張鳳美，劉樹業(yè)（通信作者）

天津市第三中心醫(yī)院·天津重癥疾病體外生命支持重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室·天津市人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心·天津市肝膽疾病研究所 （天津 300170）

子癇前期（preeclampsia，PE）是妊娠期孕婦特有的疾病，嚴(yán)重影響了孕婦的身心健康和胎兒的生長發(fā)育[1]。多種因素均會(huì)對PE 的發(fā)生、發(fā)展起到促進(jìn)作用，待患者發(fā)生顯著臨床表現(xiàn)后再進(jìn)行診治，預(yù)后相對較差，嚴(yán)重時(shí)還可能導(dǎo)致呼吸衰竭，對孕婦和胎兒的生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅[2]。因此，通過早期預(yù)測和及時(shí)診治以防止病情發(fā)生、發(fā)展，對改善母嬰結(jié)局具有十分重要的作用。但目前臨床中尚無有效的方法對該疾病進(jìn)行早期評(píng)價(jià)和診斷[3]。近年來，相關(guān)領(lǐng)域醫(yī)學(xué)研究人員針對該疾病的多項(xiàng)測定指標(biāo)進(jìn)行了研究，其中包含胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體（solublefms-like tyrosine kinase receptor-1，sFlt-1）、妊娠相關(guān)蛋白（pregnancy-associated plasma A，PAPP-A）等，現(xiàn)將PE 的相關(guān)預(yù)測指標(biāo)綜述如下。

1 血管生成因子

與PE 相關(guān)的血管生成因子包括PLGF、sFlt-1、PLGF/sFlt-1等。

1.1 PLGF

PLGF 是位于胎盤中的一種對滋養(yǎng)層細(xì)胞功能有自分泌作用和對血管生長有旁分泌作用的蛋白。它在子宮螺旋動(dòng)脈重塑過程中，能夠促進(jìn)血管生成，改善血流灌注。正常妊娠時(shí)，血清中PLGF 濃度變化呈峰形，即孕婦血清PLGF濃度在5～15周最低，15～26周迅速增加，28～30周達(dá)到頂峰[4]。當(dāng)發(fā)生PE 后，患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，合成的PLGF 減少，造成血清PLGF 濃度明顯降低。

張麗宏等[5]的研究表明，檢測妊娠期女性血清PLGF水平對PE 的預(yù)測、診斷和治療具有重要意義。PLGF 濃度降低能夠?qū)μケP中血管生成、滋養(yǎng)細(xì)胞分化和增殖產(chǎn)生影響，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤程度不夠，對血管重鑄產(chǎn)生阻礙，最終出現(xiàn)胎盤淺著床[6]。同時(shí)，血清PLGF 濃度的低表達(dá)還會(huì)對血管內(nèi)膜的完整程度以及胎盤血管的形成產(chǎn)生影響，可出現(xiàn)血管阻力過大、血流灌注量減少的情況，從而加速了病情的發(fā)生與發(fā)展，最終影響胎兒的生長發(fā)育[7]。Myers 等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，分析了3 529例單胎孕14～16周低危初產(chǎn)婦的血清PLGF 濃度，并對母體危險(xiǎn)因素（包括生育治療史、PE 家族病史、平均動(dòng)脈壓等）進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)PLGF 對PE 有較高的診斷效能，曲線下面積可達(dá)0.84，表明孕早期進(jìn)行血清PLGF 濃度檢測能夠篩查出高危人群。Fabjan-Vodusek 等[9]的研究也表明PLGF 在機(jī)體中有促進(jìn)血管生成和重塑的作用，其表達(dá)的減少能夠影響胎盤血管再生和阻礙胎盤供血，從而引發(fā)PE。

需注意的是，PE 的臨床癥狀與慢性高血壓、腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血小板異常性出血、糖尿病并發(fā)癥等疾病的癥狀相似，通過檢測血清PLGF 水平還可以判斷患者是否為胎盤源性PE，這一發(fā)現(xiàn)為疾病的鑒別、診斷提供了幫助。

