王艷萍 商洪才 王 飛 李書(shū)晴 顏冬梅 周 旭△

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(Postherpetic neuralgia，PHN)是帶狀皰疹皮疹愈合后持續(xù)1個(gè)月及以上的疼痛，是目前治療帶狀皰疹最常見(jiàn)的并發(fā)癥[1,2]。PHN臨床發(fā)病率及病因發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能因病毒侵入神經(jīng)根導(dǎo)致神經(jīng)節(jié)或脊髓神經(jīng)元異常興奮或持續(xù)性低級(jí)別感染，進(jìn)而引起脊髓炎癥和神經(jīng)破壞[3]。PHN疼痛通常持續(xù)數(shù)月，較嚴(yán)重者可達(dá)數(shù)年，多表現(xiàn)為局部燒灼痛、抽動(dòng)痛或伴痛覺(jué)皮膚過(guò)敏，給患者日常生活帶來(lái)嚴(yán)重影響[4]。目前，某些鎮(zhèn)痛西藥雖能暫時(shí)有效緩解疼痛，但長(zhǎng)期大量服用常致失眠、乏力、惡心等不良副作用[5]。因此，尋找新輔助治療方式迫在眉睫。目前有研究發(fā)現(xiàn)使用熱敏灸對(duì)PHN可能有效。

熱敏灸通過(guò)艾條懸灸刺激相關(guān)腧穴附近熱敏點(diǎn)，產(chǎn)生透熱、擴(kuò)熱、傳熱等熱敏反應(yīng)，可達(dá)高于傳統(tǒng)艾灸的療效[6]。中醫(yī)認(rèn)為PHN屬邪瘀阻絡(luò)，不通則痛，治法為活血化瘀、通絡(luò)止痛[7]。施以熱敏灸可振奮人體陽(yáng)氣，舒緩人體經(jīng)絡(luò)，通暢人體局部臟腑氣血，達(dá)到“通則不痛”。

目前已有一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)評(píng)價(jià)了熱敏灸治療PHN的效果，但均為小樣本研究，且研究結(jié)果不完全一致。因此，本研究對(duì)現(xiàn)有熱敏灸治療PHN的RCT進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，分析總結(jié)療效和安全性，為臨床使用提供當(dāng)前可得最佳證據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane library、Clinicaltrials.gov，檢索時(shí)間截止2020年5月10日，語(yǔ)種不限。采用主題詞和自由詞構(gòu)建檢索策略，中文關(guān)鍵詞包括熱敏灸、帶狀皰疹后神經(jīng)痛等，英文主題詞包括heat-sensitive moxibustion、postherpetic neuralgia、postherpetic pain等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類(lèi)型：納入RCT，文中需說(shuō)明對(duì)患者進(jìn)行了隨機(jī)分組。②研究對(duì)象：確診PHN，年齡、性別、病程和發(fā)病部位不限。③干預(yù)措施：以熱敏灸為主的治療，可聯(lián)合西藥、中藥或其他穴位綜合刺激療法，熱敏灸穴位、劑量和療程不限。④對(duì)照措施：西藥、中藥或其他穴位綜合刺激療法。⑤結(jié)局指標(biāo)：至少需報(bào)告以下結(jié)局指標(biāo)之一：總有效率、視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分(VAS)、皮損程度、睡眠質(zhì)量、白介素-6(IL-6)和不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述和臨床個(gè)案報(bào)道；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取檢索題錄后導(dǎo)入Endnote X9軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)。2名研究者獨(dú)立、重復(fù)篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)，并交叉核對(duì)，第三位研究者裁定分歧。首先通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要篩除不相關(guān)文獻(xiàn)，再閱讀全文并嚴(yán)格按納入/排除標(biāo)準(zhǔn)復(fù)篩確定最終納入RCT。提取每篇納入RCT以下信息：第一作者、年份、樣本量、年齡、病程、干預(yù)措施、對(duì)照措施、療程和結(jié)局指標(biāo)。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)采用Cochrane評(píng)估工具[8]，包括7個(gè)條目：①隨機(jī)分配方法；②分配隱藏；③患者和醫(yī)生盲法；④結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法；⑤數(shù)據(jù)完整性；⑥選擇性報(bào)告；⑦其他偏倚來(lái)源。每個(gè)條目評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”或“不確定”。2名研究者獨(dú)立、重復(fù)評(píng)價(jià)納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)，并交叉核對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)，分歧由第三方裁定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用Review Manager 5.3進(jìn)行meta分析，meta分析中均采用隨機(jī)效應(yīng)模型。連續(xù)型資料效應(yīng)量采用均數(shù)差(mean difference，MD)，用倒方差法合并數(shù)據(jù)；二分類(lèi)資料效應(yīng)量采用率比(risk ratio，RR)，用M-H法合并數(shù)據(jù)，各效應(yīng)量均計(jì)算95% CI。采用χ2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)納入研究間是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小，I2≥50%或P<0.10時(shí)認(rèn)為異質(zhì)性較高。通過(guò)亞組分析(熱敏灸單用vs熱敏灸聯(lián)用其他療法)探索異質(zhì)性來(lái)源。對(duì)納入研究數(shù)≥10的結(jié)局，通過(guò)繪制倒漏斗圖和Egger's檢驗(yàn)檢測(cè)是否有顯著發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果初檢共獲1056篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要及全文復(fù)篩，最終結(jié)果納入15篇文獻(xiàn)[9-23](n=1032)。篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 納入研究流程圖

