蔡慧媛，巴 璐，翟祥軍

(江蘇省疾病預(yù)防控制中心，江蘇 南京 210009，huiyuancai@126.com)

隨著江蘇省疾病防控中心(以下稱“我中心”)倫理審查委員會(huì)體系文件的完善和審查能力的提升，以及疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理的完善和重視，我中心倫理審查委員會(huì)對(duì)疫苗臨床試驗(yàn)違背/偏離方案的審查管理工作也逐步走上正軌，從2014年受理8次違背方案報(bào)告、2015年7次、2016年5次、2017年17次、2018年59次，到2019年受理103次違背方案報(bào)告，可以看出近兩年無(wú)論是疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)還是倫理審查委員會(huì)均加強(qiáng)了對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量的管理和對(duì)違背/偏離方案報(bào)告的要求。疫苗臨床試驗(yàn)中發(fā)生方案違背是不可避免的，倫理審查委員會(huì)應(yīng)提高對(duì)違背/偏離方案報(bào)告?zhèn)惱韺彶榈男屎唾|(zhì)量，切實(shí)維護(hù)受試者的安全和權(quán)益，促進(jìn)疫苗臨床試驗(yàn)科學(xué)有序地開(kāi)展。

1 案例簡(jiǎn)介

某生物制品公司研制的某結(jié)合疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)，受試對(duì)象為中國(guó)3月齡～5周歲健康嬰幼兒。本試驗(yàn)采用1∶1對(duì)照設(shè)計(jì)，共招募受試者近2000人。免疫程序?yàn)椋?～5月齡組按照0、28、56天免疫程序接種3針次；6～11月齡按照0、28天免疫程序接種2針次；12～23月齡分兩組分別接種1針次和按照0、28天免疫程序接種2針次；2～5周歲接種1針次。研究周期：整個(gè)臨床試驗(yàn)從首例受試者入組至末例受試者完成最后一次訪視出組約需17個(gè)月。研究方案規(guī)定：本研究接種疫苗為滅活疫苗，如果本研究疫苗的接種時(shí)間與受試者的常規(guī)計(jì)劃免疫時(shí)間存在沖突，我們建議活疫苗與滅活疫苗之間的接種間隔不少于14天、滅活疫苗與活疫苗之間的接種間隔不少于7天、滅活疫苗與滅活疫苗之間的接種間隔不少于7天。受試者可在相應(yīng)的時(shí)間間隔后，進(jìn)行常規(guī)計(jì)劃免疫接種。

研究進(jìn)行至數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定核查材料時(shí)，研究者向本倫理審查委員會(huì)遞交一則違背方案報(bào)告：20名受試者在接種第2針或第3針前14天內(nèi)接種過(guò)減毒活疫苗。并在報(bào)告中陳述了針對(duì)違背方案的處理措施：①該20例第2針或第3針接種前合并接種減毒活疫苗的受試者均要求按研究程序完成后續(xù)研究?jī)?nèi)容;②數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定前，經(jīng)主要研究者、申辦方代表和統(tǒng)計(jì)方代表討論，該20例第2針或第3針接種前合并接種減毒活疫苗的受試者均納入了安全性分析和免疫原性分析。

2 國(guó)內(nèi)外法律法規(guī)對(duì)不依從/違背或偏離方案的定義和報(bào)告要求

我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》(2010年)中對(duì)不依從/違背方案(Non-compliance/Violation)的定義如下：指對(duì)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)試驗(yàn)方案的所有偏離，并且這種偏離沒(méi)有事先獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，或者不依從/違背人體受試者保護(hù)規(guī)定和倫理委員會(huì)要求的情況[1]。

我國(guó)《疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則(試行)》(2013年)要求各試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)負(fù)責(zé)研究者要保證嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案，如發(fā)生偏離和違背試驗(yàn)方案的情況，要有相關(guān)記錄，并報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)[2]。即試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生偏離和違背試驗(yàn)方案的情況均要報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)。

