張晨光

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100081

0 引言

自2019年12月以來(lái)，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情席卷全球，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，已經(jīng)造成超過(guò)2 500萬(wàn)人確診，死亡人數(shù)超過(guò)80萬(wàn)人[1]，疫情的快速傳播為世界公共衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。短時(shí)間內(nèi)大量病人涌入急診和發(fā)熱門診等待診斷和治療，醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)荷驟然提升。作為COVID-19診斷的重要方法[2]，CT影像和實(shí)時(shí)熒光PT-PCR核酸檢測(cè)能力在疫情早期嚴(yán)重不足。此外，由于缺乏對(duì)患者病情走勢(shì)的判斷，對(duì)COVID-19急性并發(fā)癥也難以提前準(zhǔn)備和干預(yù) 。隨著人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)不斷發(fā)展成熟，其在圖像識(shí)別、數(shù)據(jù)分析、決策輔助等方面的先進(jìn)算法越來(lái)越豐富。將AI技術(shù)與現(xiàn)有條件下的疾病診療手段進(jìn)行深度融合，充分發(fā)揮其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，將可以幫助我們更好地應(yīng)對(duì)COVID-19等突發(fā)性重大傳染病帶來(lái)的挑戰(zhàn)。

1 AI技術(shù)與COVID-19診療概述

1.1 AI技術(shù)應(yīng)對(duì)COVID-19的特點(diǎn)

AI技術(shù)是在計(jì)算機(jī)科學(xué)、控制論、信息論、心理學(xué)等學(xué)科的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的融合性技術(shù)，基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）、機(jī)器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）和深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）等方法，通過(guò)對(duì)海量數(shù)據(jù)的訓(xùn)練和學(xué)習(xí)，使模型具有良好的決策判斷能力、適應(yīng)能力和自我完善能力[3]。AI模型的建立需要基于一定數(shù)量的既有樣品數(shù)據(jù)，而一旦有效的模型得以確立，將幫助人們做出快速、穩(wěn)定的決策。隨著訓(xùn)練數(shù)據(jù)量不斷增加，模型的準(zhǔn)確性和魯棒性也將不斷增強(qiáng)。

COVID-19是一種突發(fā)新型急性傳染病，人群普遍易感，且其癥狀與普通肺炎及其他呼吸系統(tǒng)疾病具有很多相似性，這些特點(diǎn)進(jìn)一步加大了診療的困難。醫(yī)生一方面需要逐步認(rèn)識(shí)和學(xué)習(xí)這種新型病癥的診療方法，另一方面要面對(duì)大量等待診斷和治療的患者，疫情在發(fā)病高峰期造成了醫(yī)療資源的嚴(yán)重透支。AI技術(shù)可以充分利用自身特性與現(xiàn)有醫(yī)療手段結(jié)合，在病情分析、影像閱片、患者分類、病情預(yù)判等環(huán)節(jié)，輔助醫(yī)生做出快速準(zhǔn)確的判斷，在緩解醫(yī)療資源緊張、提升診斷質(zhì)量、減少人為失誤、增強(qiáng)欠發(fā)達(dá)地區(qū)診療能力等方面發(fā)揮重要作用。本次COVID-19疫情激發(fā)各國(guó)研究人員進(jìn)行多項(xiàng)研究，目的是讓現(xiàn)有診療方法在AI技術(shù)的幫助下發(fā)揮出更大作用。

