時激活速度較前兩者慢，其蛋白激酶活性能使真核翻譯起始因子2α（eukaryotic initiation factor-2α，eIF2α）在Ser51 處磷酸化，阻止蛋白翻譯，進而減少新蛋白分子進入ER，減輕ER 蛋白負荷[8]；PERK 也可上調(diào)轉(zhuǎn)錄激活因子4（activating transcription factor 4，ATF4）使C/EBP 同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）的轉(zhuǎn)錄水平升高。CHOP 可以上調(diào)生長停滯和DNA 損傷誘導蛋白34（growth arrest and DNA damage inducible 34，GADD34）水 平，而GADD34 蛋白可去磷酸化eIF2α，在應激中發(fā)揮負反饋的作用，以恢復細胞正常功能[9]。

然而，上述UPR對于ER穩(wěn)態(tài)的調(diào)控并不總是有效的，若ER 應激持續(xù)存在，會導致ER 重要功能的失調(diào)，甚至會通過CHOP 或其他機制激活凋亡通路[10]。在此過程中受到影響的UPR 信號可促進病理性炎癥、細胞死亡及腫瘤的發(fā)生。一些癌細胞甚至長期耐受低水平的ER 應激，而不影響本身的活性。對于ER穩(wěn)態(tài)的調(diào)控一直是眾多研究者聚焦的重點。

2 ER穩(wěn)態(tài)與自噬

自噬是指將胞質(zhì)“貨物（cargo）”運送到溶酶體進行降解再利用以維持循環(huán)周轉(zhuǎn)和細胞能量需求的過程，根據(jù)其向溶酶體運輸?shù)姆绞讲煌煞譃? 類：巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬。自噬也可選擇性地針對受損的細胞器和細胞結構進行降解，這一過程被稱為選擇性自噬，根據(jù)其降解底物不同，又可進一步劃分為脂質(zhì)體自噬、過氧化物酶體自噬、核糖體自噬、細胞核自噬、線粒體自噬和ER自噬（reticulophagy/ER-phagy）等。早期研究發(fā)現(xiàn)，ER 應激信號和UPR均可導致自噬作用增強[11]。在衣霉素和毒胡蘿卜素誘導的IRE1 傳感途徑中，研究人員在人神經(jīng)母細胞瘤細胞中觀察到自噬體，小鼠成纖維細胞也出現(xiàn)微管相關蛋白1 輕鏈蛋白3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）脂化[12]。并且在人膠質(zhì)母細胞瘤和幾個腺癌細胞系中，發(fā)現(xiàn)低氧下游的ER 應激 通過ATF4 和CHOP 導 致LC3B和Atg5轉(zhuǎn)錄上調(diào)[13]。在氨基酸饑餓誘導的小鼠成纖維細胞自噬中，一系列核心自噬基因和胞質(zhì)“貨物”受體也被鑒定為PERK 依賴的ATF4 轉(zhuǎn)錄靶點[14]。需要說明的是，上述研究均未涉及自噬是否直接調(diào)控ER 穩(wěn)態(tài)或參與ER 的降解，早期研究認為ER 膜是自噬體膜的主要來源，而自噬體內(nèi)部的ER 膜是一般自噬中細胞質(zhì)的大量吞噬所致[15]。敲除T 淋巴細胞中的Atg7等位基因或B 淋巴細胞中的Atg5等位基因完全抑制自噬功能后，可見ER 擴張和ER 應激信號升高[16-17]。在苯巴比妥處理肝細胞的ER 體積恢復過程中，檢測到自噬體中含有ER，且當自噬功能被抑制時，過量的ER 形成了ER 螺旋，提示自噬功能在ER 穩(wěn)態(tài)中至關重要[18]。此外，野生型酵母用UPR誘導劑處理時，超微結構分析首次表明，ER可以被選擇性地封存在自噬體樣空泡中[19]。直到2015 年Aliaksandr 等[20]才確定哺乳動物中ER 選擇性自噬的存在。自噬介導的ER 及其內(nèi)容物降解起初被認為是ERAD 途徑無效時的備選途徑，但ERAD 途徑的底物主要是蛋白質(zhì)，不包括擴張的ER，且一些錯誤折疊蛋白由于其自身結構不能進入ERAD 途徑，而在ER 中積累，近期研究證據(jù)也表明，這些多余的ER 膜和蛋白最終被ER選擇性自噬降解[18]。