我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(2020年)(Good Clinical Practice，以下稱“新版GCP”)明確倫理委員會(huì)應(yīng)當(dāng)關(guān)注并要求研究者及時(shí)報(bào)告的內(nèi)容：臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中為消除對(duì)受試者緊急危害的試驗(yàn)方案的偏離或者修改；增加受試者風(fēng)險(xiǎn)或者顯著影響臨床試驗(yàn)實(shí)施的改變[3]。新版GCP沒(méi)有對(duì)方案偏離或違背作明確的區(qū)分，但是明確了報(bào)告的要求，與ICH-GCP相接軌。

人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)GCP E3 明確規(guī)定了需要報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)審查的重要不依從/違背方案的類別:①受試者不符合入選標(biāo)準(zhǔn),但納入研究；②受試者符合退出標(biāo)準(zhǔn),但沒(méi)有讓其退出；③受試者接受錯(cuò)誤的治療或不正確的劑量；④受試者使用了研究禁止的合并用藥。ICH不要求報(bào)告輕微的不影響受試者安全和權(quán)益,不影響研究科學(xué)性的偏離方案或違背GCP原則事件[4-5],但根據(jù)我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》(2010年)和《疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則(試行)》(2013年)的要求，倫理審查委員會(huì)對(duì)這種方案偏離和方案違背都是要求報(bào)告的，我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》(2010年)第四十二條明確說(shuō)明倫理委員會(huì)應(yīng)要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說(shuō)明，審查該事件是否影響受試者的安全和權(quán)益、是否影響試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)受益。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》的規(guī)定，疫苗也納入藥品范圍進(jìn)行管理，因此,對(duì)疫苗臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的方案偏離/違背也需遵循我國(guó)GCP等相關(guān)法律法規(guī)的要求執(zhí)行。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)專業(yè)管理委員會(huì)管理過(guò)程工作組(NIH IRB Professional Administrators Committee Regulatory Process Workgroup)定義了方案偏離(protocol deviation，PD)和方案違背(protocol violation，PV)，區(qū)分PD和PV的關(guān)鍵在于不依從/違背或偏離的情況是否滿足以下4個(gè)條件：①是否影響受試者的安全和權(quán)益；②是否影響受試者繼續(xù)參加試驗(yàn)的意愿；③是否影響數(shù)據(jù)質(zhì)量和完整性；④是否影響試驗(yàn)結(jié)果。具備以上1項(xiàng)或多項(xiàng)屬性的即PV；不具備以上任何1項(xiàng)屬性的即PD[6]。

綜上，筆者根據(jù)國(guó)內(nèi)外法律法規(guī)對(duì)不依從/違背和偏離方案的理解，根據(jù)不依從方案嚴(yán)重程度的高低，將不依從方案分為方案違背(protocol violation)和方案偏離(protocol deviation)。這類不遵循和改變倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的方案可能會(huì)影響受試者的安全和權(quán)益及研究的科學(xué)性即為方案違背，但只要沒(méi)有影響到受試者的安全和權(quán)益和研究的科學(xué)性，即可認(rèn)定為輕微的方案偏離。

3 本倫理審查委員會(huì)對(duì)違背和偏離方案的管理要求

根據(jù)本倫理審查委員會(huì)2014—2019年受理的違背和偏離方案報(bào)告情況結(jié)合疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)違背和偏離方案報(bào)告SOP的規(guī)定，總結(jié)受理的方案偏離有：受試者未在方案規(guī)定的時(shí)間窗內(nèi)回訪，給予受試者編號(hào)不正確的疫苗(研究編號(hào)分配錯(cuò)誤)，受試者年齡亞組分配錯(cuò)誤，體溫測(cè)量為口腔體溫而非腋下體溫、實(shí)測(cè)值均未超出方案規(guī)定的37攝氏度，以及其他任何違背試驗(yàn)特定的程序、但并未對(duì)受試者的權(quán)益、安全和健康或?qū)ρ芯拷Y(jié)果產(chǎn)生顯著影響的研究行為(如個(gè)別采集的血清樣本未能按方案要求在分離后20分鐘內(nèi)放入-20℃或以下冰箱進(jìn)行冷凍；采集的血樣在分離血清前進(jìn)行了水浴處理，以便獲得更多的血清樣本等違背研究特定程序的行為等)。