1.2 AI技術(shù)應(yīng)對(duì)COVID-19診療的技術(shù)路徑

隨著AI技術(shù)的演進(jìn)和發(fā)展，越來(lái)越多的算法和成熟模型可被用來(lái)模擬醫(yī)生的決策過(guò)程，以海量數(shù)據(jù)和強(qiáng)大算力為支撐，實(shí)現(xiàn)超越單個(gè)診療專家或團(tuán)隊(duì)的決策效果，通過(guò)云計(jì)算和虛擬服務(wù)器，還能以較低的成本，快速?gòu)?fù)制和推廣到多個(gè)地區(qū)，幫助我們更好應(yīng)對(duì)COVID-19。根據(jù)不同臨床需要和診療特點(diǎn)，需采取不同的技術(shù)方案。目前比較成熟的是醫(yī)學(xué)影像AI：一是利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)分析醫(yī)學(xué)影像，進(jìn)行病灶自動(dòng)定位、圈劃以及疾病的診斷、分類和分級(jí)。二是機(jī)器決策：通過(guò)決策樹(shù)、隨機(jī)森林、貝葉斯分類等方法輔助醫(yī)生對(duì)患者類型、病情嚴(yán)重程度進(jìn)行分類和預(yù)判。三是特征篩選技術(shù)：采用機(jī)器學(xué)習(xí)中的特征工程（feature engineering）方法，通過(guò)特征提取、特征選擇和特征構(gòu)造，按照重要程度，篩選出COVID-19不同合并癥的特征以及影響診療效果的主要因素。

2 AI技術(shù)在COVID-19診療過(guò)程中的應(yīng)用

2.1 基于胸部CT的AI診斷

胸部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）為當(dāng)前篩查COVID-19的首選影像學(xué)方法[4～5]，患者早期多發(fā)小斑片影，晚期多發(fā)雙肺磨玻璃影和浸潤(rùn)影[2]。利用AI技術(shù)建立模型訓(xùn)練學(xué)習(xí)這些影像特征并輔助醫(yī)生進(jìn)行閱片，將大幅提高閱片效率，緩解醫(yī)生閱片經(jīng)驗(yàn)不足和能力水平差異帶來(lái)的閱片質(zhì)量問(wèn)題。

新冠肺炎與普通肺炎的CT影像學(xué)表現(xiàn)具有很強(qiáng)的相似性，診斷模型需要同時(shí)學(xué)習(xí)不同肺炎的影像特征以提高診斷準(zhǔn)確性。WANG等[6]通過(guò)COVID-19確診患者和先前被診斷為典型性肺炎患者的CT影像數(shù)據(jù)訓(xùn)練模型，使用CNN技術(shù)學(xué)習(xí)這些影像的特征，代表其算法性能的曲線下面積（area under curve，AUC）達(dá)到了0.93，其單個(gè)病例的平均診斷時(shí)間為10 s，特異性和靈敏性也有較好表現(xiàn)。針對(duì)這類診斷模型的研究證明，AI技術(shù)在大幅提高影像學(xué)診斷效率的同時(shí)，也能夠在一定條件下保障診斷的準(zhǔn)確性。另一方面，圖像本身的質(zhì)量對(duì)于診斷結(jié)果具有較強(qiáng)的影響，在模型訓(xùn)練時(shí)，應(yīng)明確定義納入訓(xùn)練數(shù)據(jù)的圖像質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

AI技術(shù)在COVID-19定性診斷的基礎(chǔ)上，在判斷病情嚴(yán)重程度方面也能夠有所作為。GOZES等[7]使用基于CNN技術(shù)且擅長(zhǎng)可視化分析的Grad-Cam模型[8]用于病灶的定位分析，將不同分辨率的CT平掃圖像融合為3D圖像后計(jì)算被COVID-19侵入的肺部體積，提出冠狀病毒評(píng)分（Corona Score）用于評(píng)估病毒在肺部的傳播程度。疾病的定量分析需要預(yù)測(cè)模型輸出連續(xù)值，該研究表明弱監(jiān)督深度學(xué)習(xí)方法在病情分析上也能取得較好的應(yīng)用效果。此外，相較由支氣管鏡或有創(chuàng)方式提取肺部組織液分析病情進(jìn)展的方式，基于CT影像的AI定量分析方法展示出更加廣闊的臨床應(yīng)用前景。

2.2 基于常規(guī)臨床指征的AI診斷

疫情傳播初期，由于COVID-19癥狀與流行性感冒等其他呼吸系統(tǒng)疾病癥狀類似，需要排查的疑似病例數(shù)量激增，而醫(yī)療機(jī)構(gòu)特別是欠發(fā)達(dá)地區(qū)和基層的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，其CT造影和核酸檢測(cè)能力短期無(wú)法滿足大量等待排查的病患，供需矛盾加劇了有限醫(yī)療資源的透支程度。通過(guò)大數(shù)據(jù)分析和人工智能算法，研究病例的常規(guī)臨床身體指征及病情變化，并用于輔助診斷新冠患者，對(duì)于新型傳染病發(fā)病早期的患者分類分級(jí)，以及提高醫(yī)療資源利用效率具有一定意義。

