向謙，陳麗，付丹，徐慶，葉斌，陳霞

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是常見的惡性腫瘤，年發(fā)病率約為26.92/10萬，死亡率約為23.72/10萬，分列我國惡性腫瘤性疾病發(fā)病構成和死亡構成第4位和第2位[1]。外科手術是肝癌首選的治療方法，但由于國內(nèi)大部分患者具有肝硬化背景，或發(fā)現(xiàn)時已達中晚期，能獲得手術機會的患者僅20%～30%[2]。經(jīng)導管動脈化療栓塞術(transarterial chemoembolization, TACE)是目前失去手術機會進展期肝癌最常用的標準治療手段之一，可以顯著延長患者的生存時間[3-5]。TACE治療效果存在個體化差異，受肝功能儲備、腫瘤容積負荷、臨床分期等多種臨床因素影響[6]。

肌肉減少癥(sarcopenia, Src)是與高齡、肝硬化、慢性腎功不全、惡性腫瘤等多種健康問題相伴隨的骨骼肌量減少、肌力下降和骨骼肌功能減退的臨床綜合征[7-9]。在各種肝臟疾病中，Src一方面影響患者的生存質(zhì)量，另一方面也增加了肝性腦病、感染等并發(fā)癥風險[10]。有報道指出Src可以作為HCC患者根治性外科手術、生物靶向治療后生存時間欠佳的預測因子[11-13]，然而Src的存在對接受TACE治療的HCC患者預后的影響尚不十分明確。因此，本研究擬開展回顧性隊列分析，以評估術前Src和初次接受TACE治療的HCC患者預后可能的關聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，回顧性分析2014年1月至2018年1月在我院初次診斷和接受首次TACE治療的155例HCC患者的資料。納入標準：①符合中華人民共和國衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[2]中HCC診斷標準；②初次診斷HCC和接受首次TACE患者。排除標準：①既往有其他腫瘤病史；②曾接受生物靶向治療；③缺乏TACE治療前用于判斷Src的CT影像學資料；④未按照規(guī)范治療的隨訪患者。

155例患者排除既往有其他腫瘤病史、曾接受生物靶向治療、缺乏 TACE治療前用于判斷 Src的 CT 影像學資料、未按照規(guī)范治療隨訪患者共 57 例。最終納入分析患者98例，其中男65例，女33例。98例HCC患者中60例(61.22%)在接受首次TACE治療前已合并存在Src。詳見圖1。

圖1 患者納入排除情況

研究由課題組兩位高年資醫(yī)師共同完成患者病例資料的提取，采集納入患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、基礎肝病原因、是否存在肝硬化、肝功Child-Pugh分級、腫瘤BCLC分期、美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分(Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG-PS)、是否合并糖尿病、是否合并心血管疾病、是否合并慢性腎病、甲胎蛋白(alpha-feto protein, AFP)、異常凝血酶原(de-gamma-carboxyl prothrombin，DCP)、CT影像學資料、TACE治療情況、術后隨訪記錄。

1.2 TACE治療

TACE適應證、禁忌證、治療過程及觀察隨訪方案遵循《中國肝細胞癌經(jīng)動脈化療栓塞治療臨床實踐指南》[4]。常規(guī)TACE(conventional-TACE，cTACE)，灌注化療選擇5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)，隨后選擇多柔比星/表柔比星(多柔比星20～100 mg；表柔比星40～100 mg)與碘化油充分混合成乳劑，經(jīng)腫瘤的供血動脈支注入進行栓塞，應盡量栓塞腫瘤的所有供養(yǎng)血管，以盡量使其去血管化。觀察到碘化油乳劑注射引起血流減慢后，注入少量聚乙烯醇顆粒栓塞劑(1～2 mL懸浮液)達到栓塞終點。

1.3 Src判斷標準

選擇患者接受TACE治療前4周內(nèi)平掃CT影像用于骨骼肌量測定。在第3腰椎水平橫截面根據(jù)CT值(-29～150 HU)計算骨骼肌(包括腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹橫肌、腹外斜肌、腹內(nèi)斜肌)質(zhì)量指數(shù)(skeletal muscle index，SMI)，Src在男性和女性診斷標準[14]選擇為SMI分別低于40.31和30.88 cm2/m2。

1.4 觀察指標

患者首次接受TACE治療至疾病進展時間(time to progress, TTP)和患者總生存時間(overall survive, OS)。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 患者基線情況

