龔倩，羅彩東，黎東，李郁

射血分數(shù)正常心力衰竭也稱舒張性心力衰竭，是臨床常見的心力衰竭類型，占所有心力衰竭（心衰）患者的50%以上。研究顯示，射血分數(shù)正常心衰患者病死率高于或等于射血分數(shù)減少心衰患者[1]。因而，對射血分數(shù)正常心衰患者預后進行研究成為臨床上的熱點。心肌受到損傷后缺血修飾白蛋白（IMA）會被很快釋放入血液，IMA成為臨床上診斷心肌損傷較為敏感的標志物。有文獻報告[2]IMA水平在心肌缺血時快速升高，且隨缺血時間的增加，IMA水平持續(xù)升高。吳明等[3]研究發(fā)現(xiàn)心衰患者經(jīng)治療后IMA水平明顯降低。缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）是調節(jié)細胞內氧代謝的重要氧平衡調節(jié)因子[4]。有文獻報告[5]在缺血性心臟病導致的心衰中，HIF-1α水平增加。目前有關HIF-1α、IMA水平與射血分數(shù)正常的心衰患者預后關系的報道較少，本研究擬探討兩者在射血分數(shù)正常的心衰患者中的預后評估價值，旨在為早期預估患者預后提供依據(jù)，以便及時調整治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組 選取2018年6月～2019年12月于四川省綿陽市中心醫(yī)院心血管內科收治的心衰患者92例為研究對象（心力衰竭組），其中男性53例，女性39例，年齡50～72（61.53±5.92）歲。納入標準：符合心衰的診斷標準[6]；超聲心動圖提示左室射血分數(shù)（LVEF）＞50%；配合隨訪完成本試驗者；同意簽署知情同意書和臨床研究協(xié)議書。排除標準：有先天性心臟疾病患者；合并有嚴重感染性疾病、自身免疫性疾病患者；有嚴重心律失常患者（心動過速或室顫）患者；合并嚴重肝、腎功能障礙患者。根據(jù)美國紐約心臟疾病學會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級[7]，Ⅱ級34例，Ⅲ級30例，Ⅳ級28例。選擇同期在本院體檢的健康者40例為對照組，其中男性22例，女性18例，年齡50～72（62.18±6.05）歲。本研究通過我院倫理委員會批準。

1.2 方法 所有研究對象清晨空腹時采靜脈血5 ml，靜置15 min后，4℃，3000 r/min，離心15 min，留取上清液，凍存于-80℃冰箱中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測血清中HIF-1α、IMA水平，操作步驟嚴格依據(jù)HIF-1α ELISA試劑盒說明書（貨號CSB-E12112h，武漢華美生物工程有限公司）、IMA ELISA試劑盒（貨號SHR10322，南京賽泓瑞生物科技有限公司）進行操作。

對所有射血分數(shù)正常的心衰患者采用定期門診和電話隨訪的方式隨訪6個月，詳細記錄心血管事件發(fā)生情況，包括心臟性死亡，卒中、反復性心絞痛住院、嚴重心律失常、心衰住院等。

1.3 統(tǒng)計學分析 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗，多組間均數(shù)的比較采用單因素方差分析，組間比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（構成比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用受試者工作特征曲線（ROC）分析血清HIF-1α、IMA及二者聯(lián)合對射血分數(shù)正常的心衰患者不良預后的預測價值，并對比曲線下面積（AUC）；采用COX法分析影響心衰患者不良預后的因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同心功能心衰患者及對照組血清HIF-1α、IMA水平比較 與對照組相比，Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級患者血清HIF-1α、IMA水平較高（P＜0.05）；與Ⅱ級患者相比，Ⅲ級、Ⅳ級患者血清HIF-1α、IMA水平較高（P＜0.05）；與Ⅲ級患者相比，Ⅳ級患者血清HIF-1α、IMA水平較高（P＜0.05，表1）。

2.2 預后不良與預后良好心衰患者的一般資料比較 隨訪射血分數(shù)正常的心衰患者6個月時間內不良心血管事件的發(fā)生情況，分為預后良好組（54例）和預后不良組（38例）。預后不良與預后良好心衰患者在性別、年齡、體質指數(shù)（BMI）、合并糖尿病、高血壓、冠心病比例上差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05，表2）。

2.3 預后不良與預后良好心衰患者血清HIF-1α、IMA水平比較 與預后良好組相比，預后不良組患者血清HIF-1α、IMA水平較高（P＜0.05，表3）。

2.4 分析血清HIF-1α、IMA及二者聯(lián)合對射血分數(shù)正常的心衰患者不良預后的預測價值 ROC結果顯示，HIF-1α、IMA水平診斷射血分數(shù)正常的心衰患者不良預后的AUC分別為0.846、0.825，靈敏度分別為81.60%、84.20%，特異度分別為70.40%、68.50%。截斷值分別為1613.40 ng/ml、82.68 U/ml，二者聯(lián)合對射血分數(shù)正常的心衰患者不良預后AUC為0.924，靈敏度為88.90%，特異度為78.90%（圖1）。

