王 謙，郭春彥，丁 倩，梁宇光，楊禹欣，王曉玲

(國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院臨床研究中心，北京 100045， thousandwang@163.com)

隨著基因技術(shù)、人類(lèi)干細(xì)胞技術(shù)、人體器官移植等現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，技術(shù)成熟和應(yīng)用成本的下降，新技術(shù)的范圍正從研究實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)展到醫(yī)院門(mén)診、病房，甚至面向公眾提供檢測(cè)服務(wù)的公司等。然而，現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)是一把“雙刃劍”，在研發(fā)、臨床研究及應(yīng)用過(guò)程中常引發(fā)一系列倫理、社會(huì)、法律問(wèn)題。因此，臨床醫(yī)生和研究者在使用新技術(shù)診療及預(yù)防時(shí)應(yīng)該對(duì)知情同意、隱私保護(hù)、避免歧視等問(wèn)題給予充分的關(guān)注。本文分別對(duì)基因技術(shù)、干細(xì)胞技術(shù)、器官移植三種現(xiàn)代技術(shù)在兒童群體的臨床研究及應(yīng)用、面臨的特殊問(wèn)題以及需要予以倫理特殊的考量點(diǎn)進(jìn)行探討，以期提高社會(huì)和臨床醫(yī)生對(duì)兒童特殊性的認(rèn)識(shí)，以期能夠進(jìn)一步保護(hù)兒童人群。

1 基因檢測(cè)技術(shù)的倫理思考

1.1 基因檢測(cè)技術(shù)在兒童臨床中的應(yīng)用與臨床研究

基因檢測(cè)技術(shù)已廣泛應(yīng)用于新生兒一些疾病的篩查中，包括一些罕見(jiàn)的先天性代謝疾病、內(nèi)分泌疾病等，其可為患兒爭(zhēng)取治療時(shí)間，盡早開(kāi)展預(yù)防和治療，降低病死率，包括苯丙酮尿癥(PKU)、先天性甲狀腺功能減低癥(CH)、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏(G6PD)等。使用基因檢測(cè)技術(shù)篩查對(duì)新生兒耳聾基因，作為診斷先天性聽(tīng)力損失的證據(jù)之一，也已在北京、武漢等全國(guó)多地開(kāi)展[1-3]。

除新生兒篩查外，利用基因檢測(cè)技術(shù)，預(yù)測(cè)兒童個(gè)體對(duì)于不同藥物的不良反應(yīng)程度，可在一定程度上指導(dǎo)腫瘤疾病[4-5]、精神疾病[6-7]、疼痛治療[8]和哮喘[9-10]等多種疾病的臨床用藥參考。通過(guò)參考基因檢測(cè)結(jié)果選擇用藥，并在劑量調(diào)整、聯(lián)合用藥等方面設(shè)計(jì)針對(duì)該患兒的個(gè)體化用藥方案，以達(dá)到提高兒童用藥的安全性和有效性的目的。

另外，對(duì)于有特定遺傳疾病家族史的兒童，特別是如果早期監(jiān)測(cè)或治療可能影響病死率的疾病，可以進(jìn)行預(yù)測(cè)基因檢測(cè)，促使自己有針對(duì)性地調(diào)整生活方式，通過(guò)良好的預(yù)防措施提高自身免疫力，預(yù)防或者延緩疾病的發(fā)生。

1.2 兒童參與基因檢測(cè)技術(shù)的特殊倫理問(wèn)題

區(qū)別于其他臨床診斷方法，基因檢測(cè)技術(shù)在兒童人群的應(yīng)用具有其特殊性。

首先，檢測(cè)結(jié)果的隱私性帶來(lái)的社會(huì)歧視問(wèn)題。基因檢測(cè)信息的泄露，可能會(huì)導(dǎo)致兒童被拒絕購(gòu)買(mǎi)醫(yī)療保險(xiǎn)，或被索要高比例的保險(xiǎn)金；被學(xué)校拒絕招生或可能在學(xué)校和社會(huì)受到歧視等，會(huì)對(duì)兒童的心理健康和成長(zhǎng)帶來(lái)嚴(yán)重影響。