1.2 sFlt-1

sFlt-1是一種膜受體，能夠與促血管生成因子相互作用，引起母體血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而對體內(nèi)多種器官造成破壞[10]。Palmer 等[11]的研究表明，在子癇發(fā)作前5周時(shí)就能觀測到該類患者血清中sFlt-1水平有上升趨勢，并且其表達(dá)程度與該疾病的嚴(yán)重程度成正相關(guān)。Khalil 等[12]的研究也表明，PE 患者血漿中sFlt-1水平在妊娠15周時(shí)就已經(jīng)開始升高，并且隨著孕周的增長該指標(biāo)升高更加明顯，提示sFlt-1可作為PE 的有效預(yù)測指標(biāo)。Palmer 等[13]在研究中還發(fā)現(xiàn)，sFlt-1 e15a 作為該指標(biāo)的變體，在PE 患者血漿中呈高表達(dá)，推測sFlt-1能夠預(yù)測該疾病的發(fā)生發(fā)展。

1.3 PLGF/sFlt-1

PLGF、sFlt-1均屬于血管內(nèi)皮生長因子，在PE 的發(fā)生、發(fā)展過程中具有協(xié)同作用。sFlt-1作為PLGF 的清除劑，能夠抑制PLGF 和血管內(nèi)皮受體相互作用，兩者同時(shí)檢測可以有效預(yù)測早發(fā)型PE、監(jiān)控病情以及判斷血管損傷程度。為了進(jìn)一步提升對PE 診斷的靈敏度和特異度，國內(nèi)外相關(guān)研究人員對PLGF/sFlt-1這一指標(biāo)進(jìn)行了深入探討。Stepan 和Jank[14]的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測PLGF 和sFlt-1對PE 的預(yù)測價(jià)值更高，靈敏度可達(dá)95%，特異度為83%。Maynard 等[15]的研究得出了相似的結(jié)論：PLGF/sFlt-1作為PE 的預(yù)測指標(biāo)，靈敏度可達(dá)94%，特異度達(dá)77%。Zeisler 等[16]對550名孕周為24～37周的孕婦進(jìn)行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)將38 pg/ml 作為PLGF/sFlt-1的臨界值能夠?qū)υ摷膊∵M(jìn)行較好的預(yù)測。

2 PAPP-A

PAPP-A 是一類大分子糖蛋白，主要由胎盤和蛻膜產(chǎn)生，不能穿過胎盤屏障，孕期時(shí)該指標(biāo)會(huì)顯著上升并釋放到母體的血液循環(huán)系統(tǒng)中，從而調(diào)節(jié)滋養(yǎng)層細(xì)胞，維持胎盤生長和胎兒發(fā)育。在對PE 患者的研究中發(fā)現(xiàn)：妊娠早期，正常孕婦的血清PAPP-A 水平明顯高于PE 患者。周慶調(diào)等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型PE 孕婦血清中PAPP-A 水平顯著低于晚發(fā)型PE 孕婦，由此可見，該指標(biāo)對于早發(fā)型或晚發(fā)型PE 有鑒別作用。陳宏霞和曹伍蘭[18]的研究中選取孕周為12～16周的孕婦作為觀察對象，當(dāng)以1 300 mIU/L 為截點(diǎn)時(shí)，預(yù)測早發(fā)型PE 的靈敏度為94.2%，特異度為90.8%，提示PAPP-A 在PE 的診斷中具有良好的預(yù)測價(jià)值。

3 血清胎盤蛋白13（serum placental protein13，PP13）

PP13是維持胎盤微環(huán)境穩(wěn)定的關(guān)鍵蛋白。Meiri 等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，PP13能夠預(yù)測早發(fā)型PE，但假陽性率較高，可達(dá)10%，且其結(jié)果表明，這一指標(biāo)的表達(dá)程度與PE 發(fā)生發(fā)展成負(fù)相關(guān)。周祥敏[20]的研究發(fā)現(xiàn)，血清中PP13水平對PE 預(yù)測的靈敏度為83.3%，特異度為76.2%，表明該指標(biāo)對PE 具有一定的預(yù)測價(jià)值。另有研究顯示，聯(lián)合檢測PP13與PLGF 預(yù)測PE 的靈敏度為95.7%，特異度為95.0%，表明PP13可以作為PE 的有效預(yù)測指標(biāo)[21]。

4 白細(xì)胞介素-6（interleukin，IL-6）

IL-6是一個(gè)功能廣泛的多效性細(xì)胞因子，能夠調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的增殖和分化，且具有免疫應(yīng)答、急性期反應(yīng)等功能，在免疫反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷中具有重要作用。相關(guān)報(bào)道指出，PE 患者血清中可檢測出細(xì)胞毒性物質(zhì)，這種毒性物質(zhì)能夠激活血小板，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子生成、釋放，進(jìn)而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及損傷，最終導(dǎo)致PE 的出現(xiàn)[22]。李園[23]的研究發(fā)現(xiàn)，PE 患者血清中的IL-6水平明顯上升，高表達(dá)的IL-6可促進(jìn)血管收縮和子宮胎盤灌注受損，從而促進(jìn)PE 的發(fā)生發(fā)展，增加不良妊娠結(jié)局。通過PE 患者血清中存在較高水平IL-6這一臨床特點(diǎn)可幫助研究人員分析其中的機(jī)理機(jī)制，為該疾病的預(yù)防與診治提供新思路。

