葉曉燕（通信作者），韓聰，顏林，柯軍，黃麒諭

廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所·國(guó)家藥品監(jiān)督管理局體外循環(huán)器械重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室·廣州市生物醫(yī)用血液凈化材料研究與開發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 （廣東廣州 510663）

血液透析是通過彌散、對(duì)流、超濾、吸附等機(jī)制清除體內(nèi)有害物質(zhì)，維持水電解質(zhì)平衡[1]。血液透析及相關(guān)治療用濃縮物（簡(jiǎn)稱血液透析濃縮物）是指血液透析、血液透析濾過等相關(guān)治療使用的濃縮液或干粉，治療時(shí)與透析器、透析管路、血液透析用水、血液透析設(shè)備等共同使用，為患者提供有效的血液透析治療[2]。在血液透析過程中，為了達(dá)到血液凈化和電解質(zhì)酸堿平衡的目的，血液透析液的作用極為關(guān)鍵。常用的血液透析濃縮物為碳酸氫鹽透析濃縮物，由A 濃縮物與B 濃縮物組成。A 濃縮物主要成分為鈉、鉀、鈣、鎂、氯及少量調(diào)節(jié)pH 用的醋酸根或其他替代物；B 濃縮物主要成分為碳酸氫鈉，部分還含有氯化鈉。

在我國(guó)，血液透析濃縮物按照Ⅲ類醫(yī)療器械管理，為國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)管醫(yī)療器械。近年來，血液透析的不良反應(yīng)事件時(shí)有發(fā)生，基于此，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局委托相關(guān)機(jī)構(gòu)對(duì)血液透析濃縮物開展了連續(xù)6年的監(jiān)督抽檢工作。本文針對(duì)在血液透析濃縮物注冊(cè)檢驗(yàn)和監(jiān)督抽檢中發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量問題，提出改進(jìn)建議，為提升產(chǎn)品質(zhì)量及監(jiān)管效果提供參考。

1 產(chǎn)品質(zhì)量概況

血液透析濃縮物的現(xiàn)行有效行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（以下簡(jiǎn)稱行標(biāo)）是YY 0598-2015《血液透析及相關(guān)治療用濃縮物》，該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了血液透析濃縮物的溶質(zhì)濃度、微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素、裝量等關(guān)鍵技術(shù)要求[3]，該標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布對(duì)行業(yè)監(jiān)管和產(chǎn)品質(zhì)量的提高起到了積極作用。近年來，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局逐步加大對(duì)該類產(chǎn)品的飛行檢查以及監(jiān)督抽檢力度，通過加強(qiáng)監(jiān)管，血液透析濃縮物的質(zhì)量有較大提高，從監(jiān)督抽檢結(jié)果看，血液透析濃縮物的不合格率有所降低，部分企業(yè)改進(jìn)了生產(chǎn)工藝，完善了生產(chǎn)體系的符合性和質(zhì)量管理。

值得關(guān)注的是，近5年來新取得注冊(cè)證的企業(yè)較多，國(guó)內(nèi)血液透析濃縮物生產(chǎn)企業(yè)接近50家，部分中小企業(yè)自檢能力有限。我們?cè)谌粘Ｗ?cè)檢驗(yàn)和監(jiān)督抽檢中發(fā)現(xiàn)，溶質(zhì)濃度、微生物限度、裝量不合格現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，本文將對(duì)這些項(xiàng)目進(jìn)行不合格原因分析并提出整改建議。

2 產(chǎn)品質(zhì)量分析和改進(jìn)建議

2.1 溶質(zhì)濃度

鈉離子是細(xì)胞外液的主要陽離子，透析液中的鈉離子濃度對(duì)患者血壓的穩(wěn)定起著重要作用。依據(jù)行標(biāo)規(guī)定，鈉離子應(yīng)為標(biāo)示量的97.5%～102.5%，允差為±2.5%。鈉在透析液中的含量最高，濃度約為138 mmol/L，是影響透析液電導(dǎo)率的主要物質(zhì)，主要來源于A 濃縮物中的氯化鈉和B 濃縮物中的碳酸氫鈉。在日常注冊(cè)檢驗(yàn)中較常出現(xiàn)鈉離子不合格現(xiàn)象。

氯離子是細(xì)胞外液維持滲透壓的主要陰離子，調(diào)節(jié)與控制著細(xì)胞外液的容量和滲透壓。依據(jù)行標(biāo)規(guī)定，氯離子應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%～105.0%，允差為±5.0%，在透析液中濃度約為110 mmol/L，主要來源于A 濃縮物中的氯化鈉、氯化鈣、氯化鎂，少數(shù)配方B 濃縮物也含有氯化鈉。氯離子濃度較好控制，但2011年國(guó)家監(jiān)督抽檢曾檢出氯離子含量不合格的情況。