2.2 納入研究基本特征15篇RCT的樣本量范圍為37～131例，患者平均年齡39.53～72.24歲，平均病程1～40.5個(gè)月。單項(xiàng)RCT內(nèi)熱敏灸組和對(duì)照組患者年齡、性別、病程等基線特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。熱敏灸療程為1～9周，所有研究隨訪時(shí)間與療程相同。納入RCT基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)15項(xiàng)RCT中，4項(xiàng)[15,20-22]使用隨機(jī)數(shù)字表法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字(低偏倚風(fēng)險(xiǎn))，1項(xiàng)[17]按實(shí)際入院號(hào)隨機(jī)(高偏倚風(fēng)險(xiǎn))，其余未詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)方法；所有RCT均未提及是否實(shí)施分配隱藏和盲法相關(guān)信息；所有研究均無(wú)失訪；無(wú)證據(jù)表明有選擇性報(bào)告和其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性。見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)表

2.4 總有效率13項(xiàng)RCT[9-11,13-17,19-23]報(bào)告治療后熱敏灸治療總有效率(n=912)，含熱敏灸組477例、對(duì)照組435例。其中6項(xiàng)RCT采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)中的尼莫地平評(píng)分法，7項(xiàng)RCT參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，2種標(biāo)準(zhǔn)略有差異，但均將療效定性為有效或以上3個(gè)等級(jí)(如有效、顯效和痊愈)和無(wú)效1個(gè)等級(jí)。本研究在Meta分析中將有效或以上等級(jí)合并計(jì)算總有效率，結(jié)果顯示：熱敏灸組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR 5.81，95% CI 3.69～9.14，P<0.00001；I2=0)。亞組分析顯示：熱敏灸單用和聯(lián)合使用研究間無(wú)顯著亞組差異(P=0.34)。見(jiàn)圖3。

圖3 熱敏灸治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛總有效率的Meta分析

2.5 VAS疼痛評(píng)分9項(xiàng)RCT[9,10,12,15,16,18,19,21,23](n=539)報(bào)告了治療前后VAS疼痛評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)。VAS疼痛評(píng)分為10分制衡量，分值越低，疼痛越低。結(jié)果表明：熱敏灸組VAS疼痛評(píng)分降幅顯著大于對(duì)照組(MD -1.87，95% CI -2.39～-1.34，P<0.00001)，研究間異質(zhì)性較大(I2=81%)。亞組分析顯示熱敏灸單用和聯(lián)用其他療法并非異質(zhì)性來(lái)源(P=0.80)。見(jiàn)圖4。

圖4 熱敏灸治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛VAS疼痛評(píng)分的Meta分析

2.6 皮損程度2項(xiàng)研究(n=115)[16,20]評(píng)價(jià)了皮損程度，均采用“皮損面積嚴(yán)重指數(shù)積分”評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)得分范圍0～3分，分值越低，皮損程度越輕。研究結(jié)果表明：與對(duì)照組相比，熱敏灸組皮損程度減輕幅度更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD -0.79，95% CI -1.03～-0.54，I2=0，P<0.00001)。見(jiàn)圖5。

圖5 熱敏灸治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛皮損程度的Meta分析

2.7 睡眠質(zhì)量2項(xiàng)研究[16,20](n=115)報(bào)告了治療前后患者睡眠質(zhì)量評(píng)分，均采用“特應(yīng)性皮炎積分指數(shù)”評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，使用0～3分值進(jìn)行評(píng)估，分值越低，睡眠質(zhì)量越好。Meta分析合并結(jié)果中，熱敏灸組患者睡眠質(zhì)量改善幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD -1.18，95% CI -1.50～-0.85，P<0.00001；I2=0%)。見(jiàn)圖6。