3 ER的選擇性自噬

ER 自噬過程中的選擇性意味著需要特定的受體將待降解的ER 亞域和自噬機制聯(lián)系起來。到目前為止，已鑒定出2 個酵母菌ER 自噬受體及6 個哺乳動物ER自噬的受體（表1）。這些受體至少含有一個LC3 相互作用區(qū)（LC3-interacting region，LIR）、γ-氨基丁酸受體相關蛋白（γ-aminobutyric acid receptor-associated protein，GABARAP）相 互 作 用 基 序（GABARAP-interacting motif，GIM）或ATG8 相互作用基序（ATG8-interacting motif，AIM）。有些受體還可與最上游啟動自噬的復合體成分相互作用，例如，細胞周期進展基因1（cell cycle progression gene 1，CCPG1）具有200 kD 大小的黏著斑激酶家族相互作用蛋白（focal adhesion kinase family-interacting protein of 200 kD，F(xiàn)IP200）相互作用區(qū)（FIP200-interacting region，F(xiàn)IR），ATG39 具有ATG11 結合區(qū)[15]。ER自噬可分為3 種不同途徑，在巨ER 自噬中，自噬體包圍著ER 的片段，并與溶酶體融合，降解含有ER 的內(nèi)部物質(zhì)。在微ER 自噬作用中，不需要自噬體形成，溶酶體膜收縮并將ER 的一部分“掐斷”到溶酶體腔內(nèi)進行降解。此外，溶酶體還可以直接與ER 衍生的囊泡進行融合并降解[18]（圖1）。

表1 哺乳動物和酵母菌中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體的結構和特點Table 1. Structure and characteristics of ER-phagy receptors in mammals and yeast

3.1 酵母菌中的ER 自噬受體ATG39 和ATG40 Sebastián 等[19]在酵母菌中首次發(fā)現(xiàn)ER 自噬，用于描述在UPR 中ER 螺旋被液泡選擇性降解的過程。在UPR 條件下，ER 體積和膜含量增加，需通過液泡降解消除多余的膜，從而重新建立初始的ER 穩(wěn)態(tài)。研究證實，典型的核心自噬機制在此過程中是非必要的，液泡也可通過微自噬途徑直接吸收待降解的“貨物”[21]。在營養(yǎng)缺乏或雷帕霉素的作用下，ER 片段可以被隔離為ATG8 陽性的自噬體，且該途徑需要ER 自 噬受 體ATG39 和ATG40 通 過AIM 與ATG8 結合[22]。ATG39和ATG40并不同源，存在于ER的兩個不同區(qū)域。ATG39 是一種跨膜蛋白，位于核周ER，參與調(diào)控核周ER 的降解。而ATG40 是一種膜內(nèi)蛋白，主要存在于外周ER 中，對外周ER 的降解有重要作用。ATG40 還包含一個類似于哺乳動物內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白同源域（reticulon homology domain，RHD）的結構域，用于調(diào)控膜的形態(tài)，并可能促進ER 片段化[23]。此外，ATG39 還可與ATG11 相互作用，ATG11 能在受體-貨物復合體處招募自噬體生物合成，進而介導自噬[22]。

3.2 哺乳動物細胞中的ER自噬受體

3.2.1 序列相似性家族134（family with sequence similarity 134，F(xiàn)AM134） FAM134 成員B（FAM134 member B，F(xiàn)AM134B）是目前研究最廣泛的ER 自噬受體。FAM134B 主要定位于片狀ER，含有RHD，可在磷脂雙分子層外側(cè)形成兩個疏水的楔狀結構，促進ER 膜彎曲，胞質(zhì)面的LIR 與LC3/GABARAP 結合，發(fā)揮ER 自噬受體的作用。人骨肉瘤細胞中，F(xiàn)AM134B 過表達會導致ER 片段化并形成FAM134B富集的自噬體。相反，在人骨肉瘤細胞中對FAM134B的RNA 干擾或小鼠成纖維細胞中對FAM134B敲除則促進ER 擴張[20]。atlastin（ATL）是一種介導同型ER 融合的GTP 酶，其家族成員ATL2也參與了FAM134B 介導的ER 自噬過程。研究發(fā)現(xiàn)，在ATL2 耗竭后，F(xiàn)AM134B 過表達誘導的ER 自噬受到抑制，且證實ATL2 在此過程中發(fā)揮了重塑ER 膜以分離FAM134B 陽性ER 亞域的作用，從而保證ER 自噬有效地進行[24-25]。FAM134B 參與溶酶體清除ERAD 抗性的錯誤折疊蛋白及ER 亞域的過程，對于α-抗胰蛋白酶的突變多聚體，F(xiàn)AM134B 介導的清除機制涉及LC3脂化，但與自噬體生物發(fā)生機制無關，屬于第3 種ER 自噬，也稱為ER 到溶酶體相關降解（ER-to-lysosome-associated degradation，ERLAD）[26]。而對于原膠原，LC3 脂質(zhì)化和自噬生物發(fā)生機制均參與FAM134B 介導的分解代謝過程，屬于巨ER 自噬[27]。且在這兩種情況中，鈣連蛋白都發(fā)揮使ERAD抗性的錯誤折疊蛋白在ER 亞域中分隔并顯示FAM134B的作用。