鉀離子濃度是影響心臟節(jié)律和收縮力的因素之一，可改變透析過程中心血管的耐受性，鉀離子濃度失衡可能誘發(fā)心律不齊；鈣離子濃度對(duì)維持機(jī)體鈣的動(dòng)態(tài)平衡極為重要，且可避免患者體內(nèi)鈣代謝紊亂而導(dǎo)致的不良反應(yīng)；鎂離子是一種細(xì)胞內(nèi)陽離子，主要存在于骨細(xì)胞中[1]。以上3種離子來源于原料氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂，鉀、鈣、鎂離子在透析液中的常規(guī)濃度依次為2、1.5、0.5 mmol/L，遠(yuǎn)低于鈉、氯離子，且濃縮物中氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂原料含量占比較少，較難均勻混合于大量的氯化鈉原料中。2018年國(guó)家監(jiān)督抽檢發(fā)現(xiàn)同一企業(yè)兩批次樣品的鉀離子濃度較大偏離標(biāo)稱值，且同批樣品間鉀離子濃度也相差較大。我們?cè)谌粘Ｗ?cè)檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，鈣、鎂濃度常出現(xiàn)不合格的情況。

溶質(zhì)濃度不合格的原因可能為：（1）原輔料質(zhì)量不合格；（2）原輔料稱量不準(zhǔn)確；（3）投料過程有損耗；（4）混合設(shè)備粘附原輔料；（5）混合時(shí)間過短，原輔料混合不均；（6）混合時(shí)間過長(zhǎng)，不同比重的粉劑發(fā)生分層；（7）未嚴(yán)格進(jìn)行中間品檢測(cè)，無法保證成品溶質(zhì)濃度均一。

根據(jù)以上分析，我們提出以下改進(jìn)建議。（1）企業(yè)加強(qiáng)原輔料質(zhì)檢工作，確保原輔料無雜質(zhì)、變質(zhì)；防止粉質(zhì)太細(xì)的原輔料出現(xiàn)揚(yáng)灰，導(dǎo)致濃度不均或偏低。（2）確保稱量器具準(zhǔn)確度合格，準(zhǔn)確稱量原輔料。（3）加強(qiáng)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證工作，由于各種原輔料所占比例、比重、顆粒大小差異較大，一次將所有原輔料混合，極易出現(xiàn)濃度不均一現(xiàn)象，做好投料順序驗(yàn)證工作可有效防止?jié)舛炔痪滑F(xiàn)象；依據(jù)不同的攪拌機(jī)器的性能，做好攪拌時(shí)間驗(yàn)證工作，防止攪拌時(shí)間過短混合不均勻或時(shí)間過長(zhǎng)導(dǎo)致原輔料變質(zhì)吸水。（4）加強(qiáng)清場(chǎng)工作，避免混合設(shè)備粘附原輔料，影響下一批產(chǎn)品濃度。（5）加強(qiáng)對(duì)中間品的檢測(cè)，保證成品溶質(zhì)濃度合格。

2.2 微生物限度

微生物限度是檢測(cè)透析液質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)之一，它關(guān)系到血液透析的安全性。雖然大多數(shù)微生物不能通過透析器的半透膜進(jìn)入人體，但微生物是血液透析過程中內(nèi)毒素的主要來源之一。有研究表明，在透析液中生長(zhǎng)的細(xì)菌所產(chǎn)生的代謝物可以穿透透析膜[4-5]。由于B 濃縮物主要成分是碳酸氫鈉，pH 呈弱堿性（7.7～7.9），細(xì)菌在碳酸氫鈉中繁殖能力很強(qiáng)，B 濃縮物的微生物污染一直是該產(chǎn)品質(zhì)量控制的關(guān)鍵點(diǎn)。

微生物限度不合格的原因可能為：（1）在潔凈度不符合要求的環(huán)境中生產(chǎn)；（2）生產(chǎn)過程中濃縮物過濾器的過濾效果不符合要求；（3）配制濃縮物所用透析用水不符合YY 0572-2015《血液透析和相關(guān)治療用水》的要求，透析用水的微生物限度不合格；（4）直接接觸濃縮物的包裝材料不符合標(biāo)準(zhǔn)要求，血液透析濃縮物的包裝材料應(yīng)符合《直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)》要求；（5）未按要求做好穩(wěn)定性驗(yàn)證，濃縮物穩(wěn)定性驗(yàn)證建議參考《中國(guó)藥典》中《原料藥與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》藥物制劑要求，根據(jù)該結(jié)果確定產(chǎn)品有效期；（6） 生產(chǎn)過程中所用稱量、配制、過濾等設(shè)備未按要求做好消毒及消毒效果驗(yàn)證；（7）產(chǎn)品包裝不嚴(yán)密，產(chǎn)品易滲漏或受到微生物污染。

