周吉銀

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，重慶 400037，zhoujiyin@gmail.com)

截至2021年5月17日，新冠病毒(SARS-COV-2)已導(dǎo)致全球超過1.6億人感染，死亡人數(shù)超338萬。經(jīng)過約一年的爭議，2021年2月17日英國政府發(fā)布聲明，該國臨床試驗(yàn)倫理機(jī)構(gòu)已批準(zhǔn)全球首個(gè)新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)。計(jì)劃招募不超過90名18～30歲的健康受試者，將在安全、可控的環(huán)境中開展。研究者會(huì)給受試者使用含有新冠病毒的滴鼻劑，以確認(rèn)合適的病毒暴露載量。研究者將密切監(jiān)測受試者的安全狀況，一旦出現(xiàn)感染癥狀就使用已在多個(gè)國家獲批用于治療新冠病毒感染的瑞德西韋治療。受試者沒有報(bào)酬，但會(huì)獲得約4500英鎊的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。此試驗(yàn)可彌補(bǔ)回顧性研究的不足，可獲悉多少載量病毒可以感染健康人，除了人傳人外，是否可以物傳人；人感染病毒后，多長時(shí)間會(huì)發(fā)?。话l(fā)病時(shí)血液中的病毒載量在不同時(shí)間有多少，具有多大的傳染性等，都可能從設(shè)計(jì)好的試驗(yàn)中獲得相對(duì)準(zhǔn)確的答案。

不只英國面臨人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的倫理困境，此前美國、加拿大、荷蘭、比利時(shí)等都出現(xiàn)了“贊成試驗(yàn)”的聲音。美國最早于2020年3月提出新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的設(shè)想引起軒然大波。2020年10月29日《美國國家科學(xué)院院刊》發(fā)表評(píng)論，明確反對(duì)新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)，試驗(yàn)將不被科學(xué)界接受，也將極大地破壞公眾的信任[1]。

1 人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)簡介

輝瑞公司和Moderna公司的疫苗已在多國上市，我國也有多款疫苗在多國上市。為了完全遏制新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的傳播，不能僅靠已上市疫苗，可能需要更多疫苗，接種數(shù)十億人。并無一款疫苗能適用于所有人，需繼續(xù)研發(fā)新疫苗和治療方法。一些專家說，測試第二代和第三代疫苗的最快方法是通過人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)。

人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)是受試者被有意地用一種傳染病病原體(以下稱“挑戰(zhàn)生物”)挑戰(zhàn)，無論受試者是否接種過疫苗。挑戰(zhàn)生物可能是具有致病性的野生型，致病性較小的適應(yīng)野生型，無致病性的減毒型，或經(jīng)某種方式改造了基因。新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)仍然有價(jià)值，但目前需求不是很大，已沒那么緊迫。且需更多方法降低受試者風(fēng)險(xiǎn)，如尋找患病風(fēng)險(xiǎn)更高的生物標(biāo)志物以排除高患病風(fēng)險(xiǎn)受試者。因此，世界各地的衛(wèi)生當(dāng)局都很謹(jǐn)慎地對(duì)待新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)。

1796年英國外科醫(yī)生愛德華·詹納進(jìn)行了第一次有記載的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)，通過將園丁的6歲兒子暴露于牛痘和天花之后，測試了世界上第一種疫苗。雖然早期的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)提供了寶貴的科學(xué)知識(shí)，但通常使受試者直接受到傷害，特別是瘧疾、霍亂和天花，甚至濫用弱勢(shì)群體。這導(dǎo)致了公眾對(duì)人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的不信任，將故意感染視為不倫理的行為。現(xiàn)代人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)不同于愛德華·詹納魯莽的試驗(yàn)，也不同于納粹德國殘酷而不人道的試驗(yàn)。媒體很少討論人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)，報(bào)道時(shí)也似是而非。在過去的七八十年中，有20多種傳染病挑戰(zhàn)生物進(jìn)行了人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)，已推進(jìn)了包括有代表性的瘧疾疫苗、傷寒結(jié)合疫苗和口服霍亂減毒活疫苗等疫苗的開發(fā)，并確定了流感免疫保護(hù)的相關(guān)因素，超過45000名受試者參加了這些試驗(yàn)[2]。超過200項(xiàng)人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)已在clinicaltrials.gov注冊(cè)，數(shù)量還在繼續(xù)增加。

在2015—2016年寨卡病毒疫情中，擬議的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)被阻止的主要原因是倫理咨詢的結(jié)論突出了對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和不確定性的擔(dān)憂[3]。當(dāng)時(shí)，批評(píng)人士聲稱倫理咨詢不必要地“關(guān)上了進(jìn)展的大門”。因?yàn)檠芯空呖沙浞挚刂普ú《镜南嚓P(guān)風(fēng)險(xiǎn)，其潛在公共衛(wèi)生效益可能相當(dāng)可觀[4]。寨卡病毒流行期間可以開展現(xiàn)場試驗(yàn)也是不進(jìn)行人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的原因；但由于疫情的迅速解決，無法準(zhǔn)備好候選疫苗開展大規(guī)模現(xiàn)場試驗(yàn)。當(dāng)流行期間的現(xiàn)場試驗(yàn)不可行時(shí)，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)在倫理上更具可接受性[5]。

雖然大部分人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)在高收入國家進(jìn)行，但在過去十年中，中低收入國家對(duì)這些試驗(yàn)的興趣越來越大[6-7]，特別是對(duì)地方病的試驗(yàn)。最近已建立和標(biāo)準(zhǔn)化許多挑戰(zhàn)生物的挑戰(zhàn)模型，包括引起猩紅熱的A類鏈球菌、引起人體蠕蟲感染的曼氏血吸蟲、引起利什曼病的利什曼原蟲。還被用于開發(fā)百日咳桿菌、肺炎鏈球菌等的定植研究。挑戰(zhàn)生物應(yīng)具有良好的特性，經(jīng)常減毒，并在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范或類似的條件下生產(chǎn)[8]。

