徐玫芳，趙 紅，康德勇，馮昌銀，邱小文，楊煥星，鄭宇輝，楊映紅

原發(fā)心臟淋巴瘤(primary cardiac lymphoma, PCL)是一種罕見的惡性腫瘤，在原發(fā)心臟腫瘤中不足2%，在結(jié)外淋巴瘤中不足0.5%[1-2]。PCL包括B細胞淋巴瘤和T細胞淋巴瘤，其中非霍奇金彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是最常見的組織學類型。由于其發(fā)病率低，國內(nèi)外多為個案報道[3-5]。本文回顧性分析5例原發(fā)心臟DLBCL，并復習相關(guān)文獻，探討該腫瘤的臨床病理特征、診斷、治療及預后，旨在提高臨床與病理醫(yī)師對該病的認識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2013～2019年福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院病理科收治的5例原發(fā)心臟DLBCL，包括3例腫物切除標本及2例活檢標本，均有完整的臨床病理資料。

1.2 方法標本均采用10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，3 μm厚切片，分別行HE染色、免疫組化EnVision兩步法染色、原位雜交及熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH)檢測。免疫組化試劑盒和抗體均購自福州邁新公司；EBER原位雜交試劑盒購自北京中杉金橋公司；BCL-2、BCL-6、MYC基因斷裂分離檢測試劑盒購自上海雅培貿(mào)易公司。所有病理切片均由兩位高年資病理醫(yī)師重新閱片，根據(jù)WHO(2017)淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類關(guān)于DLBCL的診斷標準，明確診斷為心臟DLBCL，并除外任何淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴瘤累及心臟[6]。臨床分期參照淋巴瘤Ann Arbor分期標準。

1.3 結(jié)果判斷免疫組化判斷標準：腫瘤細胞陽性定位于細胞核、細胞膜或細胞質(zhì)呈棕黃色，其中CD10、BCL-6、MUM1陽性細胞≥30%為陽性，C-MYC陽性細胞≥40%為陽性，BCL-2陽性細胞≥50%為陽性。FISH檢測判讀標準：正常狀態(tài)時細胞內(nèi)呈兩個黃色融合信號，當有橙綠信號分離或單色信號缺失，且比率>15%時，判讀為MYC、BCL-2或BCL-6基因斷裂分離。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征本組5例原發(fā)性心臟DLBCL中，男性4例，女性1例，中位年齡53歲(46～70歲)。以活動后胸悶、氣促、顏面部、雙下肢浮腫等心臟癥狀就診。腫瘤發(fā)生于心包2例，右心房2例，右心室1例。4例患者血清乳酸脫氫酶(LDH)升高，范圍155～630 IU/L，中位值385 IU/L(正常值參考范圍109～245 IU/L)；4例患者血β2-MG升高，范圍2.27～3.22 mg/L，中位值2.85 mg/L(正常值參考范圍1.09～2.53 mg/L)。超聲心動圖或心臟MRI平掃+增強提示心臟占位性病變。PET/CT示心臟高代謝病灶；其余部位無明顯異常(圖1)。2例行腫物切除/活檢，未行化療，分別于術(shù)后2、3個月死亡；3例行腫物切除/活檢及R-CHOP方案化療，分別隨訪2、10、38個月，預后良好?；颊呔窗l(fā)現(xiàn)其他部位淋巴瘤和骨髓原發(fā)惡性腫瘤的證據(jù)，淋巴瘤Ann Arbor分期均為ⅠE期(表1)。

圖1 PET/CT示心臟右心房三尖瓣區(qū)及心包高代謝病灶；其余部位未見明顯異常

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 本組3例腫物切除標本：腫瘤呈結(jié)節(jié)狀，大小3.0 cm×2.8 cm×2.1 cm～9.5 cm×5.3 cm×4.6 cm，均無包膜，切面呈灰黃、暗褐色，濕潤、魚肉樣，質(zhì)軟。

