謝金丹, 陳仲康, 謝富達(dá), 胡娟娟, 梁慧君, 李倩然, 袁捷*

白花鬼針草中多烯炔類成分的分離及其生物活性研究

謝金丹a, 陳仲康b, 謝富達(dá)c,d, 胡娟娟a, 梁慧君a, 李倩然a, 袁捷a*

(廣州中醫(yī)藥大學(xué), a. 中醫(yī)藥數(shù)理工程研究院; b. 中藥學(xué)院; c. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院; d. 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心，廣州 510006)

為了解白花鬼針草(var.)的化學(xué)成分，采用多種色譜技術(shù)從其提取物中分離多烯炔類成分，并對(duì)其生物活性進(jìn)行研究。結(jié)果表明，從白花鬼針草乙酸乙酯提取部位中分離鑒定出4個(gè)多烯炔類化合物，分別為5-acetoxy-2-phenyl- ethinyl-thiophene (1)、1-phenylhepta-1,3,5-triyne (2)、5-phenyl-2-(1-propynyl)-thiophene (3)和icthyothereol acetate (4)。體外活性評(píng)價(jià)結(jié)果表明，化合物1~4均具有中等抗MRSA活性，且均對(duì)人肝LO2細(xì)胞無(wú)毒性。首次為化合物1提供核磁數(shù)據(jù)并進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析，化合物3、4為首次從該屬植物中分離得到。

白花鬼針草；多烯炔；MASA；肝細(xì)胞毒性

菊科(Compositae)鬼針草屬()植物約有230種，廣泛分布于全球熱帶及溫帶地區(qū)，尤以美洲的種類最為豐富。我國(guó)有9種2變種，遍布全國(guó)各地，已有數(shù)種可供藥用，為民間常用草藥[1]。目前從鬼針草()、柳葉鬼針草()、狼杷草()、婆婆針()和小花鬼針草()中共分離得到300多個(gè)單體化合物,主要包括黃酮類、多烯炔類、苯丙素類、萜類成分，此外還有揮發(fā)油類、氨基酸、無(wú)機(jī)鹽等[2–3]，但關(guān)于該屬植物白花鬼針草的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和藥效學(xué)研究則相對(duì)較少。

白花鬼針草(var.)主要分布于亞洲和美洲的熱帶和亞熱帶地區(qū)，亦產(chǎn)于我國(guó)華東、華中、華南、西南各省區(qū)，生于村旁、路邊及荒地中[4]。在我國(guó)，白花鬼針草常用于治療上呼吸道感染、急性黃疸型肝炎、胃腸炎等疾病[4]。研究表明，鬼針草屬植物中特征性的多烯炔類成分具有結(jié)構(gòu)類型多樣、含量高、藥理作用顯著等特點(diǎn), 尤其在抗炎、抗腫瘤、抗瘧疾、降血糖、殺蟲等方面具有良好活性[5–7]。本研究對(duì)白花鬼針草的特征性成分多烯炔與其生物活性進(jìn)行研究，采用多種色譜技術(shù)分離鑒定多烯炔類成分，并對(duì)其進(jìn)行體外抗MRSA活性以及肝細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)。

1 材料和方法

1.1 儀器、試劑及耗材

核磁共振譜：Bruker Avance III 400 MHz核磁共振儀，(ppm)，以氘代試劑殘留溶劑峰為內(nèi)標(biāo); 液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用儀：Waters 2695 LC偶聯(lián)Waters Acquity ELSD、Waters 3100 SQDMS，分析色譜柱型號(hào): Waters Sunfire?RP C-18，3.5m, 4.6 mm×100 mm;質(zhì)譜：Waters 3100 SQDMS (低分辨ESI)；CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱(上海力申科學(xué)儀器有限公司)；垂直超凈工作臺(tái)(上海智城分析儀器制造有限公司)；S1010低速離心機(jī)(美國(guó)賽洛捷公司)；FM-500型倒置熒光生物顯微鏡(上海普丹光學(xué)儀器有限公司)；TU-1901雙光束紫外可見分光光度計(jì)(北京普析通用儀器有限公司)；MK3型酶標(biāo)儀(美國(guó)Thermo Fisher公司); 超低溫冰箱(日本三洋SANYO公司)。