Figure 1. Different types of ER-phagy.圖1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的不同類型

FAM134B突變或者表達降低可導致遺傳性神經(jīng)變性疾病。對C 型尼曼-匹克病患者樣本分析顯示ER自噬的關鍵成分（包括FAM134B）發(fā)生了變化[28]，致病突變體I1061T NPC1 主要通過ERAD 或FAM134B 介導的ER 自噬進行降解。FAM134B 突變還可導致常染色體隱性遺傳的II 型感覺和自主神經(jīng)病 變（hereditary sensory and autonomic neuropathy type II，HSAN2）[29]。FAM134B基因敲除小鼠背根神經(jīng)節(jié)組織切片的超微結構可見ER 小管擴大，高爾基體囊泡變形，且離體培養(yǎng)的背根神經(jīng)節(jié)敲除FAM134B 后發(fā)生凋亡[30]。FAM134B 參與癌癥發(fā)生發(fā)展。FAM134B 在食管鱗癌中表達水平上升，且過表達FAM134B的NIH 3T3細胞注射入裸鼠中細胞生長加速并形成肉瘤[31]。在食管鱗狀細胞癌患者的淋巴結轉(zhuǎn)移中也檢測到FAM134B 突變，表明FAM134B的突變可能促進了癌癥進展[32]。此外，在侵襲前和侵襲性大腸惡性腫瘤中，也發(fā)現(xiàn)FAM134B基因拷貝數(shù)變化與臨床和病理特征之間存在顯著相關性[33]。與FAM134B 關聯(lián)疾病還包括過敏性鼻炎[34]，血管疾病[35]和病毒感染。FAM134B的缺失導致小鼠胚胎成纖維細胞中傳染性埃博拉病毒的增殖效率更高，核衣殼積累[36]。且FAM134B 還被證明可以同時限制登革熱和寨卡病毒復制。因此有人提出，依賴FAM134B 的ER 自噬會限制病毒復制，可能成為開發(fā)新型抗病毒治療藥物的靶標[37]。

3.2.2 網(wǎng)狀蛋白（reticulon，RTN） RTN 是管狀ER中高度富集與ER 重塑相關的膜蛋白，目前發(fā)現(xiàn)有4種類型。每種RTN 都有大量不同的剪切體亞型，但只有最長的一個RTN3L具有ER自噬受體的功能，該蛋白的胞質(zhì)面含有6 個LIR。氨基酸饑餓狀態(tài)下，RTN3L 過表達可誘導含有RTN1、RTN3、RTN4 等的管狀ER 片段化，并介導ER 片段向溶酶體運輸?shù)木轊R 自噬過程[38]。完全敲除RTN3L 不會影響非選擇性自噬，也沒有改變管狀與片狀ER 的比率，只降低了饑餓誘導的ER 周轉(zhuǎn)，表明這兩種機制可能是以獨立的方式促進ER 穩(wěn)態(tài)。RTN3 可與β 位淀粉樣蛋白前體蛋白裂解酶1（β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1）相互作用，而BACE1是啟動阿茲海默病斑塊中主要蛋白β-淀粉樣肽生成的關鍵酶[39]。常染色體顯性遺傳的胰島素基因突變所致青少年型糖尿病（mutantINS-gene-induced diabetes of the youth，MIDY）的突變體激素——秋田胰島素原突變體的聚集體，也靠RTN3 依賴的ER 自噬所降解。但RTN3 的這種功能與LIR 無關，提示該ER 自噬可能是由與RTN3相互作用的另一種蛋白介導[40]。

