林仕東

（廣州市越秀區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內二科，廣東 廣州 510030）

肺炎支原體發(fā)病時會導致患者的呼吸道受到不同程度的感染，起病時會呈較頑固的劇烈咳嗽，通常該病在6～18歲最為多見[1]。肺炎支原體感染后，會影響患者的許多身體器官，并成為誘發(fā)哮喘發(fā)病的關鍵誘因。尤其存在并發(fā)癥重癥肺炎支原體，會在臨床中表現(xiàn)較嚴重的病情，嚴重威脅患者的身心健康及生命安全[2]。因此，了解該病耐藥情況和機制及臨床治療的進展具有十分重要的意義。

1 肺炎支原體簡介

對肺炎支原體而言，可將其理解為一種無細胞壁，并可通過無生命培養(yǎng)基進行繁殖的最小原核微生物。該微生物通常通過飛沫途徑進行傳播，且具有較強的傳染性，會在5年左右出現(xiàn)區(qū)域性及世界性的流行。在流行過程中，人群密集場所更明顯，因此，在學校等場所中會表現(xiàn)暴發(fā)性流行的趨勢[3]。相關研究中指出，肺炎支原體在世界任何角落均存在，但經常暴發(fā)的區(qū)域中，以日本與中國較突出[4]。有文獻[5]報道顯示，21世紀初期至2016年，日本出現(xiàn)肺炎支原體感染率已超過60%。以我國上海為例，2005年至2008年肺炎支原體造成的感染率已高達84%，并在隨后幾年內迅速上升至95%，且隨著感染率的不斷提高，成人感染率與兒童感染率基本保持相同趨勢。

2 治療肺炎支原體抗生素的作用機制研究進度

2.1 大環(huán)內酯類抗生素在治療肺炎支原體過程中的作用機制及耐藥機制分析 通常將大環(huán)內酯類抗生素歸屬于抑菌劑。一般情況下核糖體50 S亞基轉肽酶中心與肽輸出通道間的部分形成一定的結合[6]。在此作用機制下，會產生相應的機械性阻塞，從而影響肽的延伸，最終一定程度上抑制病原微生物蛋白質合成過程中所具有的抑菌效果。核糖體中的結合位點通過23 S rRNA結構域V的核苷酸所形成[7]。此外，該類型的抗生素還會在一定程度上阻礙核糖體50 S亞基的組合，逐步減少具備相應功能核糖體，最終造成細菌蛋白合成能力呈下降趨勢[8]。在此作用機制下，嚴重影響細菌生長。對耐藥機制而言，其重點是，①靶位變化，造成基因突變或甲基化；②以主動外排的方式出現(xiàn)耐藥性[9]。③藥物存在滅活的問題。從目前與之相關的肺炎支原體抗生素耐藥的相關研究文獻中分析，其重點在于結合位點發(fā)生點突變。特別是大環(huán)內酯類抗生素作用位點核糖體50 S亞基23 S rRNA結構域V區(qū)的基因中的2 063位及2 604位更易產生點突變，從而導致肺炎支原體對大環(huán)內酯類抗生素治療產生一定的耐藥性[10]。

2.2 四環(huán)素類抗生素作用機制及產生的耐藥機制分析 四環(huán)素類抗生素作為擁有氫化并四苯母核類型的一種抗生素，可與原核生物核糖體30 S亞基形成一定的結合，從而會一定程度上抑制氨酰-tRNA進入核糖體A位點，影響肽鏈延伸而阻礙蛋白質順利合成[11]。四環(huán)素具有多個核糖體結合位點，其中的第一個結合位點位于16 S rRNA，這也是其抗生素產生最大作用的關鍵[12]。目前針對細菌對四環(huán)素產生耐藥機制的研究，主要為：①外排泵以主動外排的方式排出其類型抗生素。②合成核糖體保護其蛋白，從而會釋放其類型抗生素。相關研究學者[13]于2008年研究過程中發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素、米諾環(huán)素及多西環(huán)素誘導株內發(fā)現(xiàn)16 S rRNA分別存在G1193A和T968C的點突變。對兒童患者使用此類抗生素時，其會與人體發(fā)育過程中的牙齒及骨骼沉積鈣形成融合，使患兒的牙齒表現(xiàn)黃染。或部分患兒會出現(xiàn)釉質發(fā)育不良、齲齒等較多問題[14]。我國臨床治療中，四環(huán)素類是一種常見的臨床用藥。但病原菌，如葡萄球菌等革蘭陽性菌及腸桿菌屬等革蘭陰性桿菌對四環(huán)素具有耐藥性。同時，相類似人種間存在交叉耐藥。其作用機制主要通過藥物能特異性地與細菌核糖體30 S亞基的A位置結合，阻止氨基酰-tRNA在該位上的聯(lián)結，從而抑制肽鏈的增長和影響細菌蛋白質的合成。