門診可取得的數(shù)據(jù)種類繁雜，人口學(xué)、血常規(guī)、臨床體征、住院病程的各項(xiàng)數(shù)據(jù)都可能成為疾病診斷的影響因素，利用這些數(shù)據(jù)進(jìn)行病情早期診斷，難點(diǎn)在于將影響模型決策的主要因素按照關(guān)聯(lián)性挑選出來(lái)。FENG等[9]觀察了疫情初期醫(yī)院發(fā)熱門診收治的具有流行病學(xué)意義的COVID-19接觸史病例，將體溫、心率、血常規(guī)、肌肉疼痛、入院時(shí)間等門診記錄列為備選特征，使用邏輯回歸（logistic regression）方法對(duì)特征的重要性進(jìn)行篩選排序，再采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法Lasso遞歸建立無(wú)CT檢查下的疑似病例早期診斷輔助模型。這類研究顯示，篩選特征的過(guò)程至關(guān)重要，不同特征組合可能適用于不同的訓(xùn)練算法和模型方案，對(duì)最終模型的選擇需要通過(guò)數(shù)據(jù)測(cè)試集和驗(yàn)證集進(jìn)行評(píng)估。

在缺乏PT-PCR核酸檢測(cè)資源的條件下，利用常規(guī)急診檢查指標(biāo)進(jìn)行COVID-19診斷預(yù)測(cè)，給出高?；颊叩霓D(zhuǎn)診提示，這對(duì)于基層醫(yī)院的診療具有一定意義。BATISTA等[10]選取除PT-PCR核酸檢測(cè)以外的年齡、性別、血紅細(xì)胞數(shù)量、紅細(xì)胞平均血紅細(xì)胞濃度、C反應(yīng)蛋白等特征，采用隨機(jī)樹(shù)（random tree）和支持向量機(jī)（support vector machine）算法訓(xùn)練，獲得了性能較為理想的模型。即使是用同樣的特征集和數(shù)據(jù)集，當(dāng)采用不同學(xué)習(xí)算法，也會(huì)導(dǎo)致性能上的較大差異，模型建立過(guò)程中應(yīng)根據(jù)算力條件和臨床終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行算法選擇。

目前，多數(shù)研究中選擇的算法都屬于有監(jiān)督學(xué)習(xí)，即每個(gè)訓(xùn)練樣本的輸入，都對(duì)應(yīng)著確定的輸出，即訓(xùn)練后的模型對(duì)新的輸入進(jìn)行處理，將得出一個(gè)確定的預(yù)測(cè)值。對(duì)于COVID-19的預(yù)測(cè)模型的輸出基本是離散值，即主要是分類問(wèn)題。AI算法的性能會(huì)受分類數(shù)量、標(biāo)記情況、樣本數(shù)量等方面的影響，這些特點(diǎn)應(yīng)在模型建立與算法選擇時(shí)給予關(guān)注。

2.3 對(duì)患者并發(fā)癥的AI預(yù)測(cè)

回顧性分析COVID-19患者入院時(shí)的臨床特征，顯示重癥患者易出現(xiàn)急性呼吸綜合征（ARDS）、心肌損傷、凝血障礙、腎損傷和休克等并發(fā)癥[11]，通過(guò)分析致病因素、患者身體指征、病情發(fā)展時(shí)間等數(shù)據(jù)，利用深度學(xué)習(xí)等AI技術(shù)，提前獲取病情發(fā)展趨勢(shì)并預(yù)測(cè)可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，對(duì)于病人危重程度預(yù)判、醫(yī)療資源調(diào)配、診療方案早期介入，降低COVID-19患病死亡率等方面具有重要意義。