總結(jié)受理的方案違背有：違背方案規(guī)定的知情同意過(guò)程(受試者未簽署知情同意書(shū)，受試者在參加研究后才簽署知情同意書(shū))，受試者不符合入組/排除標(biāo)準(zhǔn)，研究過(guò)程中符合提前中止研究標(biāo)準(zhǔn)而沒(méi)有讓受試者退出，受試者接受錯(cuò)誤的免疫程序或劑量，受試者使用了方案禁用的合并用藥(疫苗)，發(fā)生可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)(SUSAR)但未上報(bào)，違背方案規(guī)定的研究疫苗使用與管理程序，任何其他違背試驗(yàn)特定的程序致使對(duì)受試者的權(quán)益、安全和健康，或?qū)ρ芯拷Y(jié)果產(chǎn)生顯著影響的研究行為(如大量采集的血清樣本未能按方案要求在分離后20分鐘內(nèi)放入-20℃或以下冰箱進(jìn)行冷凍，可能會(huì)影響到對(duì)研究結(jié)果的分析等行為)。

本倫理審查委員會(huì)規(guī)定需要報(bào)告的違背方案情況包括嚴(yán)重和持續(xù)違背方案或GCP原則可能對(duì)受試者的權(quán)益和安全以及研究的科學(xué)性造成顯著影響的情況，比如納入不符合方案規(guī)定的入排標(biāo)準(zhǔn)的受試者，受試者符合中止條件但并未讓其提前退出，受試者接受了方案禁止的合并用疫苗接種，研究者屢次不配合監(jiān)察和申辦方稽查，類似違背方案事件持續(xù)發(fā)生且研究者并不予以糾正等情況。本倫理審查委員會(huì)要求在研究過(guò)程中一旦發(fā)生上述情況，研究者都應(yīng)及時(shí)報(bào)告。秘書(shū)收到研究者遞交的違背方案報(bào)告后立即送原方案主審委員進(jìn)行快審，由主審委員判定是否需要提交會(huì)議審查。而在實(shí)際操作過(guò)程中，研究者往往會(huì)因?yàn)椴淮_定所發(fā)生的不依從方案情況是否屬于需要報(bào)告?zhèn)惱韺彶槲瘑T會(huì)的類別，而將研究過(guò)程中發(fā)生的所有方案不依從(包括違背和偏離)均報(bào)告過(guò)來(lái)。

4 案例分析

4.1 本案例違背方案特征和報(bào)告質(zhì)量分析

根據(jù)嚴(yán)重程度判定本案例屬于方案違背，本案例中的違背方案在數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定核查材料時(shí)才發(fā)現(xiàn)并統(tǒng)一報(bào)告，事件發(fā)生距離上報(bào)的時(shí)間平均超過(guò)12個(gè)月，報(bào)告不及時(shí)錯(cuò)過(guò)了最佳處理時(shí)機(jī)，不利于對(duì)發(fā)生違背方案事件受試者及其他受試者安全和權(quán)益的保護(hù)，且發(fā)生了類似事件有20例，說(shuō)明該種方案違背情況持續(xù)發(fā)生，違背情況沒(méi)有得到重視并改善。方案違背報(bào)告中僅有第2針次或第3針次試驗(yàn)疫苗接種時(shí)間，對(duì)違背方案事件的描述過(guò)于簡(jiǎn)單，沒(méi)有具體描述發(fā)生原因和經(jīng)過(guò)，也沒(méi)有說(shuō)明對(duì)受試者的權(quán)益、安全和健康以及研究結(jié)果的科學(xué)性有沒(méi)有產(chǎn)生顯著影響，違背方案報(bào)告的質(zhì)量有待提升。