其次，檢測(cè)結(jié)果對(duì)兒童帶來(lái)的心理影響。由于基因的不完全外顯，基因檢測(cè)通常需有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和概率的信息，使得對(duì)患者的檢測(cè)結(jié)果討論更加復(fù)雜。檢測(cè)結(jié)果有致病基因，并不意味著必然引發(fā)疾病。疾病與基因的關(guān)系主要分為三類(lèi)：第一類(lèi)是指疾病與基因具有直接關(guān)系，如亨廷頓舞蹈癥等，基因信息可明確表明未來(lái)的某一時(shí)間必然會(huì)患病; 第二類(lèi)是指疾病與基因有一定的關(guān)系，如一些原發(fā)性高血壓、心臟病等，但還需要其他因素的共同作用才可能患病，包括環(huán)境因素、生活習(xí)慣等; 第三類(lèi)是指本人不會(huì)發(fā)病但會(huì)遺傳給后代。大眾對(duì)疾病以及檢測(cè)結(jié)果的認(rèn)知程度存在差異，很容易因?yàn)閷?duì)檢測(cè)結(jié)果的認(rèn)識(shí)偏差造成心理負(fù)擔(dān)，繼而引發(fā)一系列家庭或社會(huì)問(wèn)題；特別對(duì)于兒童而言，由于尚未經(jīng)歷教育、職業(yè)、婚姻、生育等人生選擇，基因檢測(cè)結(jié)果帶來(lái)的心理影響將更為明顯。

1.3 兒童參與基因檢測(cè)技術(shù)的倫理思考

對(duì)于基因歧視問(wèn)題，目前我國(guó)尚無(wú)針對(duì)基因信息的保護(hù)條例，但基因檢測(cè)過(guò)程應(yīng)特別注意保護(hù)被監(jiān)測(cè)兒童的個(gè)人隱私，未經(jīng)本人及父母同意，不得披露給任何單位和個(gè)人，如需進(jìn)一步開(kāi)展探索研究，必須獲得本人及父母的知情同意，并根據(jù)相應(yīng)法規(guī)要求去掉可識(shí)別標(biāo)識(shí)并妥善保管和處置生物樣本。

由于基因檢測(cè)具備的家族屬性，若檢測(cè)結(jié)果對(duì)兒童家族成員具有重要意義，臨床醫(yī)生至少應(yīng)在檢測(cè)前后告知兒童及其父母檢測(cè)結(jié)果所具有的家族遺傳屬性，并鼓勵(lì)其告知有風(fēng)險(xiǎn)的親屬；但因醫(yī)學(xué)局限性和可及性，以及壞消息影響了其生活質(zhì)量，因此，當(dāng)前就針對(duì)此項(xiàng)告知所產(chǎn)生的不利因素仍具有爭(zhēng)論性。

基因檢測(cè)前的知情同意過(guò)程同樣至關(guān)重要。基因檢測(cè)與普通臨床檢測(cè)不同，通常使用單獨(dú)的知情同意書(shū)，強(qiáng)調(diào)該檢測(cè)項(xiàng)目的檢測(cè)目的、檢測(cè)結(jié)果的醫(yī)學(xué)影響、檢測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)和益處、隱私保護(hù)等內(nèi)容。必要時(shí)在簽署知情同意書(shū)前與父母、兒童進(jìn)行遺傳咨詢；同時(shí)，應(yīng)鼓勵(lì)父母以適合兒童發(fā)展階段的方式與兒童分享遺傳信息。

能否使用基因檢測(cè)技術(shù)預(yù)測(cè)兒童的患病傾向，行業(yè)專(zhuān)家認(rèn)為，只有當(dāng)疾病可能在兒童時(shí)期發(fā)展，或者在成年之前就有有效的預(yù)防或治療干預(yù)措施時(shí)，才應(yīng)該進(jìn)行基因檢測(cè)[11]。例如具有明顯家族傾向的小兒多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤II型，就是通過(guò)檢測(cè)RET基因突變確診后切除甲狀腺，可有效預(yù)防腫瘤的發(fā)生。但當(dāng)檢測(cè)結(jié)果不能帶來(lái)明確的醫(yī)療效益，疾病也不會(huì)在兒童時(shí)期發(fā)展時(shí)，建議將檢測(cè)推遲到成年后，由其本人作決定[12]。例如BRCA1和BRCA2，已被證實(shí)在成人體內(nèi)被證實(shí)是乳腺癌的易感基因[13]，但在兒童時(shí)期是否應(yīng)該預(yù)測(cè)性地檢測(cè)表型正常的致病基因攜帶者仍然存在較大爭(zhēng)議。依據(jù)ASCO的指導(dǎo)方針，如果兒童父母在清楚該基因檢測(cè)并非必須在未成年期間完成的前提下仍堅(jiān)持檢測(cè)，醫(yī)生可以對(duì)兒童進(jìn)行基因檢測(cè)診斷；但是臨床醫(yī)生首先應(yīng)該確保父母理解將檢測(cè)推遲到兒童成年的強(qiáng)烈理由[11]。