2 倫理問題

在人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)中，研究者有目的地使受試者暴露于挑戰(zhàn)生物中，以便研究受試者的癥狀和免疫系統(tǒng)反應(yīng)。涉及故意感染健康受試者的試驗(yàn)在直覺上似乎是不倫理的，且歷史上有許多突出的涉及故意感染受試者的不倫理試驗(yàn)例子[9]。從歷史上看，受試者通常是自愿的，有時(shí)卻并非自愿，為了醫(yī)學(xué)知識(shí)和未來治療而犧牲了個(gè)別受試者的健康。新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)比其他可接受的普通人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)具有更高的風(fēng)險(xiǎn)和不確定性，因?yàn)槟壳皩?duì)COVID-19的發(fā)病機(jī)制仍知之較少，除了瑞德西韋，沒有可用的特異性治療藥物，年輕人也可能發(fā)生嚴(yán)重疾病或死亡[10]。

人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的倫理問題已被廣泛討論，特別強(qiáng)調(diào)了知情同意過程以及對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和獲益的評(píng)估，還包括人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的科學(xué)和社會(huì)價(jià)值、超出個(gè)體受試者的風(fēng)險(xiǎn)、挑戰(zhàn)生物造成的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)最小化策略、補(bǔ)償和賠償、所需設(shè)施和臨床專業(yè)知識(shí)、倫理委員會(huì)的嚴(yán)格審查，安全監(jiān)測和隨訪、持續(xù)監(jiān)督和監(jiān)管框架[9]。強(qiáng)有力的公眾和社區(qū)參與也很重要，尤其是在中低收入國家，這種試驗(yàn)方法相對(duì)較新，研究者倫理意識(shí)仍然較低[6-7]。

2.1 違反不傷害原則

《赫爾辛基宣言》指出：“我的患者的健康將是我最首先要考慮的”“若醫(yī)學(xué)研究的根本目的是為產(chǎn)生新的知識(shí)，則此目的不能凌駕于受試者個(gè)體的權(quán)利和利益之上”。醫(yī)師在希波克拉底誓言承諾中保護(hù)其患者免受傷害，因此，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)故意使健康受試者遭受致命疾病的侵害似乎與不傷害原則相沖突。倫理上永遠(yuǎn)不允許故意傷害無辜的人，但其他不受反對(duì)的做法也違反這一原則，例如活體捐贈(zèng)者的腎移植，故意對(duì)捐贈(zèng)者造成傷害。如果受試者受到傷害或死亡，有可能損害公眾對(duì)試驗(yàn)和研究者的信任。

2.2 無標(biāo)準(zhǔn)治療

并非所有可能研制疫苗的疾病都適合進(jìn)行人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)。在許多情況下，用有毒或減毒的挑戰(zhàn)生物感染健康人是不倫理或不安全的。如果挑戰(zhàn)生物引起病死率高的疾病，或長期又不明確的潛伏期，且沒有預(yù)防或改善疾病和排除死亡的已有療法，考慮對(duì)這種挑戰(zhàn)生物進(jìn)行人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)是不合適的。當(dāng)一種挑戰(zhàn)生物引起的疾病起病急，可以容易和客觀地檢測到，且可以在疾病發(fā)展的適當(dāng)階段給予已有的具有治療性或姑息性的有效治療，以顯著降低發(fā)病率并消除死亡率時(shí)，可以考慮進(jìn)行人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)。如霍亂是人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的安全的理想挑戰(zhàn)生物，已為科學(xué)家所熟知，補(bǔ)充液體和抗生素可有效治療，并且在感染消失后沒有長期影響。

目前，尚無確認(rèn)對(duì)COVID-19完全有效的治療方法。COVID-19與其他人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)疾病不同，科學(xué)家研究該疾病僅一年多，如果受試者的病情加重，研究者并無有效治療方法可用，早期證據(jù)表明COVID-19甚至可以在以前健康的年輕人中造成長期影響。

2020年5月7日，疫苗倡導(dǎo)聯(lián)盟(AVAC)發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于新冠病毒疫苗人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的倫理規(guī)范的聲明，認(rèn)為世界衛(wèi)生組織的《新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)倫理可接受性的關(guān)鍵準(zhǔn)則》[11]省略了最重要一項(xiàng)，“直到獲得證明有效的治療方法，才可能接受具有潛在致命和尚無治療方法的挑戰(zhàn)生物的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)”。

2.3 疫苗副作用未全知

盡管疫苗通常具有很低的風(fēng)險(xiǎn)，但試驗(yàn)性疫苗可能無法保護(hù)受試者，在某些情況下，甚至可能增加隨后感染者的疾病嚴(yán)重程度。這種危險(xiǎn)可能發(fā)生于新冠病毒疫苗，因?yàn)樵谛鹿诓《镜膭?dòng)物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)中觀察到疫苗增強(qiáng)疾病。瘧疾、流感或霍亂的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)用了幾十年的科學(xué)數(shù)據(jù)，研究者非常清楚瘧疾、流感或霍亂的進(jìn)展，死亡率很低或有完善的治療方案。疫苗增強(qiáng)疾病可能給人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)和疫苗現(xiàn)場試驗(yàn)的受試者帶來高風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 長期影響不清楚

故意感染的風(fēng)險(xiǎn)是不可預(yù)測的，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有挑戰(zhàn)性。據(jù)英國國家醫(yī)療服務(wù)體系(NHS)估計(jì)，因COVID-19住院治療的患者中，有45%在出院后需要額外的、可能是長期的護(hù)理，4%需要康復(fù)，1%需要永久性療養(yǎng)院護(hù)理[12]。因此，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)受試者面臨很大風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)死亡或?qū)Ψ?、腦或其他器官造成永久性損傷。年輕受試者也面臨安全問題，仍不清楚COVID-19的長期影響。世界衛(wèi)生組織2020年9月提供的證據(jù)表明，發(fā)現(xiàn)至少有五分之一年齡介于18到34歲之間的人，COVID-19的癥狀持續(xù)時(shí)間較長[13]。因此，受試者無法完全了解所同意的試驗(yàn)內(nèi)容，包括長期影響。