3.2.3 atlastin 3（ATL3） atlastin 家族主要定位于高度彎曲的ER 膜，包括管狀ER 和片狀ER 的邊緣。ATL3 包含GTP 酶結構域和RHD，還有兩個GIM 與GABARAP 亞家族蛋白相互作用，該功能是ATL3 作為管狀ER 自噬受體所必需的。在氨基酸饑餓的COS-7 細胞中，ATL3 主導巨ER 自噬，幾乎檢測不到RTN3L，但RTN3L 表達載體可以挽救ATL3敲除的COS-7 細胞中被影響的ER 自噬[41-42]。ATL3 突變易導致常染色體顯性遺傳的1F 型感覺神經(jīng)病變（hereditary sensory neuropathy type 1F，HSN1F）[43]，致使ER 與線粒體之間的連接增加，影響線粒體功能和運動性[44]。在HeLa 細胞中，致病變體ATL3 Y192C 降低了管狀ER 網(wǎng)絡的復雜性，導致囊泡出芽延遲，自噬受損，并促進了高爾基體碎裂和核畸形[45]。ATL3 Y192C 及另一種突變體ATL3 P338R 均顯示出與GABARAP 的結合減少，表明ER 自噬受損參與疾病的發(fā)生和發(fā)展。

3.2.4 睪丸表達基因264（testis expressed gene 264，TEX264） 在營養(yǎng)豐富的條件下，TEX264 多定位在ER 的三向連接，也可定位到較大的結構上并介導自噬。TEX264 是跨膜蛋白，其胞質(zhì)部分有一個靠近LIR 長的彈性無序區(qū)域（intrinsically disordered region，IDR），IDR 折疊成一個不緊密的結構，可連接由于核糖體引起的ER 與自噬體膜的20 nm 間距，IDR 的長度而非其氨基酸序列是ER 自噬受體活性必 需 的[46]。通 過 敲 低 每 種ER 自 噬 受 體，比 較FAM134B、CCPG1、RTN3L 和SEC62 與TEX264 的相對效果，發(fā)現(xiàn)TEX264的降低最有效地抑制了饑餓條件下HeLa 細胞中的ER 自噬活性[47]。TEX264 負責了細胞中一半以上饑餓誘導的ER 自噬流，但并非所有的ER蛋白都對TEX264介導的ER自噬敏感，蛋白質(zhì)組學研究也提示TEX264 可能靶向特定的ER 區(qū)域[47]。在自噬小體內(nèi)的時間分辨成像顯示，LC3 的募集要早于TEX264 的募集，表明與含有RHD 的受體（FAM134B 和RTN3L）不同，跨膜受體（CCPG1、SEC62 和TEX264）本身不能促進膜彎曲及片段化，可能起到的是連接ER 和自噬體膜的作用，還需要另一個信號或蛋白促進ER 出芽和片段化[48]。迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)與TEX264相關的病理變化。

3.2.5 SEC62 SEC62 是易位子復合物SEC61/SEC62/SEC63 中的成分，參與新生多肽的翻譯后插入ER。SEC62 主要在急性ER 應激恢復時介導ER巨自噬和微自噬來調(diào)節(jié)ER 的周轉(zhuǎn)，重建應激前ER體積和含量。生物信息學分析發(fā)現(xiàn)，SEC62 的LIR功能區(qū)對恢復性ER 自噬（recovER-phagy）過程必不可少，但與其蛋白轉(zhuǎn)運作用聯(lián)系不大[49]。事實上，恢復性ER 自噬可清除ER 片段，并保留未受損線粒體，且該代謝途徑針對的是ER 應激后含有分子伴侶和折疊酶的ER 亞域，不包括如含ERAD 相關因子的其它ER 區(qū)域[50]。在前列腺癌、肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、宮頸癌及肝細胞癌中，SEC62 表達水平升高，而SEC61 和SEC63 的表達沒有改變[51-52]，提示SEC62 介導ER 自噬可能使腫瘤細胞對ER 應激更具抵抗力[53]，研發(fā)阻斷ER 自噬的藥物可能是治療這些腫瘤的有效方式。

3.2.6 CCPG CCPG1 是一種脊椎動物特有蛋白，在ER 應激時被誘導，激活外周ER 自噬。CCPG1 的跨膜域使其錨定在ER膜上，且胞質(zhì)面含有一個LIR。作為非典型的ER 自噬受體，CCPG1 還含有兩個FIR。與酵母ATG39/ATG11 相互作用的情況相似，F(xiàn)IR 也促進自噬的招募。在ER 應激期，內(nèi)源性CCPG1 介導外周ER 自噬降解，在CCPG1基因敲除小鼠的胰腺腺泡細胞和胃主細胞中，也發(fā)現(xiàn)ER 擴張，特別是胰腺ER 腔內(nèi)還發(fā)現(xiàn)大量蛋白聚集及UPR信號上調(diào)，此時小鼠仍能存活，但可能在衰老過程中對炎癥信號更加敏感[54]。迄今為止，尚無關于CCPG1 與人類疾病直接相關的報道。但有學者提出，調(diào)控CCPG1功能可能用于減輕胰腺炎中的ER應激，或者可能通過增強ER應激而消除胰腺癌細胞。