表2 預后不良與預后良好心力衰竭患者一般資料比較

表3 預后不良與預后良好心衰患者血清HIF-1α、IMA水平比較

圖1 血清HIF-1α、IMA及二者聯(lián)合檢測對射血分數(shù)正常的心衰患者不良預后的預測曲線圖

2.5 影響射血分數(shù)正常的心衰患者不良預后的COX分析 單因素COX分析顯示，HIF-1α、IMA均是影響射血分數(shù)正常的心衰患者預后的危險因素；多因素COX分析顯示，高水平HIF-1α（HR=2.313，95%CI：1.534～3.487，P＜0.01）、高水平IMA（HR=1.608，95%CI：1.628～3.629，P＜0.01）是影響射血分數(shù)正常的心衰患者不良預后的獨立危險因素（表4）。

3 討論

表4 影響射血分數(shù)正常的心衰患者不良預后的COX分析

心衰是心臟損害引起的心肌排血量減少，從而誘發(fā)循壞系統(tǒng)功能不全，影響全身代謝的綜合征[8]。心衰在老年人群中更易高發(fā)，且易并發(fā)房顫、猝死等并發(fā)癥，威脅患者生命安全，因此，盡早評估預后，及時調整治療方案。

心衰的主要病理生理改變是心室重構和心肌纖維化，心室重構可使心肌細胞出現(xiàn)缺氧。心肌細胞缺氧可誘導心肌內皮細胞調亡，導致心臟疾病發(fā)生[9]。HIF是介導細胞缺氧反應時一種核轉錄調節(jié)因子，具有高度保守的特性。HIF具有HIF-1、HIF-2、HIF-3三種亞型。HIF-1α在組織缺氧反應中起到關鍵作用，在常氧條件下HIF-1α可被羥基化從而發(fā)生快速降解，當組織器官出現(xiàn)缺血缺氧表現(xiàn)時，HIF-1α由于降解過程發(fā)生障礙其水平顯著增加。本研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α在不同心功能分級（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級）心衰患者血清中水平依次顯著增加，提示HIF-1α可能與心衰嚴重程度有關。研究發(fā)現(xiàn)[10]，心衰患者HIF-1α表達的增加，可募集M1巨噬細胞介導相關炎癥反應，如釋放IL-6、TNF-α和IL-1β，增加血小板反應蛋白等表達，炎癥反應可加速心肌纖維化，損害心臟舒張功能。猜測HIF-1α可能通過影響患者機體炎癥反應從而影響心衰患者病情。本研究還發(fā)現(xiàn)，預后不良組患者血清HIF-1α水平顯著高于預后良好組患者，提示HIF-1α水平變化可反應心衰患者預后情況。ROC結果顯示，HIF-1α水平診斷射血分數(shù)正常的心衰患者不良預后的AUC為0.846，靈敏度為81.60%，特異度為70.40%，提示血清HIF-1α水平變化在臨床上可能對評估射血分數(shù)正常的心衰患者不良預后具有一定的參考價值。

IMA是在肝臟中合成的血清白蛋白，由585個氨基酸合成，是由血清白蛋白流經(jīng)缺血組織時產(chǎn)生，有研究報告當心肌細胞缺血時，組織局部發(fā)生反應性變化，血清白蛋白N-末端結構發(fā)生改變而形成IMA[11]。由于心衰患者的心肌細胞血流灌注不足，導致心肌細胞出現(xiàn)缺氧現(xiàn)象，心肌細胞對缺血缺氧高度敏感，此時啟動脂肪酸供能方式，促使IMA進入血液中，血液中IMA水平升高[12]。IMA在心肌損傷的早期缺血發(fā)生6～10 min內，其水平可發(fā)生明顯變化，且持續(xù)數(shù)小時[13]。Ellidag等[14]研究發(fā)現(xiàn)IMA在慢性心衰患者中血清中水平明顯高于健康者，說明IMA可能與慢性心衰患者心肌缺血有關。本研究發(fā)現(xiàn)IMA在不同心功能分級（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級）心衰患者血清中水平依次顯著增加，提示IMA可能與心衰病情加重有關。馬裕斌等[15]對肺炎合并心衰患兒隨訪6個月后發(fā)現(xiàn)，發(fā)生死亡及心律失?；純篒MA水平較預后良好患兒高。本研究發(fā)現(xiàn)預后不良組患者血清IMA水平顯著高于預后良好組患者，提示IMA水平與心衰患者預后情況有關。ROC結果顯示，IMA水平診斷射血分數(shù)正常的心衰患者不良預后的AUC為0.825，靈敏度為84.20%，特異度為68.50%，IMA、HIF-1α聯(lián)合對射血分數(shù)正常的心衰患者不良預后AUC為0.924，靈敏度為88.90%，特異度為78.90%，HIF-1α、IMA聯(lián)合時靈敏度和特異度均高于二者單獨檢測時，提示血清IMA水平變化對診斷心衰患者不良預后在臨床上具有一定的指導作用，二者聯(lián)合時對評估患者不良預后可能效果更好。進一步COX分析顯示，高水平HIF-1α、高水平IMA是影響射血分數(shù)正常的心衰患者不良預后的獨立危險因素，提示在臨床上應多監(jiān)測患者HIF-1α、IMA水平，及早評估患者預后以及時調整治療方案。

綜上所述，血清HIF-1α、IMA水平在射血分數(shù)正常的心衰患者中隨病情嚴重程度增加而顯著增加，且在心衰不良預后患者中呈高表達，臨床上對射血分數(shù)正常的心衰患者不良預后評估具有一定指導作用。本研究不足之處在于：尚未深入探討HIF-1α、IMA如何影響射血分數(shù)正常的心衰患者不良預后的發(fā)生，有待后期深入分析。