2.5 缺乏針對(duì)性指南

隨著人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)方法和數(shù)量的增加，圍繞著方法標(biāo)準(zhǔn)化、臨床終點(diǎn)、試劑共享、監(jiān)管和倫理指南的需求進(jìn)行了幾次全球討論，以便使用人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)了解發(fā)病機(jī)制和應(yīng)用于疫苗開發(fā)。大多數(shù)已開展人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的國家，沒有或只有有限的倫理規(guī)范或指導(dǎo)。世界衛(wèi)生組織于2016年10月發(fā)布了關(guān)于在疫苗開發(fā)中使用人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的通用指南。世界衛(wèi)生組織2020年5月6日發(fā)布《新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)倫理可接受性的關(guān)鍵準(zhǔn)則》[11]。美國食品藥品監(jiān)督管理局出于監(jiān)管考慮，發(fā)布了針對(duì)疫苗許可證中使用人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的指導(dǎo)意見，包括最近關(guān)于在研制新冠病毒疫苗時(shí)使用人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的指導(dǎo)意見[14]。鑒于對(duì)地方病試驗(yàn)興趣的增加，肯尼亞等一些國家也發(fā)布了具體的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)指南。

3 倫理辯護(hù)

人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)已在200多年里貢獻(xiàn)了重要的科學(xué)知識(shí)，促進(jìn)疫苗和治療方法的發(fā)展，仍可推進(jìn)科學(xué)發(fā)展和拯救生命。精心設(shè)計(jì)的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)是開發(fā)疫苗的有價(jià)值工具，可提供疫苗有效性的早期證據(jù)。隨著強(qiáng)有力的倫理指南和監(jiān)管框架的發(fā)展，以及對(duì)臨床試驗(yàn)的密切監(jiān)測和監(jiān)管，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)已被證明是傳染病試驗(yàn)的一個(gè)寶貴工具。隨著對(duì)新冠病毒不斷深入認(rèn)識(shí)，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)有助于開發(fā)疫苗和尋求治療方法。與圍繞寨卡病毒的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的討論類似，基于當(dāng)前全球疫情防控需求，新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)在倫理上是可以得到辯護(hù)的。

3.1 加速疫苗研發(fā)

開發(fā)新疫苗的平均時(shí)間長達(dá)10.71年，進(jìn)入市場的概率僅為6%[15]。在傳統(tǒng)的疫苗臨床試驗(yàn)中，研究者給受試者注射疫苗或安慰劑，等待數(shù)月或更長時(shí)間，直到出現(xiàn)足夠的病例，以收集統(tǒng)計(jì)上嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕Y(jié)果。人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)可以先給受試者接種疫苗，在受控環(huán)境下有意地讓受試者接觸新冠病毒來加快感染。研究者隨后將對(duì)受試者進(jìn)行數(shù)天或數(shù)周的密切監(jiān)控。由于研究者不必等待受試者自然接觸挑戰(zhàn)生物，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)將在大流行期間節(jié)省大量時(shí)間、挽救數(shù)千人的生命。也可用來比較不同疫苗的有效性，并幫助快速從目前正在研制的新冠病毒疫苗中篩選出最有希望的第二代和第三代候選疫苗。

人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)通常是一種療效指示試驗(yàn)，但大多數(shù)不被認(rèn)為是關(guān)鍵的療效試驗(yàn)。人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)旨在補(bǔ)充和支持向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供的信息，而不是取代更大規(guī)模的現(xiàn)場試驗(yàn)。疫苗開發(fā)中的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)一般提供了有效性的初步證據(jù)，對(duì)發(fā)現(xiàn)有效的候選疫苗在現(xiàn)場試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估有效性。人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)中預(yù)測的療效可能是高估或低估了現(xiàn)場試驗(yàn)的療效，主要受到受試者選擇、臨床終點(diǎn)和其他多個(gè)因素的影響。

臨床試驗(yàn)界已達(dá)成共識(shí)，即在適當(dāng)監(jiān)管下，當(dāng)人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)提供了快速發(fā)展急需治療的最大機(jī)會(huì)時(shí)，進(jìn)行人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)是合乎倫理的。與需要更多受試者的常規(guī)臨床試驗(yàn)相比，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)可以在更加受控的住院環(huán)境中篩查潛在有效的候選疫苗，受試者的數(shù)量要少得多。早期確定安全性的優(yōu)勢(shì)還可擴(kuò)展到受控程度較低的II和III期臨床試驗(yàn)[16]。

3.2 加快認(rèn)識(shí)疾病

人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)越來越有助于更好地理解疾病的生物學(xué)、確定宿主免疫反應(yīng)、保護(hù)的相關(guān)性、微生物致病性、毒力因子以及疫苗和治療方法的開發(fā)。很難用大規(guī)模現(xiàn)場試驗(yàn)來確定接種疫苗的受試者是否仍能傳播病毒，難以承擔(dān)為確認(rèn)病毒傳播情況而需每周檢測的高額費(fèi)用。人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)也用于從一開始就研究感染和免疫過程[17]，有助于回答未知問題，如疫苗是完全阻止感染，還是僅僅防止發(fā)病。因此可驗(yàn)證對(duì)新冠病毒的免疫測試，確定免疫保護(hù)的相關(guān)因素，以及調(diào)查受感染者造成的傳播風(fēng)險(xiǎn)[18]。這些結(jié)果可以大大改善對(duì)COVID-19的總體公共衛(wèi)生反應(yīng)。

疫苗增強(qiáng)疾病會(huì)發(fā)生于人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的少數(shù)受試者中，但可能會(huì)在大規(guī)模的現(xiàn)場試驗(yàn)中造成更大的傷害和爭議。與現(xiàn)場試驗(yàn)相比，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)是一種評(píng)估疫苗增強(qiáng)疾病風(fēng)險(xiǎn)的更好方法，因?yàn)榻臃N疫苗和挑戰(zhàn)生物的受試者數(shù)量較少，且受試者比現(xiàn)場試驗(yàn)得到更密切的監(jiān)測和更直接的醫(yī)療護(hù)理。如果疫苗增強(qiáng)疾病是罕見的，招募少數(shù)受試者的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)可能難以發(fā)現(xiàn)疫苗增強(qiáng)疾病。

