葉成紅，肖麗，王永清

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100081

0 引言

醫(yī)療器械的可瀝濾物（leachables）是醫(yī)療器械或材料在臨床使用過程中釋放出的物質(zhì)的統(tǒng)稱，一般包括滅菌殘留劑、工藝殘留物、材料中的單體及添加劑（包括穩(wěn)定劑、抗氧化劑、增塑劑、著色劑等）以及降解產(chǎn)物（包括器械或材料在生產(chǎn)、貯存及使用等過程中產(chǎn)生的前述物質(zhì)的水解、降解或反應(yīng)產(chǎn)物等）。在醫(yī)療器械產(chǎn)品與人體接觸并發(fā)揮作用的過程中，可瀝濾物也在或短期或長期地對人體產(chǎn)生安全性方面的危害，所以需要對醫(yī)療器械的可瀝濾物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。國際標(biāo)準(zhǔn)ISO 10993.17和ISO 10993.18分別明確了可瀝濾物定性定量和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的要求，相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)如YY/T 1550.2-2019《一次性使用輸液器具與藥物相容性研究指南 第2部分：可瀝濾物研究》等也對相關(guān)醫(yī)療器械的可瀝濾物給出了評(píng)價(jià)要求和方法。

同時(shí)，以可瀝濾物研究為核心的醫(yī)療器械理化表征還可以為產(chǎn)品開發(fā)過程中的材料選擇、工藝優(yōu)化、變更控制（如工藝變更、供應(yīng)商變更、牌號(hào)變更）中的等同性研究等過程提供依據(jù)[1]。某些情況下，可瀝濾物的研究還提供了醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所必須的信息。因此，對醫(yī)療器械的可瀝濾物研究也成了當(dāng)下醫(yī)療器械監(jiān)管部門和生產(chǎn)企業(yè)的研究熱點(diǎn)。另一方面，由于醫(yī)療器械復(fù)雜多樣，在此研究過程中，也面臨一些挑戰(zhàn)。

1 可瀝濾物研究的一般內(nèi)容

如前所述，醫(yī)療器械可瀝濾物研究有著不同的應(yīng)用目的，研究目的的不同也決定著研究內(nèi)容的差異。例如，以等同性為目的的研究主要是通過物理、化學(xué)等同和/或毒理學(xué)等同提供進(jìn)一步證據(jù)，其中，化學(xué)等同的核心在于對可瀝濾物譜進(jìn)行定性、定量比較（包括準(zhǔn)確定量和半定量），并根據(jù)情況決定是否需要對可瀝濾物進(jìn)行進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以便于獲得進(jìn)一步證據(jù)。但不論基于何種研究目的，總的來說，多數(shù)情況下的可瀝濾物研究主要包括可瀝濾物的定性定量以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估這兩部分內(nèi)容，為進(jìn)一步的研究提供依據(jù)。

其中，對可瀝濾物的定性定量研究主要是通過選擇合適的研究條件，并篩選合適的測量方法或建立合適的研究體系對可瀝濾物進(jìn)行表征、測定。研究內(nèi)容根據(jù)可瀝濾物研究體系不同也略有差異，一般可分為根據(jù)相關(guān)信息識(shí)別的已知可瀝濾物（target leachables）研究和通過未知可瀝濾物研究體系鑒別的未知可瀝濾物（unspecified or unknown leachables）研究兩種。

可瀝濾物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要是通過各種毒理學(xué)工具的使用，建立相關(guān)可瀝濾物的安全閾值數(shù)據(jù)。必要時(shí)，還需要通過風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估對其潛在風(fēng)險(xiǎn)受益進(jìn)行綜合評(píng)定[2]。

2 可瀝濾物研究面臨的挑戰(zhàn)

如前所述，可瀝濾物研究根據(jù)研究目的、研究目標(biāo)的不同，其研究內(nèi)容也略有不同，但一般可分為可瀝濾物定性定量研究和可瀝濾物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估兩個(gè)方面，前者又可根據(jù)研究體系的不同分為已知可瀝濾物和未知可瀝濾物，后者主要包括建立可瀝濾物安全性閾值，必要時(shí)還要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)受益分析。因此，本部分將從已知可瀝濾物定性定量研究、未知可瀝濾物的定性定量研究、可瀝濾物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估三部分對相關(guān)研究可能面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行闡述。