2 基因治療技術(shù)的倫理思考

2.1 基因治療技術(shù)的兒童臨床研究與臨床應(yīng)用

基因治療技術(shù)是將基因修飾技術(shù)引入體細(xì)胞或生殖細(xì)胞中，替換或增補(bǔ)患者體內(nèi)缺陷基因，最終達(dá)到治療疾病的目的。生殖細(xì)胞的基因治療涉及更多技術(shù)瓶頸和倫理考量，因此，目前基因治療技術(shù)僅限于體細(xì)胞治療，我國(guó)按研究執(zhí)行。

世界范圍內(nèi)約有3億多人受到遺傳疾病的影響，其中約一半是兒童[14]。2012年，急性白血病患兒Emily Whitehead接受了CAR-T細(xì)胞治療研究并獲得了成功，成了全球首位CAR-T療法治愈的兒童白血病兒童[15]。隨著基因組學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，越來(lái)越多的遺傳疾病在嬰兒期被發(fā)現(xiàn)，盡管存在許多技術(shù)上的障礙和挑戰(zhàn)，但越來(lái)越多的基因治療研究(包括SCID-X1、ADA-SCID、ALD、Wiskott-Aldrich綜合征、LCA等疾病)在嬰兒期和兒童期獲得了成功[16]。統(tǒng)計(jì)至2017年，全球范圍內(nèi)已完成、正在進(jìn)行或已獲批準(zhǔn)的基因治療臨床研究近2600項(xiàng)，適應(yīng)證已從最初的遺傳性疾病(11.1%)研究，擴(kuò)展到腫瘤疾病(65.0%)、感染性疾病(7.0%)、心血管疾病(6.9%)研究[17]。

2003年，由深圳SiBiono Gene Tech研發(fā)，用于治療攜帶突變p53基因的腫瘤患者的基因治療藥物Gendicine(國(guó)藥準(zhǔn)字S20040004)獲得原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，這是全世界首個(gè)獲批上市的基因治療產(chǎn)品。2012年，歐洲第一個(gè)獲批的基因治療產(chǎn)品Glybera由EMA批準(zhǔn)上市。隨著基因治療的臨床試驗(yàn)的陸續(xù)成功，迄今已有十幾種基于基因治療的藥物進(jìn)入世界藥物市場(chǎng)[14]，適用人群包括兒童在內(nèi)的基因治療藥物主要有Kymriah、Luxturna、Strimvelis、Rexin-G等。

2.2 基因治療技術(shù)臨床研究與臨床應(yīng)用的倫理考量

與基因檢測(cè)一樣，基因治療技術(shù)的研究或應(yīng)用過(guò)程中，也應(yīng)尊重患兒的知情權(quán)、自主選擇權(quán)，注意保護(hù)患兒的隱私，維護(hù)患兒的生命尊嚴(yán)。此外，基因治療與一般生物技術(shù)制品的臨床應(yīng)用相比，操作更加復(fù)雜。例如對(duì)于體外基因治療的方式，需有一定條件和經(jīng)驗(yàn)的臨床單位和專(zhuān)家將制品輸入或埋入人體的特定組織，甚至需要通過(guò)手術(shù)進(jìn)行操作[18]。同時(shí)，基因治療技術(shù)尚存在許多未知的因素，風(fēng)險(xiǎn)性也更高，臨床研究需慎重開(kāi)展，研究的全過(guò)程也需進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控。