3.3 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證效率低

盡管人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)不是每種疫苗開發(fā)計(jì)劃的必要組成部分，動(dòng)物模型在反映人類疾病方面往往是相當(dāng)不精確的，并非所有在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出希望的候選疫苗都能在I期臨床試驗(yàn)中獲得成功的結(jié)果。人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)所能確定的也有局限性，因?yàn)榕c動(dòng)物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)一樣，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)代表了一個(gè)模型系統(tǒng)。由于動(dòng)物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)往往存在著很大局限性，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)可能會(huì)大大推進(jìn)、簡化和/或加速疫苗的開發(fā)[2]。相對(duì)于動(dòng)物挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)在于提供識(shí)別優(yōu)質(zhì)候選疫苗的速度。通常，當(dāng)在幾種不同種類的動(dòng)物中篩選候選疫苗時(shí)，為將這些候選疫苗的有效結(jié)果外推至人類，需在受試者中進(jìn)行試驗(yàn)。

3.4 評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)受益比

在對(duì)人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)進(jìn)行反思的倫理學(xué)家中有一個(gè)共識(shí)，在現(xiàn)代人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)中，如果精心設(shè)計(jì)和嚴(yán)格實(shí)施，故意感染受試者在倫理上可能是可以接受的[2]。設(shè)計(jì)良好的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)為測試疫苗提供了最有效和最科學(xué)的手段之一，尤其是因?yàn)閯?dòng)物模型不能充分推廣到人類身上[2]。因此，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)可能與重大公共衛(wèi)生利益相關(guān)，因?yàn)榭杉铀僖呙玳_發(fā)，增加最有效候選疫苗最終可用的可能性，提高對(duì)新冠病毒感染和傳播的認(rèn)識(shí)。通過安全有效的疫苗和治療、可靠的免疫保護(hù)措施以及提高對(duì)疾病及其傳播的科學(xué)知識(shí)，可以顯著增強(qiáng)全球公共衛(wèi)生對(duì)COVID-19的反應(yīng)[16,18]。

所有參加人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的受試者立即獲得診斷和高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)可能有助于降低風(fēng)險(xiǎn)。在這種情況下，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)應(yīng)主要在高收入國家進(jìn)行，而不是在資源貧乏的環(huán)境中進(jìn)行，因?yàn)槟抢锲惹行枰糜诨踞t(yī)療護(hù)理的醫(yī)療資源。人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)已能在中低收入國家成功進(jìn)行[6-7]，需采用與高收入國家一樣的標(biāo)準(zhǔn)。

人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)最小化非常重要，即使在高風(fēng)險(xiǎn)背景的情況下也如此。通過適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)最小化措施，如仔細(xì)滴定病毒載量、早期診斷和最佳醫(yī)療護(hù)理，健康受試者可能很少面臨與試驗(yàn)感染相關(guān)的額外風(fēng)險(xiǎn)。在650名COVID-19確診年輕人中，90%在3周后沒有癥狀，少數(shù)患者的癥狀在數(shù)月后消失。可見，年輕人患COVID-19嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)很低[19]。新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)應(yīng)只納入健康成年人。

3.5 嚴(yán)格試驗(yàn)操作

除了所有臨床試驗(yàn)的一般原則，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)還有一些獨(dú)特而重要的操作方面。人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)應(yīng)按照試驗(yàn)方案在特殊設(shè)施中進(jìn)行，這些試驗(yàn)設(shè)施的設(shè)計(jì)和運(yùn)行方式應(yīng)能防止挑戰(zhàn)生物向試驗(yàn)外的人或環(huán)境傳播，特別是當(dāng)挑戰(zhàn)生物是轉(zhuǎn)基因生物或不是當(dāng)?shù)靥赜械纳飼r(shí)。這些試驗(yàn)設(shè)施應(yīng)能夠在發(fā)起挑戰(zhàn)試驗(yàn)后的適當(dāng)時(shí)間點(diǎn)提供持續(xù)監(jiān)測和醫(yī)療護(hù)理，其運(yùn)行方式可能需要允許糞便等所有廢物在排放前收集和凈化。安保和行政等所有工作人員可能需要穿戴適合的個(gè)人防護(hù)裝備，避免挑戰(zhàn)生物的致病性及其對(duì)環(huán)境潛在危害。但并非所有人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)都需要如此嚴(yán)格的操作，使用減毒型挑戰(zhàn)生物且野生型挑戰(zhàn)生物無論如何都可能存在于該地區(qū)時(shí)，可在門診環(huán)境中進(jìn)行人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)或采用適當(dāng)措施防止其傳播。

如果人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的目的是確定挑戰(zhàn)生物潛在的傳播性，可能有必要確保未接種和接種疫苗的受試者居住在一起。在這種情況下，只有接種疫苗或未接種疫苗的受試者可能會(huì)受到挑戰(zhàn)，監(jiān)測未受到挑戰(zhàn)的受試者，以獲得通過與受到挑戰(zhàn)的受試者接觸而感染挑戰(zhàn)生物的證據(jù)，用于確定挑戰(zhàn)生物的傳播性。為了實(shí)現(xiàn)確定傳播性的試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)，即使挑戰(zhàn)生物被減毒，且當(dāng)?shù)卮嬖谝吧蜕矬w，也有必要在室內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。

3.6 倫理委員會(huì)審查

臨床試驗(yàn)中的倫理原則包括受試者的風(fēng)險(xiǎn)最小化和獲益最大化。故意使受試者感染挑戰(zhàn)生物，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)似乎與這一基本原則相矛盾。世界衛(wèi)生組織于2016年10月發(fā)布了《疫苗開發(fā)的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)：監(jiān)管考慮》，這是考慮倫理原則應(yīng)如何應(yīng)用于人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的一個(gè)最新模式。試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施應(yīng)盡量減少受試者的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)最大限度地提高獲益潛力。必須考慮到潛在的個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)和獲益，以及潛在的社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)和獲益，例如可能不存在的挑戰(zhàn)生物釋放到環(huán)境中?！逗諣栃粱浴访鞔_“所有涉及人類受試者的醫(yī)學(xué)研究項(xiàng)目在開展前，必須認(rèn)真評(píng)估該研究對(duì)個(gè)人和群體造成的可預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)和負(fù)擔(dān)，并比較該研究為他們或其他受影響的個(gè)人或群體帶來的可預(yù)見的獲益?！比祟愄魬?zhàn)試驗(yàn)必須由獨(dú)立的倫理委員會(huì)審查，徹底評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)受益比。研究者需要具備資格，確保符合當(dāng)?shù)貒冶O(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求和規(guī)定，還可能需要確保遵守國家轉(zhuǎn)基因生物管理機(jī)構(gòu)和/或地方生物安全委員會(huì)的規(guī)定。倫理委員會(huì)還必須堅(jiān)持為衛(wèi)生保健工作者和研究者提供全面的防護(hù)設(shè)備。