4.2 結(jié)合案例探討疫苗臨床試驗(yàn)中違背方案?jìng)惱韺彶榈姆绞胶鸵c(diǎn)

該案例中20名受試者在接種第2針次或3針次前14天內(nèi)接種了減毒活疫苗，顯然違背了研究方案的規(guī)定。

第一，倫理審查方式。倫理審查委員會(huì)辦公室收到研究者報(bào)告的方案違背報(bào)告，首先由秘書(shū)判斷屬于哪種類別，秘書(shū)判定為輕微的方案偏離可采取收到即審的快審方式，優(yōu)先選擇原方案主審委員進(jìn)行審查。秘書(shū)判定為持續(xù)方案違背或較嚴(yán)重的方案違背，立即送原方案主審委員進(jìn)行審查，同時(shí)，安排于當(dāng)月審查會(huì)議上會(huì)審查，如主審委員認(rèn)為情況緊急，方案違背嚴(yán)重危害受試者安全和權(quán)益，可能影響研究的風(fēng)險(xiǎn)受益比，需要采取緊急措施，應(yīng)召開(kāi)緊急審查會(huì)議進(jìn)行審查。必要時(shí)可以聘請(qǐng)獨(dú)立顧問(wèn)就違背方案是否危害受試者安全和權(quán)益，以及是否影響研究結(jié)果的科學(xué)性提供審查咨詢意見(jiàn)。理論上根據(jù)新版GCP及本倫理審查委員會(huì)SOP的要求，方案偏離不再需要報(bào)告?zhèn)惱韺彶槲瘑T會(huì)。本案例中的方案違背可能會(huì)對(duì)受試者的安全和權(quán)益，以及研究結(jié)果的科學(xué)性產(chǎn)生影響，倫理審查辦公室受理后應(yīng)立即送原方案主審委員進(jìn)行初步審查，遵從主審意見(jiàn)是否聘請(qǐng)獨(dú)立顧問(wèn)，同時(shí)，安排于當(dāng)月審查會(huì)議進(jìn)行會(huì)審。

第二，倫理審查要點(diǎn)。首先要判斷違背方案事件的發(fā)生是否影響事件相關(guān)受試者及其他受試者的安全和權(quán)益，是否對(duì)研究結(jié)果的科學(xué)性產(chǎn)生顯著影響，違背方案事件的性質(zhì)、程度與造成的后果是否嚴(yán)重，是否對(duì)違背方案采取了合適的處理措施(包括對(duì)違背方案事件本身的處理，以及對(duì)其他環(huán)節(jié)和其他受試者的預(yù)防措施，如是否需要修改方案、知情同意書(shū)或招募材料，是否需要啟動(dòng)實(shí)地訪查工作，是否需要暫?；蚪K止研究等)[7]。