兩組年齡、性別、基礎肝病情況、肝功能Child-Pugh評分、腫瘤BCLC分級、合并糖尿病、合并心血管疾病、合并慢性腎功不全、治療前血AFP、血DCP水平方面均無顯著性差異(P>0.05)。Src組BMI低于無Src組(P=0.001)，ECOG-PS評分高于無Src組(P=0.027)，見表1。

表1 納入患者一般情況

2.2 TACE治療和隨訪情況

納入分析的98例患者中,有11例在接受首次TACE治療后報告存在持續(xù)低熱、食欲減退和肝功損害，均在2周內(nèi)改善，沒有與TACE相關死亡和嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)。根據(jù)患者耐受情況和對治療反應進行后續(xù)TACE治療，無Src組患者接受TACE治療次數(shù)和觀察隨訪時間顯著多于Src組患者(均P=0.001)，見表2。

表2 TACE治療和隨訪情況

2.3 TTP和OS

觀察期間87例(88.78%)患者發(fā)生死亡，其中71例(81.61%)死亡與肝臟疾病相關。接受TACE治療的HCC患者中位TTP為6.50(5.0,11.0)個月，中位OS期為11.00(7.00,14.00)個月。98例患者在接受首次TACE治療后3、6、12、18、24個月兩組患者腫瘤無進展比例分別為88.78%、50.00%、16.33%、4.08%、4.08%；3、6、12、18、24個月總生存率分別為96.94%、78.57%、36.73%、15.31%、11.22%。兩組患者TTP和OS存在顯著性差異(P均<0.000 1)，見圖2、圖3。

圖2 兩組TTP Kaplan-Meier曲線比較

圖3 兩組OS Kaplan-Meier曲線比較

2.4 首次TACE術前結局相關危險因子

在Cox比例風險回歸模型下采用單因素與多因素回歸分析術前與TACE治療后OS相關預測因子。單因素分析提示治療前BMI<25 kg/m2、Src存在、HBV或HCV病毒性肝病基礎、BCLC分級C級、ECOG-PS評分≥2分、治療前AFP>400 μg/L與TACE治療后OS不佳相關，見表3。篩選BMI、治療前Src、肝病原因、BCLC分級、ECOG-PS評分、血AFP水平進入多因素分析，顯示治療前Src(HR：2.265，95%CI：1.350～3.800；P=0.002)、腫瘤BCLC分級C級(HR：1.627，95%CI：1.044～2.534；P=0.031)、ECOG-PS評分≥2分(HR：1.811，95%CI：1.050～3.125；P=0.033)、治療前AFP>400 μg/L(HR：1.867，95%CI：1.198～2.911；P=0.006)可以作為TACE治療的獨立危險因子，見表4。

表3 TACE治療相關危險因子Cox單因素分析

3 討論

Src是慢性肝臟疾病和腫瘤常見合并癥，報道稱14%～78%等待肝移植的慢性肝病成年患者存在Src[15]，11%～45%的HCC患者存在Src[13]，其發(fā)生受年齡、性別、營養(yǎng)攝入、肝功能減退、腫瘤消耗等諸多原因影響[16]。Src在HCC預后中扮演的角色正在受到越來越多的重視：Src與初次診斷HCC患者生存預后獨立相關[11]；在接受根治性外科手術患者，術前Src是腫瘤復發(fā)與死亡獨立危險因子[12]；在接受索拉非尼生物靶向治療和接受射頻消融術HCC患者中也有類似結論[17-18]。然而Src是否能作為TACE治療生存效果的預測因子，目前尚無統(tǒng)一認識。