3.7 嚴(yán)格知情同意

有人愿意而有人厭惡承擔(dān)人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，在人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)中，受試者幾乎沒有個(gè)人獲益，要求個(gè)人接受其風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵是知情同意的要素。健康成年人在充分了解情況和要承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，即使這些風(fēng)險(xiǎn)可能遠(yuǎn)大于最小風(fēng)險(xiǎn)，也可以表示同意。例如，感染挑戰(zhàn)生物將有一定發(fā)病率，疾病急性但可控可治愈，如嚴(yán)重腹瀉可通過補(bǔ)充液體和電解質(zhì)加以治療。如果受試者對(duì)挑戰(zhàn)生物引起的疾病具有免疫力，則可能有一些直接獲益，但在將來暴露于野生型病毒時(shí)，預(yù)先存在的免疫力可能是有害的。因此，在適當(dāng)情況下，要求健康和知情的成年人同意參加人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)可能是合乎倫理的，無論他們是否會(huì)接受可能保護(hù)他們的試驗(yàn)性疫苗或不會(huì)保護(hù)他們的安慰劑。但接受這種風(fēng)險(xiǎn)絕對(duì)要求以真正知情為基礎(chǔ)的同意。因此，兒童等弱勢(shì)群體參加人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)是不可接受的，因?yàn)槭茉囌邿o法真正知情同意。但使用一種許可的減毒活疫苗作為挑戰(zhàn)生物的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)，可納入弱勢(shì)群體。

在人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)中，需盡量降低受試者的風(fēng)險(xiǎn)，這要求研究者仔細(xì)考慮受試者是否需要致病，或致病程度如何。因此，試驗(yàn)?zāi)康臎Q定受試者是否接受挑戰(zhàn)生物及其載量以確定致病程度，在確保科學(xué)性時(shí)務(wù)必考慮受試者的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)最小化，也應(yīng)考慮支持監(jiān)管決策的試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可信度。

4 倫理標(biāo)準(zhǔn)

《疫苗開發(fā)的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)：監(jiān)管考慮》中明確：人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)必須在給予真正知情同意的倫理框架內(nèi)進(jìn)行，應(yīng)充分考慮、謹(jǐn)慎實(shí)施和密切監(jiān)督。要獲得的知識(shí)應(yīng)清楚地證明對(duì)人類整體的風(fēng)險(xiǎn)是合理的。《新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)倫理可接受性的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)》[11]，包括強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)、有利的風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估、咨詢和參與、試驗(yàn)的協(xié)調(diào)、適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)地點(diǎn)和受試者選擇、知情同意、專家審查、監(jiān)測和監(jiān)督。還明確應(yīng)在專門機(jī)構(gòu)進(jìn)行新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)，隨時(shí)給予早期支持性治療，包括必要時(shí)的重癥護(hù)理。試驗(yàn)涉及將健康受試者暴露于挑戰(zhàn)生物的高風(fēng)險(xiǎn)，面臨感染、疾病和后遺癥等高度不確定性；以及在突發(fā)公共衛(wèi)生事件期間，公眾對(duì)試驗(yàn)的信任尤其重要，應(yīng)以最高的科學(xué)和倫理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行試驗(yàn)[9]。人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)僅在數(shù)量有限的研究機(jī)構(gòu)和少數(shù)商業(yè)企業(yè)進(jìn)行，并且需要臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)設(shè)施、訓(xùn)練有素的研究者和具有明確納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)方案、嚴(yán)格的知情同意程序以及嚴(yán)格監(jiān)管[9]。

4.1 科學(xué)性

人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的目的決定試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，針對(duì)同一種疾病的試驗(yàn)設(shè)計(jì)也因試驗(yàn)?zāi)康亩?。為了確定適當(dāng)療效的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)可能需要盡量模擬野生型疾病。在其他情況下，可考慮使用減毒挑戰(zhàn)生物，如寄生蟲血癥、病毒血癥等早期跡象客觀地表明疾病的發(fā)生。這些早期跡象明確可以開始治療，并使用試驗(yàn)方案預(yù)先規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)治療，以防止疾病真正發(fā)生。試驗(yàn)方案必須規(guī)定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，以便只包括屬于低風(fēng)險(xiǎn)群體的受試者。

人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)?zāi)苷婊蜇?fù)面地預(yù)測疫苗的有用性。無論試驗(yàn)?zāi)康氖菫樵S可證頒發(fā)者(申辦者)提供支持性證據(jù)，還是幫助告知和設(shè)計(jì)傳統(tǒng)的療效試驗(yàn)或疫苗設(shè)計(jì)，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)可能有助于監(jiān)管機(jī)構(gòu)作出允許臨床試驗(yàn)或許可證頒發(fā)決定的證據(jù)優(yōu)勢(shì)。因此，試驗(yàn)?zāi)康挠绊懺O(shè)計(jì)，進(jìn)而影響監(jiān)管機(jī)構(gòu)根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果作出的結(jié)論和決定。

4.2 風(fēng)險(xiǎn)最小化

應(yīng)考慮對(duì)公眾健康和受試者的潛在獲益，受試者的風(fēng)險(xiǎn)和不確定性，以及研究者和更廣泛的社區(qū)等第三方風(fēng)險(xiǎn)。只要國際上和所在社區(qū)接受這些試驗(yàn)，才可以預(yù)期加速或改進(jìn)疫苗的開發(fā)。低毒力冠狀病毒株和大流行性流感病毒H1N1等挑戰(zhàn)生物的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)通常具有良好的安全性記錄[20-21]，像流感人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)受試者中的心肌炎等嚴(yán)重危害的病例很少[20]。