2.1 已知可瀝濾物定性定量研究面臨的挑戰(zhàn)

對于已知可瀝濾物而言，如何篩選合適的替代溶劑作為浸提介質(zhì)是首要面臨的問題，特別是對于某些臨床使用條件復(fù)雜、接觸環(huán)境多樣的器械而言更是如此。這種情況下可結(jié)合器械臨床使用情況、可瀝濾物的性質(zhì)進(jìn)行論述或采用試驗(yàn)方式證明替代溶劑的浸提能力嚴(yán)于臨床接觸的介質(zhì)。

其次，對于已知可瀝濾物而言，還需要篩選合適的測定方法以獲得其準(zhǔn)確定量數(shù)據(jù)，必要時(shí)還要對方法進(jìn)行驗(yàn)證和確認(rèn)（method verification and validation），具體可參考《醫(yī)療器械已知可瀝濾物測定方法驗(yàn)證及確認(rèn)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，此處不再贅述。但需要說明的是，在進(jìn)行定量研究時(shí)，需確保方法的檢測限滿足待測物毒理學(xué)評(píng)估數(shù)據(jù)的要求。

2.2 未知可瀝濾物定性定量研究面臨的挑戰(zhàn)

由于未知可瀝濾物潛在分析物群體龐大且性質(zhì)多樣，單一條件、單一方法有時(shí)不適用于所有潛在分析物，并且也無法獲得所有潛在分析物的高度準(zhǔn)確和精確的濃度估計(jì)值。因此，未知可瀝濾物研究過程中面臨的挑戰(zhàn)也各有不同，但主要包括以下幾個(gè)方面。

2.2.1 研究條件

合適的研究條件是獲得科學(xué)、準(zhǔn)確可瀝濾物信息的重要保證。合適的條件包括合理的浸提方式及重復(fù)次數(shù)、科學(xué)的浸提溶劑、審慎的浸提技術(shù)等，無論選擇何種研究條件，都需要對產(chǎn)品本身特性、預(yù)期使用場景等進(jìn)行充分研究后，才可能找到更為科學(xué)可靠的研究條件。

比如，針對浸提技術(shù)而言，任何浸提方式都有其優(yōu)缺點(diǎn)?；亓鞯男瘦^高，但提取介質(zhì)為水溶液時(shí)，由于水的沸點(diǎn)較高，可能導(dǎo)致某些有機(jī)可提取物發(fā)生進(jìn)一步的降解。索氏提取雖然可避免溶劑沸點(diǎn)帶來的分析假象，但由于較大的溶劑體積可能為分析體系靈敏度帶來一定挑戰(zhàn)。而某些新出現(xiàn)的浸提方式（例如微波輔助萃取、超臨界流體萃取等）看似更為先進(jìn)，但也受到不同的限制，比如這類方法一般用于已知可瀝濾物的處理和制備，沒有太多的驗(yàn)證可用于未知可瀝濾物研究，某些情況下可能會(huì)造成可瀝濾物譜發(fā)生較大改變而產(chǎn)生分析假象。因而無論采取何種浸提技術(shù)，申請人都應(yīng)充分考慮其技術(shù)和實(shí)際限制，以及與醫(yī)療器械臨床應(yīng)用的相關(guān)性及兼容性。

2.2.2 未知可瀝濾物分析體系

與已知可瀝濾物測定的最大不同，未知可瀝濾物研究的最大差別在于建立一套可靠的多種分析技術(shù)聯(lián)合的未知可瀝濾物分析體系，并采用掃描模式實(shí)現(xiàn)未知可瀝濾物發(fā)現(xiàn)的過程。分析體系應(yīng)該在現(xiàn)有技術(shù)水平上，符合毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則下，保證對浸提物的可靠發(fā)現(xiàn)、鑒別和定量，即分析體系應(yīng)保證具有足夠的靈敏度和分離各種化學(xué)結(jié)構(gòu)的潛在可瀝濾物的能力，同時(shí)完成未知可瀝濾物的半定量。在此過程中主要存在以下挑戰(zhàn)：