常用TACE療效預測因子包括肝功能儲備狀態(tài)、腫瘤分期、血AFP水平等[19]，本研究探討了Src與首次接受TACE治療HCC患者生存預后可能的聯(lián)系。從本研究中可以看到，首先，進展期HCC患者Src發(fā)病率高，進入本回顧性分析的98例患者中61.22%在首次接受TACE治療前即已合并Src。雖然該數(shù)據(jù)略高于前述部分文獻報道[11,13,20]，但與接受生物靶向治療和接受射頻消融術HCC患者研究數(shù)據(jù)相近[17-18]，這可能是由于研究群體選擇為失去外科手術機會進展期HCC，也從另一方面提示臨床工作者需要對本類型患者營養(yǎng)狀況進行關注。其次，除了腫瘤BCLC分級、ECOG-PS評分、血AFP水平與既往文獻[4,21-22]報道吻合的指標以外，Src是TACE治療預后不佳強力的獨立預測因子。存在 Src 且接受 TACE 治療的 HCC 患者，出現(xiàn)預后不良的風險是無 Src 患者的 2.265倍(95%CI： 1.350-3.800,P=0.002)。雖然之前也有研究認為[23-24]TACE治療過程中骨骼肌量降低才是TACE治療生存結局欠佳的危險因素，而非治療前Src。但上述研究37%的患者入組時已接受過其他抗腫瘤治療，難以避免實體腫瘤缺血壞死的低熱、食欲減退等與Src、生存預后的混雜影響；并且治療后數(shù)月觀察SMI變化用于評估TACE效果，時效性相對滯后，臨床意義可能有限。而本研究選擇臨床中更常見的初次診斷的HCC患者，基于治療前信息對治療結局進行預測分析，患者也無需反復接受放射照射檢查以評估SMI變化，對實踐可能更有幫助。同時，Src一方面可以為TACE治療效果和結局預測提供參考，通過MDT為患者選擇更合適的治療方案；另一方面，HCC患者肝硬化程度，腫瘤病理分型、BCLC分期、ECOG-PS狀態(tài)等一些和TACE療效有關的因素多是目前常規(guī)治療難以進行干預的，而Src卻是一個通過醫(yī)學干預有可能得到改善的指標。文獻報道[25-27]夜間加餐以增加營養(yǎng)素和能量供給、補充支鏈氨基酸活化雷帕霉靶蛋白途徑增加肌蛋白合成，以及補充維生素D對增加肌量和肌力有幫助；補充左旋肉堿可以通過活化胰島素樣生長因子-1/AKT/p70S6激酶途徑[28]，以及運動鍛煉的抗炎、抗氧化效果等對Src起到預防效果[29]。也許通過干預Src[30]，可能提升接受TACE治療HCC患者生存預后，這也為我們后續(xù)研究提供了思路，可以有待進一步探索。

本研究中Src與TACE治療預后獨立相關的機制可能與炎癥、免疫、細胞因子有關[31-32]。有研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌丟失時，瘦素、腫瘤壞死因子α、白介素-6等脂肪炎癥因子水平增高，而肌細胞因子如IL-15水平降低，該變化對機體免疫系統(tǒng)起負性抑制作用，更容易出現(xiàn)感染和腫瘤進展[33]；同時瘦素本身也促進腫瘤細胞增殖而增加HCC的侵襲性[34]。當然，Src本身也會造成患者體質(zhì)下降、功能和生活質(zhì)量減退，這也可以解釋納入研究兩組患者年齡、性別、基礎肝病情況、肝功能Child-Pugh評分、腫瘤BCLC分級、合并糖尿病、合并心血管疾病、合并慢性腎功不全、治療前血AFP、血DCP水平等基線指標具有良好可比性，但兩組BMI和ECOG-PS存在差異。此外，資料中兩組患者隨訪觀察時間和TACE治療次數(shù)也存在差異，原因可能兩組患者TTP與OS不同有關。生存時間越長患者有更長的隨訪觀察時間，對腫瘤治療效果越好，腫瘤進展越慢的患者有更多后續(xù)的TACE治療機會。這兩項指標在患者首次接受TACE治療前不會對最終生存起到預測作用，故未將這兩項指標納入分析。

本文研究也存在局限性。研究方案設計為回顧性分析，患者資料時間范圍覆蓋自2014年始，為避免混雜因素對結果造成干擾，納入均為接受cTACE患者，未涉及藥物洗脫微球 TACE(drug eluting beads-TACE，DEB-TACE)病人資料[35]。研究病例數(shù)相對較少、觀察時間相對較短，觀察期間患者中位TTP和OS略低于其他文獻報道[3-5]，這可能與資料覆蓋時間范圍較廣、嚴格選擇失去手術機會進展期患者、未納入DEB-TACE和生物靶向治療患者有關。但在中位時間10.7個月的觀察期內(nèi)，95.92%的患者出現(xiàn)了腫瘤進展，88.78%出現(xiàn)了臨床結局，故本研究結果仍具有價值。

綜上所述，相當部分HCC患者首次接受TACE治療前已合并存在Src。Src是TACE治療總體生存欠佳的獨立危險因素，可以作為HCC患者接受TACE治療預后的預測因子。是否能將干預Src作為改善TACE臨床結局的治療策略可以有待進一步研究證實。