基因治療技術(shù)還應(yīng)在社會(huì)學(xué)與人類(lèi)學(xué)的倫理問(wèn)題方面進(jìn)行探究?；蛑委熂夹g(shù)是一種價(jià)格高昂的新興生物醫(yī)學(xué)技術(shù)，治療費(fèi)用昂貴，能夠負(fù)擔(dān)基因治療的費(fèi)用從中獲益的大部分為高收入家庭，由于貧富差距所導(dǎo)致的生存機(jī)會(huì)的不公平性，可能激化社會(huì)矛盾[19]。同時(shí)，發(fā)展基因治療需要耗費(fèi)大量的經(jīng)費(fèi)、資源和專(zhuān)業(yè)技術(shù)人才，占據(jù)了本身就稀缺的衛(wèi)生健康資源。然而與高昂的研發(fā)和投入相比，基因治療所能治療的疾病種類(lèi)占比極小，治療效果不確定性大，能夠帶來(lái)的社會(huì)收益不可預(yù)測(cè)。從人類(lèi)基因組進(jìn)化的角度來(lái)看，嚴(yán)重遺傳疾病的患兒進(jìn)行基因治療后得以生存下去，原本應(yīng)被自然淘汰的致病基因因此保留在了人類(lèi)基因庫(kù)中，甚至因?yàn)榉毖軐?dǎo)致致病基因數(shù)目增加。同時(shí)，以目前的技術(shù)水平，無(wú)法確定基因的所有功能以及基因與疾病的相關(guān)性。在這種情況下，盲目地改造基因可能會(huì)使基因庫(kù)中潛在重要功能的基因消失，最終導(dǎo)致人類(lèi)的退化。

3 干細(xì)胞技術(shù)的倫理思考

基因工程、細(xì)胞工程、組織工程、胚胎工程等多種生物技術(shù)的發(fā)展，帶來(lái)了干細(xì)胞生物學(xué)研究領(lǐng)域突破性的進(jìn)展，推動(dòng)了干細(xì)胞篩選、分離、分化誘導(dǎo)、規(guī)?；苽涔に嚨闹鸩匠墒?。

對(duì)于干細(xì)胞技術(shù)的倫理考量，主要集中在干細(xì)胞臨床研究中。不同的干細(xì)胞產(chǎn)品的細(xì)胞來(lái)源、分型、制備工藝之間存在較大差異，與傳統(tǒng)藥物相比治療機(jī)制和體內(nèi)活性等也更加復(fù)雜。同時(shí)，部分干細(xì)胞產(chǎn)品需要通過(guò)特定給藥方式進(jìn)行給藥[20]。因此，《涉及人的臨床研究倫理審查委員會(huì)建設(shè)指南(2019版)》附則六 “干細(xì)胞臨床研究倫理審查”中指出，干細(xì)胞臨床研究除遵循通用倫理準(zhǔn)則，還需要專(zhuān)門(mén)適用于干細(xì)胞臨床研究的倫理要求，包括使用人類(lèi)胚胎和生殖細(xì)胞的臨床研究、某些細(xì)胞干預(yù)型研究可能對(duì)受試者有不可逆的風(fēng)險(xiǎn)、目前缺乏有效治療方法的重癥患者極度脆弱性及其醫(yī)療需求的迫切性、患者和公眾對(duì)醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)展及其可及性的高度期望等情況[21]。對(duì)于納入兒童受試人群的研究，應(yīng)該在已有該產(chǎn)品的成人安全性、耐受性數(shù)據(jù)的前提下進(jìn)行。同時(shí)，與成人相比，兒童容易存在長(zhǎng)期藥物活性影響，因此干細(xì)胞研究需要對(duì)兒童進(jìn)行長(zhǎng)期的生長(zhǎng)發(fā)育影響監(jiān)測(cè)。

4 器官移植技術(shù)的倫理思考

人體器官移植技術(shù)被醫(yī)療界認(rèn)可并廣泛普及。目前，人體的大部分器官都可以被移植。2007年我國(guó)正式施行《人體器官移植條例》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《條例》)，為規(guī)范人體器官移植，保證醫(yī)療質(zhì)量，維護(hù)公民合法權(quán)益提供了法律保障[22]。依據(jù)中國(guó)人體器官捐獻(xiàn)管理中心數(shù)據(jù)，截至2020年8月，我國(guó)捐獻(xiàn)器官總數(shù)8萬(wàn)余個(gè)，接受器官移植得以生存的患者約3萬(wàn)人。

器官移植的倫理問(wèn)題主要來(lái)源于移植器官的資源短缺。合情合理合法的獲取可供移植的器官和公平公正的分配使用，是器官移植涉及倫理的兩個(gè)最突出的問(wèn)題。