一是系統(tǒng)適用性的建立。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)主要是為了考察分析系統(tǒng)和參數(shù)是否適合于研究體系，需要通過經(jīng)論證和確認(rèn)的替代化合物，建立和確認(rèn)未知可瀝濾物的分析體系。對于如何選擇恰當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)物（包括化合物的種類、數(shù)量和濃度）、如何確定不同分析系統(tǒng)的不確定因子等，試驗(yàn)設(shè)計(jì)人員需要對產(chǎn)品相關(guān)信息足夠熟悉，并且分析人員需要有足夠的經(jīng)驗(yàn)。

二是對方法學(xué)的考察。不同于已知可瀝濾物測定時(shí)對方法學(xué)的驗(yàn)證和確認(rèn)的要求，由于未知可瀝濾物潛在分析物群體龐大且多樣，因而單一方法不適用于所有潛在可瀝濾物。因此，在可能的情況下，應(yīng)采用一組能夠代表本產(chǎn)品潛在可瀝濾物譜的替代分析物對用于篩選的分析方法進(jìn)行方法學(xué)界定（method qualification）[3-4]，以確保分析方法適合于其預(yù)期用途。但如何對方法進(jìn)行界定，同樣面臨一定挑戰(zhàn)。

三是對未知物作定性和定量分析。首先，未知可瀝濾物定性過程是一個(gè)復(fù)雜的過程。盡管某些商業(yè)化的譜庫可以為未知可瀝濾物的定性提供便利，但實(shí)驗(yàn)室建立未知可浸提物和可瀝濾物數(shù)據(jù)庫（E&L數(shù)據(jù)庫）能更快更準(zhǔn)確地獲得未知可瀝濾物的信息。同時(shí)，即便在有數(shù)據(jù)庫可供參考的前提下，定性過程也要更多地依賴于分析人員對于待測樣品的識(shí)別及結(jié)構(gòu)解析的能力，某些情況下，還需要幾種分析手段互相印證。其次，半定量研究過程中，建議在替代化合物的保留時(shí)間范圍內(nèi)，采用多個(gè)內(nèi)標(biāo)物進(jìn)行半定量，內(nèi)標(biāo)物的選擇通常需要考慮在分析體系中的響應(yīng)、保留時(shí)間、是否干擾測定等特性。

除此之外，對于某些可降解產(chǎn)品、3D打印等產(chǎn)品，如何選擇合適的浸提方法、樣品制備、研究結(jié)果的分析與解讀等都面臨常規(guī)產(chǎn)品所不具備的一些問題和挑戰(zhàn)，如何設(shè)計(jì)并開發(fā)出適當(dāng)、科學(xué)且更真實(shí)反映實(shí)際可瀝濾物風(fēng)險(xiǎn)的方法，都有賴于相關(guān)方的通力合作。

2.3 可瀝濾物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估面臨的挑戰(zhàn)

對可瀝濾物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要包括對可瀝濾物進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)兩部分內(nèi)容。毒理學(xué)評(píng)估主要是利用各種毒理學(xué)工具建立擬研究可瀝濾物的安全性閾值數(shù)據(jù)，并根據(jù)前期可瀝濾物的定性定量研究結(jié)果，獲得其安全性結(jié)果。風(fēng)險(xiǎn)受益主要是對產(chǎn)品的預(yù)期受益和潛在風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估。

2.3.1 毒理學(xué)評(píng)估面臨的挑戰(zhàn)

如前所述，對可瀝濾物的毒理學(xué)評(píng)估，主要是建立其安全性閾值數(shù)據(jù)。一般而言，建立安全性閾值的過程中，宜優(yōu)先利用擬研究可瀝濾物相關(guān)毒理學(xué)信息建立該物質(zhì)專屬的允許限量。例如可通過該可瀝濾物的無可見有害水平（NOAEL）或觀察到有害作用的最低水平（LOAEL）、相關(guān)數(shù)據(jù)的不確定因子等數(shù)據(jù)獲得該可瀝濾物的可耐受攝入量（TI），進(jìn)而根據(jù)其殘留量或釋放量獲得其風(fēng)險(xiǎn)接受水平。在此過程中，如何選擇合適、可靠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)并推導(dǎo)出預(yù)期用途下的TI值，都需要專業(yè)的毒理學(xué)家并對產(chǎn)品熟悉的人員充分參與。