第三，倫理審查決定和建議。對(duì)違背方案的倫理審查決定可以是：同意繼續(xù)按原方案進(jìn)行研究；必要的修正后同意；不同意繼續(xù)按原方案進(jìn)行研究；終止或者暫停已同意的研究(包括暫停納入受試者)?！氨匾男拚笸狻蓖瑫r(shí)可以提出建議，建議包括(但不限于)：修正方案和/或知情同意書(shū)，重新獲取知情同意，重新培訓(xùn)研究者，在高年資研究人員指導(dǎo)下工作，限制參加研究的權(quán)利[7]；“不同意繼續(xù)按原方案進(jìn)行研究”可同時(shí)拒絕受理來(lái)自該研究者的后續(xù)研究申請(qǐng)。必要時(shí)，建議疾控中心相關(guān)職能部門采取進(jìn)一步管理措施。針對(duì)本案例，倫理委員會(huì)可要求研究者加強(qiáng)對(duì)發(fā)生違背方案事件所涉及受試者的跟蹤觀察頻率，并向倫理審查委員會(huì)報(bào)告受試者后續(xù)情況，確保受試者的安全和權(quán)益得到保障；同時(shí)要考慮受試者在接種第2針次或第3針次前具體幾天接種過(guò)減毒活疫苗的，前1天與前13天顯然還是有差別的。接種的哪種減毒活疫苗對(duì)本研究的免疫原性結(jié)果也是有著直接影響的，是同類疫苗還是非同類疫苗，可要求研究者補(bǔ)充信息，詳細(xì)說(shuō)明違背方案具體發(fā)生時(shí)間和接種的減毒活疫苗種類、名稱等具體信息，補(bǔ)充完善報(bào)告內(nèi)容；進(jìn)一步開(kāi)展實(shí)地訪查，檢查知情同意書(shū)簽署情況，核實(shí)是否告知這20例第2針次或第3針次接種前合并接種減毒活疫苗的受試者監(jiān)護(hù)人參加研究工作已經(jīng)違背了方案規(guī)定，可能會(huì)影響到受試者的健康權(quán)益，是否留有記錄，判斷違背方案事件發(fā)生的責(zé)任主體，是因?yàn)檠芯空叩脑蜻€是受試者引起的方案違背，如確定為受試者原因引起的方案違背要對(duì)受試者進(jìn)行依從性教育，如確定為研究者原因引起，需重新培訓(xùn)研究者，同時(shí)，還要確認(rèn)研究者是否再次征求受試者監(jiān)護(hù)人意見(jiàn)，確認(rèn)受試者監(jiān)護(hù)人是否表示要按研究程序完成后續(xù)研究?jī)?nèi)容；加強(qiáng)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)研究者的培訓(xùn)，在疫苗接種前做好問(wèn)診篩查工作；建議該研究者在后續(xù)其他項(xiàng)目的研究過(guò)程中及時(shí)報(bào)告違背方案情況，并通報(bào)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)以加強(qiáng)管理。

因該項(xiàng)目的研究人群為中國(guó)3月齡～5周歲健康嬰幼兒，是國(guó)家免疫規(guī)劃程序覆蓋人群，研究疫苗也為國(guó)家免疫規(guī)劃程序覆蓋疫苗，很可能與國(guó)家免疫規(guī)劃程序相沖突，雖然在初始審查的時(shí)候倫理審查委員會(huì)已要求研究者說(shuō)明本疫苗研究與國(guó)家免疫規(guī)劃程序相沖突的解決辦法，明確抗體未陽(yáng)轉(zhuǎn)受試者的后續(xù)處理方式，倫理審查委員會(huì)仍應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該項(xiàng)目和其他同類研究的跟蹤審查，關(guān)注后續(xù)是否有持續(xù)的類似違背方案事件發(fā)生，如頻繁有類似違背事件發(fā)生，可建議申辦方/研究者修改研究方案和知情同意書(shū)。

5 結(jié)語(yǔ)

疫苗臨床試驗(yàn)中違背方案事件的發(fā)生不僅影響試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確、可靠，更關(guān)乎受試者的安全和權(quán)益，如何高效、高質(zhì)量地審理違背方案事件報(bào)告，給研究者、申辦方更好的監(jiān)督和建議，保證受試者不受傷害和研究的科學(xué)性、倫理性是倫理審查委員會(huì)義不容辭的責(zé)任。倫理審查委員會(huì)成員要不斷學(xué)習(xí)、培訓(xùn)，提升發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、解決問(wèn)題的審查能力，申辦方、監(jiān)察方和研究者也應(yīng)主動(dòng)學(xué)習(xí)、積極培訓(xùn)、加強(qiáng)倫理意識(shí)，遇到違背/偏離方案事件及時(shí)處理，時(shí)刻貫徹以受試者為中心，努力降低違背/偏離方案事件的發(fā)生率，保證疫苗臨床研究項(xiàng)目的順利開(kāi)展。