圖6 熱敏灸治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛睡眠質(zhì)量的Meta分析

2.8 IL-61項(xiàng)研究[14](n=60)報(bào)告2組IL-6的前后對(duì)比數(shù)據(jù)。該研究結(jié)果顯示：熱敏灸IL-6降幅大于對(duì)照組(MD-69.26 ng/ml，95% CI -82.76～-55.76，P<0.00001)。

2.9 發(fā)表偏倚觀察漏斗圖，發(fā)現(xiàn)總有效率各研究效應(yīng)量分布基本對(duì)稱，Egger檢驗(yàn)顯示無(wú)顯著發(fā)表偏倚(P=0.113)。其余結(jié)局因研究數(shù)<10，未檢測(cè)發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖7。

圖7 熱敏灸治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛總有效率的Meta分析漏斗圖

2.10 安全性分析3篇RCT[12,14,19]報(bào)告了安全性結(jié)局：熱敏灸組均無(wú)不良反應(yīng)，對(duì)照組分別出現(xiàn)1例穴位注射部位皮下瘀血[12]、6例皮膚刺激反應(yīng)[14]和3例頭暈不適[19]，程度均輕微。余12篇RCT均未報(bào)告不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3 討論

本研究全面檢索了熱敏灸治療PHN相關(guān)文獻(xiàn)，共納入15篇RCT，合計(jì)1032例患者。Meta分析結(jié)果顯示：熱敏灸可顯著提高治療總有效率，降低VAS疼痛評(píng)分。熱敏灸也顯著改善了PHN患者的睡眠質(zhì)量、皮損程度和IL-6水平，但納入RCT相對(duì)較少，還需更多樣本驗(yàn)證。

熱敏灸鎮(zhèn)痛機(jī)制的解釋包括：熱敏灸通過(guò)降低炎性因子IL-10表達(dá)，抑制IL-10介質(zhì)釋放，促進(jìn)損傷組織修復(fù)，從而減輕局部皮膚痛覺(jué)[9]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果也表明熱敏灸治療未限定疾病的痛癥療效優(yōu)于非熱敏灸，并在中醫(yī)機(jī)理上認(rèn)為熱敏灸有溫通經(jīng)絡(luò)功效，可協(xié)同提高臨床療效和增強(qiáng)人體免疫力[24]。

本研究結(jié)果還提示熱敏灸可減輕PHN患者皮損程度和降低炎性因子水平，這可能與熱敏灸的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)。自身免疫力降低是發(fā)生PHN的重要危險(xiǎn)因素[4]。有機(jī)制研究表明：熱敏灸可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫因子IL-12表達(dá)，促進(jìn)TH1細(xì)胞分化，從而提高機(jī)體免疫力和抗病毒能力[25]。此外，本研究納入的RCT均未報(bào)告熱敏灸組患者發(fā)生不良反應(yīng)，可認(rèn)為熱敏灸治療PHN安全性較好。

本研究的局限性包括：①納入RCT均未按照國(guó)際公認(rèn)的報(bào)告規(guī)范 CONSORT聲明進(jìn)行報(bào)告，有較多重要信息遺漏(如分配隱藏和盲法的實(shí)施情況)，導(dǎo)致RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)總體較高。②VAS疼痛評(píng)分結(jié)果異質(zhì)性較大，亞組分析也未能解釋異質(zhì)性來(lái)源。但從森林圖上看，所有RCT的效應(yīng)量方向相同(均顯示熱敏灸可顯著降低VAS疼痛評(píng)分)，故即使異質(zhì)性較大，結(jié)果方向不受影響。③因各研究間療效定性標(biāo)準(zhǔn)并不完全一致，本研究將痊愈、顯效、有效等分類(lèi)合并為總有效率進(jìn)行評(píng)價(jià)，可克服療效標(biāo)準(zhǔn)差異帶來(lái)的異質(zhì)性，但同時(shí)損失了一定的信息量。

綜上，當(dāng)前RCT證據(jù)顯示：熱敏灸可提高PHN治療的總有效率，降低VAS疼痛評(píng)分、皮損程度和IL-6，改善患者睡眠質(zhì)量，且安全性較好。但結(jié)論可靠性可能受偏倚風(fēng)險(xiǎn)和異質(zhì)性影響，未來(lái)需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖綬CT予以驗(yàn)證。