新冠病毒疫苗人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的受試者面臨三個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)，即候選疫苗的副作用、感染COVID-19和疫苗增強(qiáng)的COVID-19。安慰劑組不會(huì)出現(xiàn)候選疫苗的副作用或疫苗增強(qiáng)的COVID-19，因?yàn)槭茉囌卟粫?huì)接受候選疫苗。安慰劑組受試者將被感染新冠病毒，很有可能發(fā)展成某種形式的COVID-19。因此，受試者風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)最小化，并通過嚴(yán)格的感染控制措施來限制和減少第三方風(fēng)險(xiǎn)。

①受試者風(fēng)險(xiǎn)。

新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的受試者可能面臨與被挑戰(zhàn)生物感染的風(fēng)險(xiǎn)，還面臨試驗(yàn)性疫苗或其他干預(yù)措施的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)盡量減少此類風(fēng)險(xiǎn)，如，健康年輕受試者逐個(gè)參加第一階段的載量爬坡試驗(yàn)，并提供高質(zhì)量的重癥監(jiān)護(hù)等醫(yī)療護(hù)理。

盡管許多感染新冠病毒的年輕人沒有癥狀，但有些感染會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重癥狀。盡管這些風(fēng)險(xiǎn)可能高于許多現(xiàn)代人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，如果新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)具有相當(dāng)大的預(yù)期獲益，不會(huì)導(dǎo)致比被感染的背景風(fēng)險(xiǎn)還高，且受試者有長期隨訪和試驗(yàn)相關(guān)損害的合理賠償，認(rèn)為這些風(fēng)險(xiǎn)是可接受的。因此，即使在缺乏有效治療的情況下，新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)在倫理上可能是可以接受的，特別是當(dāng)受試者已面臨很高的背景感染概率時(shí)。使用與野生型病毒株獲得同樣有用數(shù)據(jù)的減毒病毒株，以及使用經(jīng)證實(shí)的特異性治療(如已開發(fā))均可進(jìn)一步降低受試者的風(fēng)險(xiǎn)，但開發(fā)減毒病毒株或特異性治療可能需要很長的時(shí)間，不利于通過人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)以加速疫苗開發(fā)。

②背景風(fēng)險(xiǎn)。

人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)還要考慮潛在受試者面臨的感染背景風(fēng)險(xiǎn)。在流行病期間極有可能自然感染挑戰(zhàn)生物的個(gè)人，如在某些情況下的衛(wèi)生保健工作者，可能比一般人群參加人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)面臨的有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加較小。倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)越來越多地在流行地區(qū)進(jìn)行。潛在受試者面臨感染的背景風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)(包括在大流行期間)的風(fēng)險(xiǎn)，在倫理上更易被接受。背景風(fēng)險(xiǎn)的存在被認(rèn)為是有利于早期黃熱病挑戰(zhàn)試驗(yàn)、擬議寨卡病毒挑戰(zhàn)試驗(yàn)[5]以及更普遍的流行環(huán)境中的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的倫理可接受性的一個(gè)考慮因素。

但背景風(fēng)險(xiǎn)對(duì)評(píng)估試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)是有爭議的。感染背景風(fēng)險(xiǎn)有時(shí)是由于不公正造成的，如貧困或政策失誤導(dǎo)致感染的可能性增加，比如沒有為衛(wèi)生保健工作者提供足夠的個(gè)人防護(hù)裝備。在背景風(fēng)險(xiǎn)較高的地區(qū)，盡管參加人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的邊際風(fēng)險(xiǎn)可能較低，但被感染的風(fēng)險(xiǎn)可能較高。COVID-19給衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來巨大壓力，因此在其大流行期間，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)可能不可行或不合適，至少稀缺的醫(yī)療資源需要優(yōu)先用于醫(yī)療護(hù)理。因此，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的最佳時(shí)機(jī)和地點(diǎn)的選擇至關(guān)重要。

③第三方風(fēng)險(xiǎn)。

在人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的倫理評(píng)估中，第三方風(fēng)險(xiǎn)的可能性也是一個(gè)關(guān)鍵的考慮因素。如果使用高風(fēng)險(xiǎn)菌株，公共衛(wèi)生法可能要求采取嚴(yán)格的感染控制措施，包括研究者嚴(yán)格使用防護(hù)裝備和在試驗(yàn)的傳染期內(nèi)隔離受試者，即使受試者有選擇退出試驗(yàn)的權(quán)利。低風(fēng)險(xiǎn)菌株有時(shí)也需要嚴(yán)格的感染控制，因?yàn)榭赡馨l(fā)生突變而引發(fā)更高的風(fēng)險(xiǎn)，且某些當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)甚至可能不接受低的第三方風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 獲益最大化

雖然必須有預(yù)期獲益以評(píng)估向受試者施加風(fēng)險(xiǎn)是合理的，但人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的獲益并非主要針對(duì)受試者。獲益最大化是倫理需考慮的重要內(nèi)容，特別是人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)有意感染受試者，目前COVID-19尚無有效治療方法。

①受試者潛在獲益。

人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)是非治療性試驗(yàn)，健康受試者很難直接從中獲益，但有時(shí)可能受試者有獲益。盡管對(duì)受試者的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償在倫理上可能是適當(dāng)?shù)?，但?jīng)濟(jì)補(bǔ)償不是獲益，無法用于抵消風(fēng)險(xiǎn)[9]。在人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)中感染新冠病毒的潛在獲益包括受試者暴露于較低的與感染相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，而不是在早期診斷、醫(yī)療護(hù)理等感染社區(qū)以及在高背景風(fēng)險(xiǎn)的情況下，獲得對(duì)未來感染的免疫力[18]。如果受試者接受了經(jīng)證明有效的試驗(yàn)性疫苗，也可能獲益。受試者的免疫力，無論是挑戰(zhàn)感染還是試驗(yàn)性疫苗產(chǎn)生的免疫力，也可能使第三方獲益，特別是以衛(wèi)生保健工作者為受試者，因?yàn)檫@種免疫力可能會(huì)防止衛(wèi)生保健工作者在試驗(yàn)結(jié)束后被感染并隨后感染他人。