根據(jù)以上分析，我們提出以下改進(jìn)建議。（1）提高潔凈廠房潔凈度，潔凈車間在符合YY 0033-2000《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》要求的前提下，建議在B 濃縮物的十萬級(jí)灌裝車間增加百級(jí)層流操作臺(tái)。（2）條件允許的情況下，建議增加B 濃縮物二級(jí)過濾工序，細(xì)菌過濾效果高于一級(jí)過濾。（3）對(duì)配制濃縮物所用透析用水的微生物指標(biāo)加強(qiáng)監(jiān)控。（4）確保血液透析濃縮物的包裝材料符合《直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)》要求。（5）嚴(yán)格做好生產(chǎn)過程中所用稱量、配制、過濾設(shè)備的消毒及消毒效果驗(yàn)證工作。（6）增加B 濃縮物的內(nèi)蓋按壓工序，保證內(nèi)蓋密封無泄漏；在桶外加上塑料膜包裝，以防止因不密封導(dǎo)致的微生物污染。（7）生產(chǎn)模式向高度自動(dòng)化生產(chǎn)模式發(fā)展，可有效減少人工操作引起的微生物污染。（8）加強(qiáng)生產(chǎn)體系的符合性和質(zhì)量管理，通過加強(qiáng)培訓(xùn)，增強(qiáng)車間工人的無菌意識(shí)。（9）嚴(yán)禁回收使用醫(yī)療機(jī)構(gòu)、透析中心使用后的血液透析濃縮物包裝材料。

2.3 裝量

濃縮物的裝量不合格可能導(dǎo)致所需透析液總量不足，無法保證患者透析時(shí)間。值得注意的是，透析干粉的裝量是關(guān)鍵項(xiàng)目，行標(biāo)要求由標(biāo)示裝量的97.5%～102.5%提升為98.0%～102.0%，要求更趨嚴(yán)格，它直接影響所配濃縮物的離子濃度、pH，因此，濃縮粉的裝量偏差將給患者帶來安全隱患。2017—2020年國(guó)家監(jiān)督抽檢連續(xù)4年檢出濃縮物的裝量不合格。我們?cè)谌粘z驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，濃縮物裝量極易發(fā)生不合格情況，可見企業(yè)對(duì)產(chǎn)品的裝量不夠重視。

裝量不合格的原因可能為：（1）灌/封裝機(jī)器設(shè)置的體積準(zhǔn)確度低，機(jī)器未經(jīng)過計(jì)量，導(dǎo)致體積/重量不合格；（2）灌/封裝工藝存在缺陷，部分企業(yè)仍采用人工肉眼判斷體積/重量，極易造成裝量偏差；（3）灌/封裝過程出現(xiàn)灑漏，導(dǎo)致裝量偏低；（4）包裝密封工藝存在缺陷，在運(yùn)輸貯存時(shí)發(fā)生滲漏、結(jié)晶甚至微生物污染；（5）為節(jié)省成本偷工減料。

根據(jù)以上分析，我們提出以下改進(jìn)建議。（1）稱量器具、灌裝機(jī)器應(yīng)經(jīng)過計(jì)量，保證準(zhǔn)確度。（2）杜絕人工肉眼判斷產(chǎn)品體積或重量，杜絕偷工減料現(xiàn)象。（3）保證產(chǎn)品包裝密封無滲漏。

3 小結(jié)

血液透析濃縮物的生產(chǎn)工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，近幾年新取得注冊(cè)證的企業(yè)較多，一些規(guī)模較小、對(duì)質(zhì)量管理體系不重視的企業(yè)在注冊(cè)環(huán)節(jié)完全依賴檢驗(yàn)、審評(píng)部門提出意見協(xié)助整改，如果沒有根據(jù)整改結(jié)果對(duì)設(shè)計(jì)生產(chǎn)過程進(jìn)行優(yōu)化和升級(jí)，生產(chǎn)過程控制極易出現(xiàn)問題，導(dǎo)致質(zhì)量較差的血液透析濃縮物流入市場(chǎng)。企業(yè)應(yīng)落實(shí)主體責(zé)任，嚴(yán)格把控質(zhì)量管理體系的每個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)原材料、半成品、成品各個(gè)環(huán)節(jié)層層把關(guān)，及時(shí)糾正不合格現(xiàn)象。