FAM134B、SEC62 和ATL3 分 布 十 分 廣 泛，TEX264 也在除心臟和腎臟的大多數(shù)組織器官中表達，而CCPG1 則似乎只在胰腺、腎臟和肝臟中表達。這些受體在恢復ER 穩(wěn)態(tài)過程中可以是特異的，也可能發(fā)揮協(xié)同作用。首先，它們可以介導ER 不同區(qū)域的降解。FAM134B 主要介導片狀ER 的降解，RTN3L 和ATL3（可能還有CCPG1）介導管狀ER 的降解，而TEX264 更多與三向連接相關。其次，每個ER自噬受體可能參與不同刺激引發(fā)的ER 自噬。饑餓誘 導 的ER 自 噬 是 由FAM134B、RTN3L、ATL3 和TEX264 介導的，而CCPG1 和SEC62 分別介導ER 應激期間和從ER 應激恢復期間的ER 自噬[18]。此外，含有RHD 的受體（FAM134B、RTN3L 和ATL3）由于其部分插入但不完全穿過的ER 膜內(nèi)楔狀結構，可以使膜彎曲，其過表達則可促進ER 的片段化，且ATL3的GTP 酶結構域也可促進ER 出芽及最終分離，再通過LIR 依賴的自噬途徑降解。相比之下，跨膜受體SEC62、CCPG1 和TEX264 不表現(xiàn)出內(nèi)在的片段化活性，可能需要其他信號來介導ER 的分離。盡管如此，也有學者猜測該類自噬受體的積累仍有可能在面對自噬體的部位誘導分子聚集，進而導致曲率的產(chǎn)生和膜的分裂。

4 問題與展望

ER 蛋白可以被自噬和蛋白酶體降解，但ER 膜只能被自噬降解，這兩種途徑共同維持了ER 穩(wěn)態(tài)，其相對貢獻尚不清楚，且可能具有協(xié)同效應。許多蛋白質(zhì)可通過這兩種途徑降解[18]，底物蛋白的拓撲結構、錯誤折疊位置、蛋白的修飾性如糖基化和二硫鍵的形成可能決定其優(yōu)先降解方式。研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酶體抑制劑（硼替佐米和卡菲佐米）和溶酶體抑制劑（氯喹）在聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤中表現(xiàn)出累加增效[55-56]。

此外，激活ER 自噬的分子途徑仍然是一個重要的科學問題，目前對單個ER 自噬受體表達水平的調(diào)控知之甚少。ER 自噬受體基因的轉(zhuǎn)錄增加可能是啟動ER 自噬的第一個觸發(fā)因素，受體在其中的作用僅僅是標記待降解的ER 還是也參與了ER 亞域的分離和感應ER 應激有待進一步研究。含有RHD 的受體和跨膜受體可發(fā)揮不同作用，另外受體的腔內(nèi)結構域也可能具有感知氧化還原狀態(tài)、Ca2+濃度或未折疊蛋白變化的功能。UPR 可以上調(diào)CCPG1 轉(zhuǎn)錄，且在胰腺泡細胞中CCPG1啟動子與依賴IRE1α 的肌肉、腸、胃表達因子1（muscle，intestine and stomach expression 1，MIST1）互相結合，提示ER 應激與ER自噬之間聯(lián)系緊密[54]，因此分析UPR 是否也可以直接調(diào)節(jié)其他受體活性將是下一個研究焦點。

可以確定的是ER 自噬通過降解ER 膜，去除ER腔內(nèi)聚集的蛋白及分子伴侶，起到了維持ER 穩(wěn)態(tài)的作用。ER 自噬與某些神經(jīng)退行性疾病及癌癥等有關，其自噬受體可能是潛在的治療靶點。目前，對ER 自噬的研究仍是有限的，值得注意的是，迄今發(fā)現(xiàn)的6 種哺乳動物自噬受體的功能在ER 自噬的一些情況下看來可能是過剩的，且很少有組織在ER 自噬受體缺失的情況下受影響，這使得ER 自噬的生理意義被嚴重低估了，這些受體很可能有額外的功能待深入研究，將來也可能會發(fā)現(xiàn)更多的ER 自噬受體。對ER 自噬在ER 乃至細胞穩(wěn)態(tài)更深入的研究，揭示其在疾病發(fā)生發(fā)展過程的作用，有助于人類找到新型有效的治療方法。