MTT噻唑蘭(美國(guó)Sigma公司)；柱層析硅膠: 200~300和300~400目硅膠均為青島海洋化工廠生產(chǎn)；TLC預(yù)制薄層板：HSGF254為德國(guó)Merck公司生產(chǎn)；葡聚糖凝膠Sephadex LH-20：Pharmacia Bio- tech AB、Uppsala、Sweden；胎牛血清(FBS) (澳大利亞Gibco公司)；青霉素-鏈霉素(P/S) (Thermo公司)；RPMI-1640培養(yǎng)基(德國(guó)Biological Industries公司); DMEM培養(yǎng)基(美國(guó)Gibco公司)；96孔細(xì)胞培養(yǎng)板(美國(guó)CORNING公司)；DMSO溶液(美國(guó)Sigma公司); HPLC分析用乙腈(Merck公司); 實(shí)驗(yàn)用水由美國(guó)Milli- pore公司純水、超純水系統(tǒng)提供；其他有機(jī)溶劑均為國(guó)產(chǎn)分析純產(chǎn)品；TLC顯色劑為5%香蘭素乙醇液。

1.2 材料

白花鬼針草(var.)于2018年10月采集自廣東省廣州市，標(biāo)本號(hào)No. 20181001, 存放于廣州中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥數(shù)理工程研究院。

1.3 細(xì)胞株

肝細(xì)胞株 人肝LO2細(xì)胞；購(gòu)自中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院細(xì)胞資源中心。

細(xì)菌細(xì)胞株 大腸桿菌(,ATCC8739)、蠟樣芽孢桿菌(CMCC 44102)、金黃色葡萄球菌(CMCC26003)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant, MASA JCSC 4474)；購(gòu)自廣東省微生物研究所微生物菌種保藏中心。

1.4 多炔類化學(xué)成分的提取分離

將白花鬼針草的干燥地上部分(8.0 kg)剪成2 cm小段，在室溫下用10倍體積的95%乙醇浸泡3次，每次5 d。將浸泡液減壓濃縮，得浸膏747.1 g, 將得到的總浸膏用水懸浮，然后用乙酸乙酯萃取, 減壓濃縮萃取液，得到水部位(579.9 g)和乙酸乙酯部位(167.2 g)。將乙酸乙酯部位用硅膠柱層析(200~300目)處理，以石油醚-乙酸乙酯(100∶1~2∶1,/) 進(jìn)行梯度洗脫，同時(shí)通過(guò)TLC薄層色譜分析進(jìn)行合并，最終得到12個(gè)子組分A1~A12。A1組分經(jīng)硅膠柱層析(300~400目)處理，用石油醚-乙酸乙酯(100∶1~2∶1,/)洗脫，得到化合物2 (5.73 g)。A2組分先進(jìn)行凝膠柱層析處理，甲醇洗脫，再經(jīng)硅膠柱層析(300~400目)處理，用石油醚-乙酸乙酯(100∶1~ 10∶1,/)洗脫，得到化合物3 (30.9 mg)。A5組分先經(jīng)凝膠柱層析處理，甲醇洗脫，再通過(guò)制備型高效液相色譜分離，用乙腈-水(70%~90%,/)洗脫，得到化合物1 (208.8 mg)。A7組分先通過(guò)凝膠柱層析處理，甲醇洗脫，再用硅膠柱層析(300~400目)處理，石油醚-乙酸乙酯(100∶1~10∶1,/)洗脫, 得到化合物4 (1.88 g)。