另一方面，如果相關(guān)可瀝濾物毒理學(xué)信息不充分時(shí)，還可以通過其他毒理學(xué)工具或者設(shè)計(jì)可靠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得其安全性閾值水平。當(dāng)前毒理學(xué)發(fā)展較為迅速，新型評(píng)價(jià)工具和評(píng)價(jià)方法不斷涌現(xiàn)，如毒理學(xué)關(guān)注閾值（threshold of toxicological concern,TTC）、定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（quantitative-structure activity relationship,QSAR）、線性外推等。如何根據(jù)預(yù)期應(yīng)用場景、物質(zhì)類型、方法局限等選擇合適的毒理學(xué)評(píng)價(jià)方法，必要時(shí)還需要相互印證，對毒理學(xué)評(píng)估人員也是極大考驗(yàn)。

2.3.2 風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估面臨的挑戰(zhàn)

某些情況下，例如，通過毒理學(xué)評(píng)估認(rèn)為其可瀝濾物水平超過毒理學(xué)允許水平時(shí)，就需要通過風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)對產(chǎn)品的合理性、綜合受益進(jìn)行分析。該過程主要是通過對產(chǎn)品預(yù)期受益和潛在風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估，以獲得產(chǎn)品合理性的綜合判斷。風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估不同于定量化的毒理學(xué)評(píng)估，其主要是分析器械可能的風(fēng)險(xiǎn)、受益以及其他因素進(jìn)行綜合判斷，例如，對受益的分析就需要考慮到產(chǎn)品帶來的受益類型（如提高生活質(zhì)量、提高生存率等）、受益大?。ㄍㄟ^評(píng)分表等評(píng)估）、受益概率、受益的持續(xù)時(shí)間等。

除此之外，可瀝濾物研究的不同目的還面臨特定用途下的新挑戰(zhàn)。例如，當(dāng)預(yù)期采用未知物定性定量研究，結(jié)合毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)以用于評(píng)估豁免部分生物學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，還需根據(jù)器械的臨床接觸性質(zhì)考慮其物理特性的影響，以及豁免局部生物學(xué)反應(yīng)的適用性。

3 應(yīng)對策略探討

當(dāng)前，醫(yī)療器械可瀝濾物研究已成為監(jiān)管部門和生產(chǎn)企業(yè)研究的熱點(diǎn)，但由于醫(yī)療器械復(fù)雜、多樣，我國的未知可瀝濾物研究才剛剛起步，就面臨較多新的挑戰(zhàn)。在做好安全性有效性的前提下，為應(yīng)對相關(guān)挑戰(zhàn)，我們建議做好以下相關(guān)工作：

一是加強(qiáng)合作。醫(yī)療器械未知可瀝濾物研究面臨的一些挑戰(zhàn)屬于行業(yè)共性問題，需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)、第三方機(jī)構(gòu)、科研院校共同協(xié)作，發(fā)揮各自優(yōu)勢，共同解決。同時(shí)，作為行業(yè)共性問題，也需要我們同其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)通力合作，及時(shí)吸納國際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，共同推動(dòng)審評(píng)要求的不斷科學(xué)化、規(guī)范化，提高我國審評(píng)機(jī)構(gòu)審評(píng)能力的國際化水平。

二是加強(qiáng)相關(guān)研究。對我國部分生產(chǎn)企業(yè)而言，醫(yī)療器械未知可瀝濾物研究較為薄弱，還缺乏未知可瀝濾物研究的基本體系和研究數(shù)據(jù)，需要加強(qiáng)相關(guān)產(chǎn)品的研究，為后期產(chǎn)品的更新?lián)Q代或新產(chǎn)品開發(fā)提供更多數(shù)據(jù)；對監(jiān)管機(jī)構(gòu)而言，也需要加強(qiáng)研究，建立不同產(chǎn)品的審評(píng)要求體系，不斷提高相關(guān)產(chǎn)品審評(píng)的科學(xué)化。

4 小結(jié)

可瀝濾物研究作為醫(yī)療器械理化表征的關(guān)鍵內(nèi)容，在醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)及等同性研究等領(lǐng)域有著重要的作用，并且已成為其他地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)醫(yī)療器械審評(píng)的要點(diǎn)和難點(diǎn)。隨著審評(píng)要求的不斷科學(xué)化和規(guī)范化，很多關(guān)鍵問題仍需要全行業(yè)共同推動(dòng)解決，共同完善其基本要求，以期能更好地推動(dòng)相關(guān)工作的不斷完善，進(jìn)一步促進(jìn)行業(yè)發(fā)展。