2.3 喹諾酮類抗生素的作用機制及產生的耐藥機制分析喹諾酮類抗生素是一種人工合成的抗生素藥物，其藥物中含有4-喹諾酮基本結構。該類型的抗生素，會選擇性抑制細菌DNA回旋酶，主要是以直接抑制的方式，復制病原體DNA，從而可有效地進行殺菌[15]。在使用過程中，此類抗生素能以直接穿透細胞壁外膜孔道蛋白的方式，進入細胞質中。然后通過藥物中的作用靶位酶抑制酶反應。簡單而言，這是一種既能除去ATP參與，讓DNA回旋酶與松弛雙鏈DNA形成相應的結合，然后可斷開雙鏈DNA。一旦單鏈暴露，該類抗生素藥物可及時結合斷開單鏈區(qū)，并能鎖定此斷端，有效地抑制另一鏈的翻轉。通過該抑制作用，DNA回旋酶無法發(fā)揮正常的功能，起阻止DNA復制的作用。以該作用機制，可造成mRNA與蛋白質合成失效，最終使藥物能進行殺菌。在肺炎支原體治療過程中使用喹諾酮類抗生素，重點是有效抑制DNA回旋酶，無法使其DNA進行復制。肺炎支原體對喹諾酮類抗生素產生耐藥性的機制主要表現(xiàn)為以下兩個方面：①靶酶（DNA解旋酶和拓撲異構酶Ⅳ）發(fā)生變異，會導致其抗生素與靶酶間原有的親和力出現(xiàn)明顯下降。②藥物主動外排機制。對未成年動物使用此類抗生素時，會對其軟組織形成損傷。所以，兒童正處于發(fā)育期，并不能使用此類抗生素，避免造成軟骨病的發(fā)生。目前國內外尚未有支原體對氟喹諾酮類耐藥報道。鑒于肺炎支原體存在混合細菌感染，國內研究發(fā)現(xiàn)肺炎支原體又是最多見的混合感染病原體，所以在治療肺炎支原體感染時，如果出現(xiàn)大環(huán)內酯類治療效果不佳時需考慮耐藥可能，及時更換為氟喹諾酮、多西環(huán)素類抗菌藥物[16]。

3 肺炎支原體肺炎的治療

該類型疾病，主要是以自限性為主。在治療過程中，通常會針對性地使用抗生素藥物，可縮短病程及降低并發(fā)癥發(fā)生率。肺炎支原體肺炎的治療藥基本是以上述幾種類型的抗生素藥物為主。治療該類疾病時，需根據(jù)患者的年齡選擇抗生素藥物。如四環(huán)素類、喹諾酮類抗生素需在一定程度上限制使用。通常治療＞8歲兒童肺炎支原體肺炎時，會使用米諾環(huán)素和多西環(huán)素。相關研究人員在研究中指出，在治療肺炎支原體肺炎時使用阿奇霉素-米諾環(huán)素的轉換療法，效果顯著[17]。如有研究[18]指出，在治療肺炎支原體感染時，并不能將大環(huán)內酯類抗生素列為首選，對成人的治療，可使用米諾環(huán)素及多西環(huán)素類藥物，能有效的緩解病情。有研究[19]顯示，米諾環(huán)素藥效明顯優(yōu)于使用妥舒沙星及大環(huán)內酯類抗生素類藥物。因此，在其研究中提出米諾環(huán)素作可作為成人肺炎支原體感染的首選治療藥物。有學者[20]通過3年的臨床研究，發(fā)現(xiàn)近70%的肺炎支原體為MRMP，在治療此類疾病時，使用西環(huán)素的藥效明顯優(yōu)于大環(huán)內酯類抗生素，一般會在24 h內獲得非常明顯的治療效果。MRMP的治療，喹諾酮類抗生素妥舒沙星有良好效果。我國研究人員的相關研究[21]中，對激素沖擊聯(lián)合丙種球蛋白進行深入研究，莫西沙星對MRMP導致的重癥肺炎效果顯著。

4 小結

綜上所述，針對MRMP需制定針對性的抗生素治療方案。對于成人患者治療時，如果使用大環(huán)內酯類抗生素效果不佳，可選擇米諾環(huán)素或多西環(huán)素進行治療。而當前＜8歲兒童的治療，尚無非常理想的抗生素治療方案，雖使用喹諾酮類抗生素可起到效果，但會產生一些不良反應。因此，在針對此類患者治療時，必須合理使用抗生素，并加強對過度炎性反應及肺內嚴重并發(fā)癥的治療。