1.5 結(jié)構(gòu)鑒定

化合物1 黃色油狀物。ESIMS中顯示準(zhǔn)分子離子峰257.27 [M + H]+，結(jié)合13C NMR數(shù)據(jù)確定其分子式為C15H12O2S，不飽和度為10?；衔?的13C NMR譜中給出15個(gè)碳信號(hào)(表1)，其中包括：1個(gè)伯碳、1個(gè)仲碳(為連氧仲碳)、7個(gè)叔碳以及6個(gè)季碳(其中包括1個(gè)酯羰基碳)。此外，由13C NMR譜可推導(dǎo)出10個(gè)烯烴碳信號(hào)和2個(gè)炔烴碳信號(hào)(C82.4, 93.6)。因此化合物1為多烯炔類成分。1H NMR圖譜中，顯示2組特征性信號(hào)H7.50 (2H, m)和7.36 (3H, m)(表1)，該信號(hào)在1H-1H COSY圖譜中相關(guān)，因此該2組信號(hào)應(yīng)為苯環(huán)信號(hào)，提示化合物1結(jié)構(gòu)中含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)單元?？芍衔?中共含有10個(gè)烯烴碳信號(hào)，扣除苯環(huán)烯烴碳還剩余4個(gè)，共占2個(gè)不飽和度。而由化合物分子式推知，化合物的不飽和度為10，扣除1個(gè)羰基、1個(gè)苯環(huán)、1個(gè)炔基以及4個(gè)烯烴碳，還剩1個(gè)不飽和度,故該化合物應(yīng)該含有1個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)。在1H-1H COSY圖譜中，可觀察到H-3與H-4相關(guān)，且結(jié)合它們較小的耦合常數(shù)以及分子式中存在的硫原子，可推導(dǎo)該兩個(gè)烯烴鍵與硫原子形成噻吩環(huán)。苯環(huán)、炔基、噻吩環(huán)和乙?；Y(jié)構(gòu)片段的連接位置可由HMBC圖譜推導(dǎo), ①C-2′′與H-4′′/H-8′′相關(guān)，可推導(dǎo)炔基通過(guò)C-3′′?C-2′′與苯環(huán)相連；②C-1′′與H-3相關(guān),可推導(dǎo)炔基通過(guò)C-1′′?C-2與噻吩環(huán)相連；③C-1′與H-4相關(guān)，可推導(dǎo)噻吩環(huán)通過(guò)C-5?C-1′與乙?；噙B。因此，化合物1鑒定為5-acetoxy-2-phenyl- ethinyl-thiophene[8]，這是首次提供其核磁數(shù)據(jù)并進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析(圖1)。

化合物2 黃棕色固體，1H NMR (400 MHz, CDCl3):H7.50 (2H, m, H-2/H-6), 7.37 (1H, t,= 7.3 Hz, H-4), 7.31 (2H, t,= 7.2 Hz, H-3/H-5), 2.00 (3H, s, H-7)。13C NMR (100 MHz, CDCl3):C4.73 (C- 7), 58.99(C-3), 64.93 (C-5), 67.45 (C-4), 74.64 (C-2), 75.23 (C-6), 78.31 (C-1), 121.14 (C-1), 128.48 (C-3/C- 5), 129.53 (C-4), 132.98 (C-2/C-6)。化合物2的1H、13C NMR數(shù)據(jù)與1-phenylhepta-1,3,5-triyne[9]的一致。

表1 化合物1的氫譜和碳譜數(shù)據(jù)

圖1 多烯炔化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

化合物3 淡黃色油狀物，1H NMR (400 MHz, CDCl3):H7.55 (2H, m, H-2/H-6), 7.36 (2H, m, H-3/ H-5), 7.29 (1H, m, H-4), 7.14 (1H, d,= 3.8 Hz, H-3), 7.07 (1H, d,= 3.8 Hz, H-4), 2.10 (3H, s, H-3)。13C NMR (100 MHz, CDCl3):C4.75 (C-3), 73.13 (C-1), 90.82 (C-2), 122.74 (C-3), 123.41 (C-5), 125.80 (C-2/ C-6), 127.76 (C-4), 128.93 (C-3/C-5), 132.10 (C- 4), 133.89 (C-1), 144.40 (C-2)。以上數(shù)據(jù)與5-phenyl- 2-(1-propynyl)-thiophene[9]的一致。