5 維生素D（vitamin D，VD）

VD 為機(jī)體必須的脂溶性類固醇激素，由7-脫氫膽固醇受到紫外線照射后進(jìn)行分泌并儲(chǔ)存于皮下，充足的日照和營養(yǎng)有助于VD 的合成與吸收。VD 的生成需要經(jīng)過多個(gè)步驟，最終以活性狀態(tài)被人體吸收利用，其活性形式和VD 受體相結(jié)合，引起相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。VD 廣泛存在于人體中，能夠調(diào)節(jié)鈣磷平衡，保持骨骼穩(wěn)定，并參與激素分泌、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖等過程。Bodnar 等[24]首次提出，當(dāng)妊娠未達(dá)到22周時(shí)，母體VD 缺乏可作為PE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Ullah 等[25]的研究表明，VD 缺乏可使PE 的患病率增加5倍。Robinson 等[26]的研究表明，PE 患者的血清VD濃度明顯降低。由以上可知，VD 可以保障胎盤發(fā)育，對妊娠結(jié)局產(chǎn)生重要的影響。若VD 穩(wěn)態(tài)被破壞，會(huì)造成胎盤功能障礙從而誘發(fā)PE。因此，體內(nèi)血清VD 水平對PE 具有一定的預(yù)測和診斷價(jià)值。

6 D-二聚體（D-Dimer，D-D）

D-D 作為一類交聯(lián)纖維蛋白降解后的產(chǎn)物，不僅能夠反映機(jī)體的凝血功能，還是評(píng)價(jià)妊娠后續(xù)是否出血等情況的重要臨床指標(biāo)。研究顯示，血清中D-D 水平的升高極易誘發(fā)PE[27]。當(dāng)PE 患者血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷時(shí)，凝血系統(tǒng)開始工作，血液在高凝狀態(tài)下，體內(nèi)便會(huì)出現(xiàn)大量纖維蛋白，造成繼發(fā)性纖溶啟動(dòng)，纖維蛋白被降解，產(chǎn)生D-D。眾多研究表明，妊娠晚期PE 患者血清中D-D 濃度明顯升高，且重度PE 患者血清中D-D 濃度明顯高于輕度PE 患者[28-29]。Pinheiro 等[30]的研究中將孕婦分為正常組、輕度PE 組和重度PE 組，分別測量這3組的血清D-D 水平，發(fā)現(xiàn)D-D 預(yù)測重度PE 的準(zhǔn)確度可高達(dá)92.9%。Kim 等[31]的研究表明，當(dāng)將血清D-D 濃度＞1.19 mg/L 作為截點(diǎn)時(shí)，該指標(biāo)預(yù)測PE的靈敏度為64.2%，特異度為66.3%，準(zhǔn)確度為72.1%，提示D-D 對PE 具有一定的預(yù)測和診斷價(jià)值。

7 小結(jié)

PLGF、sFlt-1等多種指標(biāo)均可用于PE 的預(yù)測與診斷，這些指標(biāo)不僅與PE 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而且彼此之間相互影響，參與整個(gè)疾病的進(jìn)程。對高危人群進(jìn)行孕期相關(guān)血清學(xué)檢查，有利于預(yù)測PE 的發(fā)生并判斷其嚴(yán)重程度，從而可為臨床干預(yù)和診治提供一定的參考依據(jù)。除上述指標(biāo)外，研究人員還對人絨毛膜促性腺激素、同型半胱氨酸、β 痕跡蛋白等指標(biāo)進(jìn)行了研究，雖然未發(fā)現(xiàn)這些指標(biāo)與疾病的直接聯(lián)系，但這些指標(biāo)對該疾病也有一定的預(yù)示作用。目前，許多國內(nèi)外學(xué)者仍致力于提高PE 的早期檢出率，爭取探尋具有更高靈敏度及特異度的PE 預(yù)測指標(biāo)，以降低孕、產(chǎn)婦PE 的發(fā)生，改善母嬰不良結(jié)局，從而為孕期母嬰健康提供重要保障。