②社會(huì)獲益。

人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的倫理可接受性是基于對(duì)社會(huì)和受試者的風(fēng)險(xiǎn)與獲益比是否合理。對(duì)公共衛(wèi)生的重要潛在獲益包括加速疫苗開發(fā)、開發(fā)更有效的疫苗以及改進(jìn)可為公共衛(wèi)生實(shí)踐提供信息的相關(guān)科學(xué)知識(shí)，如關(guān)于保護(hù)相關(guān)因素或無癥狀個(gè)體傳播風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果。因此，整體試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)也應(yīng)考慮風(fēng)險(xiǎn)獲益比[9]，并與其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行比較，根據(jù)估計(jì)的疫苗有效性等結(jié)果對(duì)相關(guān)人群的普適性進(jìn)行評(píng)估。使用低風(fēng)險(xiǎn)(如減毒)挑戰(zhàn)生物可降低受試者的風(fēng)險(xiǎn)，但可能需要延長研制毒株的時(shí)間，并與選擇和大流行毒株很相似毒株的需求相沖突，以便產(chǎn)生與公共衛(wèi)生優(yōu)先事項(xiàng)更相關(guān)的疫苗有效性等結(jié)果。

選擇患嚴(yán)重疾病風(fēng)險(xiǎn)較低的健康年輕人作為受試者將降低受試者的風(fēng)險(xiǎn)，但產(chǎn)生的結(jié)果可能無法對(duì)60歲以上的老年人、共病患者等高患病風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的疫苗效力進(jìn)行可靠的估計(jì)。如果隨后批準(zhǔn)使用此新冠病毒疫苗，這種策略至少使低風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的有效疫苗接種可間接保護(hù)高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體[10]。

4.4 公眾參與

在流行病和大流行期間的人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)有時(shí)會(huì)引發(fā)爭議，因?yàn)槲C(jī)期間的社區(qū)對(duì)試驗(yàn)的信任度較低[16]。因此，應(yīng)以特別高的科學(xué)和倫理標(biāo)準(zhǔn)開展人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)，保護(hù)受試者安全和權(quán)益，維護(hù)公眾對(duì)試驗(yàn)的信任。公眾參與有助于評(píng)估人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)在當(dāng)?shù)氐目山邮苄?，通過回應(yīng)社區(qū)關(guān)注的任何問題來最大限度地提高透明度，并闡明試驗(yàn)對(duì)社區(qū)的潛在影響。因此，在規(guī)劃和設(shè)計(jì)人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)時(shí)，公眾應(yīng)盡早參與，根據(jù)迅速演變的大流行有效地參與，并在試驗(yàn)期間和之后繼續(xù)參與。公眾參與的活動(dòng)應(yīng)包括科學(xué)家、倫理學(xué)家、潛在受試者和社區(qū)代表之間的對(duì)話。此外，與科學(xué)機(jī)構(gòu)、決策機(jī)構(gòu)等的國際協(xié)商也很重要。

為提高透明度和公眾可接受性，應(yīng)高度重視人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的社區(qū)輿論和承諾。但倫理委員會(huì)應(yīng)非常謹(jǐn)慎對(duì)待這種做法，因?yàn)閭惱砦瘑T會(huì)被視為科學(xué)與社會(huì)之間的中介機(jī)構(gòu)，必須把重點(diǎn)放在人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)對(duì)健康受試者的保護(hù)上。在大流行危機(jī)的背景下，公眾壓力并不總是經(jīng)過深思熟慮的倫理決策的最佳指南。公眾多數(shù)意見對(duì)社會(huì)話語很重要，但不足以作為倫理委員會(huì)支持人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的理由。

4.5 獨(dú)立的倫理委員會(huì)審查

對(duì)社會(huì)的巨大潛在獲益和對(duì)受試者、第三方的巨大潛在風(fēng)險(xiǎn)之間的差異使得對(duì)新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的倫理審查極具挑戰(zhàn)性。《赫爾辛基宣言》(2013年)，《臨床研究的一般考慮》(ICH-E8，1998年)，《涉及人的健康相關(guān)研究國際倫理準(zhǔn)則》(2016年)，以及機(jī)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)或國家標(biāo)準(zhǔn)等規(guī)章，倫理委員會(huì)將不得不決定是否不同意新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的申請(qǐng)，或是否可以制定特殊要求，根據(jù)這些要求可以以合乎倫理的方式進(jìn)行試驗(yàn)。倫理委員會(huì)審查人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的要點(diǎn)包括降低風(fēng)險(xiǎn)、納入低風(fēng)險(xiǎn)受試者、具體的知情同意過程和避免高額的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償誘惑。

在高收入國家開展新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)，并配備高質(zhì)量的住院醫(yī)療設(shè)施，可減少過度經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償?shù)恼T惑。住院期間花費(fèi)時(shí)間的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償不應(yīng)超過損失工作時(shí)間的收入范圍[17]。鑒于風(fēng)險(xiǎn)的不確定性，必須排除高額經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，否則易受傷害的受試者會(huì)為高額經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償而冒風(fēng)險(xiǎn)。試驗(yàn)過程中發(fā)生損害的賠償必須適用于所有受試者。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)可采用兩種降低人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的主要方法。第一，可以研制出新冠病毒的減毒、弱毒株并用于人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)。第二，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)受試者可能感染低載量病毒。受試者可能接觸到如此小載量的病毒，以至于不太可能發(fā)病或只出現(xiàn)輕微癥狀，如流感人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)證實(shí)的結(jié)果[21]。世界衛(wèi)生組織建議，第一階段的載量爬坡試驗(yàn)，受試者應(yīng)一個(gè)接一個(gè)地參加病毒載量的仔細(xì)滴定[11]。為將風(fēng)險(xiǎn)降至最低，需密切監(jiān)測第一階段受試者的病毒載量和相關(guān)癥狀。隨后的受試者僅在充分相信先前受試者的感染會(huì)逐漸消退且沒有意外或不可接受的不良事件時(shí)才能繼續(xù)參加試驗(yàn)。只有更多地了解病毒感染的病理生理學(xué)，才有可能更合理地進(jìn)行試驗(yàn)。

4.6 嚴(yán)格知情同意

受試者應(yīng)獲得一份非常詳細(xì)描述風(fēng)險(xiǎn)的知情同意書，描述要完全符合當(dāng)前的科學(xué)知識(shí)。目前應(yīng)包括COVID-19的長期影響尚不清楚；COVID-19可能是致命的；受試者需要充分披露病史，以確定他們的風(fēng)險(xiǎn)暴露；受試者在住院時(shí)可能無法立即退出試驗(yàn)。要證明潛在的受試者充分理解以上內(nèi)容，需對(duì)受試者實(shí)施理解測試。