化合物4 黃色油狀物，1H NMR (400 MHz, CDCl3):H6.31 (1H, dd,= 16.0, 5.4 Hz, H-1), 5.79 (1H, d,= 16.0 Hz, H-2), 4.49 (1H, m, H-2), 3.96 (1H, m, H-5), 3.78 (1H, ddd,= 9.3, 5.4, 1.4 Hz, H-1), 3.41 (1H, m, H-5), 2.20 (1H, m, H-3), 2.05 (3H, s, H- 3), 1.99 (3H, s, H-9), 1.70 (2H, m, H-4), 1.48 (1H, dd,= 11.0, 5.2 Hz, H-3)。13C NMR (100 MHz, CDCl3):C4.68 (C-9), 21.11 (C-3), 24.74 (C-4), 29.26 (C-3), 58.90 (C-5), 64.87 (C-7), 67.38 (C-6), 67.50 (C-5), 71.47 (C-2), 73.46 (C-3), 75.62 (C-4), 78.30 (C-8), 78.74 (C-1), 110.23 (C-2), 144.40 (C-1), 169.93 (C- 2)。以上數(shù)據(jù)與icthyothereol acetate[10]的一致。

1.6 生物活性篩選

1.6.1 體外抗MRSA(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)活性篩選

采用梯度稀釋技術(shù)[11]，測(cè)定化合物的最低抑菌濃度(MIC)。首先將指示劑溶液(100g/mL的刃天青水溶液)與待測(cè)菌溶液(1.25×106CFU/mL)按3∶2的比例混勻，即得混合菌液，并向第一列的所有測(cè)試孔中各加入200L混合菌液，向第二至第八列的所有測(cè)試孔中各加入100L混合菌液。然后，將含待測(cè)樣品的DMSO溶液2L分別加入到第一列的各個(gè)板孔中，均勻混合后取出100L的溶液轉(zhuǎn)移到第二列相應(yīng)的板孔中，并依次稀釋到第8列。最后，將孔板放入到恒溫培養(yǎng)箱，37℃培養(yǎng)12 h。觀察孔板中菌液的顏色，菌液變成紅色為無(wú)抑菌活性，維持藍(lán)色為有抑菌活性，菌液維持藍(lán)色的最低給藥濃度被認(rèn)為是待測(cè)化合物的最低抑菌濃度。陽(yáng)性對(duì)照為萬(wàn)古霉素，每個(gè)樣品做2組并重復(fù)測(cè)定3次。

1.6.2 體外人肝細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)

采用MTT法[12]，測(cè)定化合物對(duì)人肝LO2細(xì)胞的毒性。收集對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的人肝LO2細(xì)胞，加入含有10% FBS和1%青霉素-鏈霉素的DMEM培養(yǎng)基制成細(xì)胞懸液，以1×105CFU/mL的濃度接種于96孔板，每孔100L，于37℃、5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，待細(xì)胞貼壁后，設(shè)置給藥孔、陰性對(duì)照孔(DMSO溶劑)、調(diào)零孔(培養(yǎng)基)，給藥孔分別加入濃度為100、50、25、12.5、6.25、3.12g/mL的待測(cè)藥液，設(shè)置6個(gè)復(fù)孔。置于37℃、5% CO2培養(yǎng)箱中分別培養(yǎng)24 h。每孔加入20L新鮮配制的5 mg/mL的MTT溶液，繼續(xù)培養(yǎng)4 h，輕輕吸棄孔內(nèi)液體，停止培養(yǎng)。每孔加入150L的DMSO，于水平搖床混勻10 min，后置于酶標(biāo)儀490 nm波長(zhǎng)處測(cè)定各孔的吸光值，計(jì)算細(xì)胞的存活率。

2 結(jié)果和討論

多烯炔類成分結(jié)構(gòu)新穎獨(dú)特，其生物活性的開發(fā)逐漸引起國(guó)內(nèi)外研究學(xué)者的關(guān)注。有研究報(bào)道化合物2~4具有抗真菌、殺蟲、抗瘧等藥理作用[9–10,13–14]。