第一，器官捐獻(xiàn)(器官來(lái)源)的倫理考量——自愿和無(wú)償原則。

捐獻(xiàn)人體器官是每個(gè)公民都享有的權(quán)利，對(duì)這種權(quán)利的行使，關(guān)鍵是要嚴(yán)格遵循自愿和無(wú)償?shù)脑瓌t，《條例》中指出：①公民有權(quán)捐獻(xiàn)或者不捐獻(xiàn)其人體器官；任何組織或者個(gè)人不得強(qiáng)迫、欺騙或者利誘他人捐獻(xiàn)人體器官；②捐獻(xiàn)人體器官的公民應(yīng)當(dāng)具有完全民事行為能力并有書(shū)面形式的捐獻(xiàn)意愿；③對(duì)已經(jīng)表示捐獻(xiàn)其人體器官的意愿，有權(quán)予以撤銷(xiāo)[22]。臨床應(yīng)用中可移植的器官主要來(lái)源于活體供者和尸體供者。由于未成年人在理解能力和判斷能力上的限制，對(duì)于活體捐獻(xiàn)器官的自主決定權(quán)上存在很大爭(zhēng)議。因此，世界各國(guó)對(duì)于未成年人的活體器官捐獻(xiàn)都有嚴(yán)格的限制。部分國(guó)家完全禁止未成年人以任何形式進(jìn)行器官捐獻(xiàn)[23]。在我國(guó)，《條例》中明確規(guī)定：“任何組織或者個(gè)人不得摘取未滿18周歲公民的活體器官用于移植[22]?！?/p>

目前，世界范圍內(nèi)器官移植采用最多的是尸體捐獻(xiàn)。遵循自愿捐獻(xiàn)的原則，若未成年人生前未表示不同意捐獻(xiàn)其器官的，該未成年人死亡后，其父母可以以書(shū)面形式共同表示同意捐獻(xiàn)該公民人體器官的意愿[23]。兒童患者接受未成年人供體的器官移植更加有利于機(jī)體的恢復(fù)，同時(shí)在一定程度上增加了器官捐獻(xiàn)的范圍和數(shù)量，對(duì)緩解我國(guó)器官移植的供需矛盾具有重要意義。

第二，器官移植(器官受體)的倫理考量——公平公正公開(kāi)和兒童優(yōu)先原則。

接受人體器官移植的公平性，是等待接受人體器官移植的患者關(guān)心的問(wèn)題。申請(qǐng)人體器官移植手術(shù)患者的排序，應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療需要，遵循公平、公正和公開(kāi)的原則。2018年7月，中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了《中國(guó)人體器官分配與共享基本原則和核心政策》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)《基本原則和核心政策》)[24]。要求必須使用中國(guó)人體器官分配與共享計(jì)算機(jī)系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行人體器官的分配與共享。保證分配的公平公開(kāi)和科學(xué)有效。

對(duì)于未成年等待者來(lái)說(shuō)，由于成人器官大多數(shù)不適合移植給兒童，少數(shù)合適的成年供體也主要來(lái)源于患兒父母。為此，我國(guó)器官移植政策鼓勵(lì)兒童匹配優(yōu)先，來(lái)自18周歲以下的未成年人捐獻(xiàn)的肝臟、腎臟、肺臟、心臟，將優(yōu)先分配給未成年等待者[24]，并且基于腎臟疾病和透析治療對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育會(huì)帶來(lái)的嚴(yán)重影響，給予了未成年腎臟移植等待優(yōu)先權(quán)。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著基因技術(shù)、干細(xì)胞技術(shù)、器官移植等新技術(shù)在兒童臨床研究和應(yīng)用的興起和普及，以及國(guó)家相關(guān)指導(dǎo)原則和倫理指南的陸續(xù)出臺(tái)，臨床醫(yī)生和研究者應(yīng)進(jìn)一步提高倫理意識(shí)，在新技術(shù)研究和應(yīng)用的過(guò)程中以兒童獲益程度最大、承擔(dān)最小風(fēng)險(xiǎn)為導(dǎo)向，尊重兒童的知情權(quán)、自主選擇權(quán)；同時(shí)，特別注意保護(hù)兒童的隱私，維護(hù)兒童的生命尊嚴(yán)，為兒童提供高質(zhì)量的臨床診療服務(wù)。