《紐倫堡法典》假設(shè)，當(dāng)研究者自己作為受試者時(shí)，高風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)可能更容易被接受。這一建議曾被呼吁為早期黃熱病試驗(yàn)辯護(hù)而引起爭議，部分原因是研究者可能會(huì)感到被迫參加試驗(yàn)的壓力。但研究者自己愿意接受挑戰(zhàn)感染的風(fēng)險(xiǎn)不是將其他受試者暴露于更高風(fēng)險(xiǎn)的理由。在任何情況下，只要所有受試者獲得充分的知情同意，且符合其他倫理標(biāo)準(zhǔn)，高風(fēng)險(xiǎn)人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)可能是合理的，無論是否納入自我試驗(yàn)的研究者作為受試者。

4.7 嚴(yán)格監(jiān)管

人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)所需的條件取決于試驗(yàn)?zāi)姆N挑戰(zhàn)生物，因此其監(jiān)管框架非常重要。美國法規(guī)并無特殊要求，但有許多由不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)文件[14]。最突出的指南是疾病控制中心發(fā)布的有關(guān)感染控制的指南，因?yàn)槿祟愄魬?zhàn)試驗(yàn)的大多數(shù)挑戰(zhàn)生物是傳染性生物。在一些國家，挑戰(zhàn)生物預(yù)計(jì)將以與疫苗相同的方式進(jìn)行監(jiān)管，并預(yù)計(jì)將根據(jù)臨床試驗(yàn)規(guī)范批準(zhǔn)試驗(yàn)，以及是否在同一臨床試驗(yàn)方案中使用試驗(yàn)性疫苗。例如，在疫苗試驗(yàn)中使用挑戰(zhàn)生物之前，通過人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)滴定挑戰(zhàn)生物的載量，了解給予挑戰(zhàn)生物的適當(dāng)載量，描述挑戰(zhàn)生物預(yù)期的癥狀、動(dòng)力學(xué)、脫落和傳播性。被滴定的挑戰(zhàn)生物載量通常以誘導(dǎo)相對(duì)較高的發(fā)病率，同時(shí)限制發(fā)生嚴(yán)重疾病。依據(jù)相關(guān)法規(guī)開展臨床試驗(yàn)的情況下，監(jiān)管要求應(yīng)明確包括將使用的挑戰(zhàn)生物的質(zhì)量，因?yàn)榕R床試驗(yàn)法規(guī)或要求可能適用。挑戰(zhàn)生物在許多國家不屬于藥品，因此，人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)不在國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審查和授權(quán)范圍內(nèi)。在這種情況下，監(jiān)管對(duì)挑戰(zhàn)生物的質(zhì)量并無明確要求。

應(yīng)該理解挑戰(zhàn)生物不會(huì)具有預(yù)期安全的候選疫苗的“安全性”。建立挑戰(zhàn)模型的理想挑戰(zhàn)生物也應(yīng)符合進(jìn)行疫苗臨床試驗(yàn)的相同要求，即臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，其質(zhì)量應(yīng)該與同一臨床試驗(yàn)階段的候選疫苗相當(dāng)[8]。如果不存在監(jiān)管框架，各國要為人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)建立適當(dāng)?shù)膫惱砗捅O(jiān)管框架。在開展人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的國家，可能沒有監(jiān)管框架來公布這些要求。申辦者、研究者和其他人員應(yīng)根據(jù)相關(guān)國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)確定，當(dāng)不存在明確規(guī)定時(shí)，以及當(dāng)人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)旨在支持候選疫苗的開發(fā)，而申辦者希望最終獲得上市許可，國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能有具體的相關(guān)監(jiān)管要求。

2014年至今，國際生物標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)盟(IABS)就人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)的各個(gè)方面定期組織了磋商，其中兩次磋商專門討論試驗(yàn)在疫苗開發(fā)中的應(yīng)用、機(jī)會(huì)、途徑和挑戰(zhàn)，以及如何制定挑戰(zhàn)生物的生產(chǎn)指南，使其符合質(zhì)量、安全性、一致性和再現(xiàn)性的最高標(biāo)準(zhǔn)。為促進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定此類指南，目前正在Wellcome Trust和HIC-VAC的支持下編制挑戰(zhàn)生物的生產(chǎn)指南，預(yù)計(jì)將于2021年編制完成。疫苗臨床評(píng)估的所有原則都應(yīng)適用人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)，包括國家監(jiān)管機(jī)構(gòu)和倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，以及符合藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。

5 小結(jié)

用一種沒有治療方法的潛在致命挑戰(zhàn)生物感染健康人可能是不倫理的。人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)有意使健康受試者暴露于危險(xiǎn)的挑戰(zhàn)生物中，大部分獲益都針對(duì)整個(gè)社會(huì)，對(duì)受試者的獲益極少。有人認(rèn)為新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)由于多款疫苗已上市而沒有必要，應(yīng)暫停進(jìn)行，直到以后可以安全開展。為全面遏制全球COVID-19流行，即使有了一定數(shù)量的疫苗，尋找新的疫苗和治療方法仍非常有必要。人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)具有在受控環(huán)境中直接在人類試驗(yàn)潛在候選疫苗的額外優(yōu)勢(shì)，可更快地確定在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出希望的候選疫苗的有效性，比常規(guī)臨床試驗(yàn)的受試者少得多、時(shí)間短得多、成本更低。有助于篩選潛在的第二代和第三代候選疫苗，可大大降低將候選疫苗從臨床前帶入I期臨床試驗(yàn)的速度，并將最有希望的候選物轉(zhuǎn)移到更大規(guī)模的現(xiàn)場試驗(yàn)中。人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)在倫理上是敏感的，必須精心設(shè)計(jì)和實(shí)施，應(yīng)以最高的科學(xué)和倫理標(biāo)準(zhǔn)開展新冠病毒人類挑戰(zhàn)試驗(yàn)，使風(fēng)險(xiǎn)最小化和獲益最大化，維護(hù)公眾對(duì)試驗(yàn)的信任[10]。