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，被稱為“超級(jí)細(xì)菌”，已成為全球院內(nèi)感染的首要致病菌, 其對(duì)青霉素、頭孢克洛等絕大部分臨床常用抗生素表現(xiàn)出耐藥性[15–16]。因此，尋找能抑制MRSA的新型抗生素迫在眉捷。本研究評(píng)價(jià)了多炔類化合物1~ 4對(duì)革蘭氏陰性菌(大腸桿菌ATCC8739)、革蘭氏陽(yáng)性菌(金黃色葡萄球菌CMCC26003，蠟樣芽孢桿菌CMCC44102)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA JCSC4474)的抑制活性。結(jié)果表明(表2), 化合物1~4對(duì)MRSA JCSC 4474表現(xiàn)出中等抑制活性, 化合物1、2、4的抑菌MIC值為50g/mL, 化合物3的為25g/mL。

近十年來(lái)，已上市的部分藥物有潛在的肝毒性，或與其他藥物相互作用所致的肝毒性陸續(xù)報(bào)道，而藥物性肝毒往往在臨床實(shí)踐中具有很高的發(fā)病率和死亡率[17–18]。評(píng)價(jià)多烯炔類化合物的肝細(xì)胞毒性, 對(duì)此類化合物的開發(fā)和利用具有科學(xué)指導(dǎo)作用。因此，本研究采用MTT法測(cè)定人肝LO2細(xì)胞的存活率，結(jié)果表明，化合物1~4不具有肝細(xì)胞毒性作用。

本研究分離鑒定了白花鬼針草植物中的4個(gè)多烯炔類成分：5-acetoxy-2-phenylethinyl-thiophene (1)、1-phenylhepta-1,3,5-triyne (2)、5-phenyl-2-(1-propynyl)- thiophene (3)和icthyothereol acetate (4)。首次為化合物1提供核磁數(shù)據(jù)并進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析，化合物3和4為首次從該屬植物中分離得到。同時(shí)，本研究評(píng)價(jià)了所獲化合物的抗MRSA活性和肝細(xì)胞毒性。本研究所獲得的多烯炔類化合物具有一定抗MRSA作用，為白花鬼針草的民間抗感染應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)；此外，化合物1~4不具有肝細(xì)胞毒性作用，具有抗MRSA活性多烯炔類成分的發(fā)現(xiàn)，將為新型抗菌藥物的開發(fā)提供物質(zhì)基礎(chǔ)與科學(xué)依據(jù)。

表2 化合物1~4的體外抑菌活性[MIC (μg/mL)]

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Studies on Isolation of Polyacetylenes fromvar.and Their Biological Activities

XIE Jin-dana, CHEN Zhong-kangb, XIE Fu-dac,d, HU Juan-juana, LIANG Hui-juna, LI Qian-rana, YUAN Jiea*

(a. Mathematical Engineering Academy of Chinese Medicine; b. School of Pharmaceutical Sciences; c. Department of Biochemistry, School of Basic Medical Science; d. Research Center of Integrative Medicine, School of Basic Medical Science; Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510006, China)

In order to understand the chemical constituents ofvar.,the four polyacetylenes were isolated from ethyl acetate extract ofvar.by using multiple column chromatography, and their biological activities were studied. Four polyacetylenes were identified as 5-acetoxy-2-phenylethinyl- thiophene (1), 1-phenylhepta-1,3,5-triyne (2), 5-phenyl-2-(1-propynyl)-thiophene (3), and icthyothereol acetate (4).activity screening, all these compounds showed moderate anti-MRSA activity, and were not toxic to human liver LO2cells. The NMR spectroscopic data along with the detailed elucidation of compound 1 was firstly presented, besides, compounds 3 and 4 were isolated fromgenus for the first time.

var.; Polyacetylenes; MRSA; Hepatotoxicity

10.11926/jtsb.4312

2020–09–27

2020–10–17

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81903509)資助

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (Grant No. 81903509)

謝金丹，女，碩士研究生，研究方向：中藥新藥研發(fā)。E-mail: 2496749715@qq.com

. E-mail: yuanjie@gzucm.edu.cn