ARDS的癥狀較為復(fù)雜，為在提升AI算法準(zhǔn)確性的同時(shí)節(jié)約運(yùn)算資源，預(yù)測(cè)模型的設(shè)計(jì)需要根據(jù)特征貢獻(xiàn)值控制特征值規(guī)模，可采用特征工程方法對(duì)數(shù)據(jù)特征進(jìn)行預(yù)處理，選取臨床適宜的特征集。JIANG等[12]利用COVID-19咽拭子核酸檢測(cè)陽(yáng)性確診病例數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)了一個(gè)預(yù)測(cè)COVID-19患者患ARDS的模型。該研究在數(shù)據(jù)預(yù)處理過(guò)程中采用過(guò)濾法（filter）確定出含有谷丙轉(zhuǎn)氨酶、淋巴細(xì)胞數(shù)量、肌酐等生化指標(biāo)及性別、年齡等11項(xiàng)的特征集并用于模型訓(xùn)練，獲得了較好的性能。同時(shí)WANG等[13]的一項(xiàng)研究顯示，肺部CT、發(fā)燒癥狀、淋巴細(xì)胞減少癥等都無(wú)法預(yù)測(cè)ARDS的發(fā)生。

COVID-19另外一個(gè)危險(xiǎn)的并發(fā)癥是急性腎衰竭（acute kidney injury，AKI），其中部分患者預(yù)期將需要接受透析治療。AI算法的作用在于提前推斷出哪些患者將出現(xiàn)AKI，甚至將進(jìn)行透析治療。CHAN等[14]利用Python的機(jī)器學(xué)習(xí)模型解釋工具SHAP（SHapley Additive exPlanation）分析模型各特征值的重要性，進(jìn)而通過(guò)改進(jìn)的決策樹(shù)機(jī)器學(xué)習(xí)算法得到預(yù)測(cè)模型。他們觀察到：肌酐、年齡、血鉀以及心率對(duì)模型結(jié)果的影響程度要大于白細(xì)胞數(shù)量和淋巴細(xì)胞數(shù)量等其他特征。這類研究過(guò)程除了讓我們得到有效的預(yù)測(cè)模型，對(duì)于臨床并發(fā)癥的影響因素也有更深的理解。

3 問(wèn)題與討論

盡管過(guò)去AI技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用的嘗試已經(jīng)全面展開(kāi)，但在COVID-19診療方面的研究和應(yīng)用依然處于初始階段，一些問(wèn)題仍然有待探討和解決。比如人工智能診療的責(zé)任歸屬尚不清晰，AI自動(dòng)出具的診斷報(bào)告是否需要醫(yī)生最終確認(rèn)仍在討論之中；假陰性和假陽(yáng)性診斷的風(fēng)險(xiǎn)依然存在，經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生可能依然傾向于人工診斷，而 AI對(duì)缺乏醫(yī)療資源的基層地區(qū)或者經(jīng)驗(yàn)不足的醫(yī)生幫助更為顯著；模型訓(xùn)練依賴海量數(shù)據(jù)，當(dāng)前研究的樣本數(shù)量受條件的限制還比較有限，各項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)集依然呈現(xiàn)出小而散的特點(diǎn)；人種差異、病毒變異等因素是否會(huì)對(duì)模型的構(gòu)建造成影響還有待研究；數(shù)據(jù)的收集、脫敏、標(biāo)記、訓(xùn)練、驗(yàn)證等過(guò)程缺乏相應(yīng)的質(zhì)量保證體系，數(shù)據(jù)質(zhì)量難以評(píng)估，一套標(biāo)準(zhǔn)全面并受到廣泛認(rèn)可的數(shù)據(jù)集有待建立；AI模型在當(dāng)前臨床數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上還應(yīng)結(jié)合遺傳學(xué)、流行病學(xué)等更寬角度的信息以進(jìn)一步提升模型的準(zhǔn)確性等。

4 結(jié)語(yǔ)

在應(yīng)對(duì)COVID-19給診療工作帶來(lái)的巨大挑戰(zhàn)過(guò)程中，世界多個(gè)國(guó)家研究人員紛紛利用人工智能技術(shù)開(kāi)展了多角度的研究并取得了豐碩的成果，為解決突發(fā)重大疫情下的醫(yī)療資源緊張、提升醫(yī)療質(zhì)量和降低患病死亡率等問(wèn)題帶來(lái)了新的機(jī)遇。隨著病例樣本數(shù)據(jù)量的擴(kuò)大和更多研究力量的參與，AI技術(shù)將在人們解決COVID-19診療過(guò)程中發(fā)揮更大作用。