2.2.2鏡檢 5例患者組織學形態(tài)類似，鏡下見大淋巴細胞樣的腫瘤細胞彌漫性生長，浸潤心肌組織(圖2)，或侵犯心包纖維脂肪組織。多數(shù)瘤細胞形態(tài)較單一，胞質(zhì)嗜堿性或雙嗜性，胞核圓形、橢圓形，空泡狀，有單個居中的核仁或2～4個靠近核膜的小核仁，呈免疫母細胞樣或中心母細胞樣(圖3)，核分裂象及凋亡易見。個別病例瘤細胞形態(tài)多樣，除呈中心母細胞樣或免疫母細胞樣外，還可見有大紅核仁的R-S細胞樣腫瘤細胞，伴大片壞死。

2.3 免疫表型腫瘤細胞CD20(圖4)、PAX5均彌漫陽性，Ki-67增殖指數(shù)60%～95%；例1、3、5中CD10、BCL-6均陽性，呈生發(fā)中心樣(germinal center B-cell like, GCB)，例2、4中BCL-6、MUM1均陽性，呈非生發(fā)中心樣(non-germinal center B-cell like, non-GCB)；4例BCL-2陽性(圖5)，其中1例C-MYC(圖6)、CD5(圖7)共同陽性；其余CD30、CD3、Cyclin D1、SOX11、CD23、ALKp80、TdT均陰性。

2.4 原位雜交本組行原位雜交檢測，結(jié)果顯示EBER均陰性。

2.5 FISH檢測本組5例行MYC、BCL-2、BCL-6基因FISH檢測，結(jié)果顯示均未見MYC、BCL-2、BCL-6基因斷裂分離。

表1 5例原發(fā)心臟彌漫大B細胞淋巴瘤的臨床特點、治療及預后

2.6 治療及預后例1患者行心包剝脫，術(shù)后3個月死亡。例2行右心房腫物切除及R-CHOP(美羅華+環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春新堿+潑尼松)方案化療5周期，隨訪38個月未見復發(fā)。例3行右心室腫物活檢，術(shù)后2個月死亡。例4行右心房腫物切除及R-CHOP方案化療6周期，隨訪10個月未見復發(fā)。例5行心包腫物活檢，目前正接受R-CHOP方案第2周期化療。

3 討論

PCL通常指只侵犯心臟和(或)心包的結(jié)外淋巴瘤，更廣泛的定義則包括淋巴瘤原發(fā)于心臟或是以心臟癥狀為主要表現(xiàn)，而心外其他部位僅為繼發(fā)性小病灶[6]。故診斷PCL需除外任何淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴瘤累及心臟、原發(fā)心臟的其他惡性腫瘤(包括血管肉瘤、未分化肉瘤等)及心臟轉(zhuǎn)移性腫瘤。PCL發(fā)病率較低，原發(fā)心臟DLBCL更為罕見，國內(nèi)外文獻報道較少。

PCL多發(fā)于老年男性，可侵犯心臟多個部位，以右心腔尤其是右心房最常受累，其次是心包、左心腔。臨床表現(xiàn)不具有特異性，因病變部位、腫瘤大小有差異，可出現(xiàn)氣促、心悸、胸痛、充血性心衰、肺動脈栓塞、心律失常等。超聲心動圖是早期發(fā)現(xiàn)PCL最便捷的檢測方法，PCL常提示為浸潤心肌或心包的低回聲病變。心臟CT或MRI對于觀察腫瘤的位置、移動性及與周圍組織的關(guān)系有一定幫助。PET/CT除可發(fā)現(xiàn)心臟病變外，還能對全身其他部位是否存在病灶進行綜合評估，以進一步證明病變只原發(fā)于心臟。PCL確診需依據(jù)病理診斷，常采用心內(nèi)膜心肌活檢。本組患者中位年齡53歲(46～70歲)，男女比為4 ∶1，2例發(fā)生于右心房，1例侵犯右心室，2例累及心包，因活動后胸悶、氣促，顏面部、雙下肢浮腫等就診，超聲心動圖或心臟MRI示心臟占位性病變，PET/CT示病變僅限于心臟，最終通過腫物切除或活檢確診為心臟DLBCL。

原發(fā)心臟DLBCL與PCL相似，腫瘤大體見呈單發(fā)或多發(fā)心腔內(nèi)結(jié)節(jié)狀腫物，浸潤心肌或心包，多數(shù)呈灰白色，可因出血而呈暗褐色，濕潤、魚肉樣，質(zhì)軟，小部分腫瘤僅單獨累及心包。鏡下形態(tài)與發(fā)生于結(jié)內(nèi)或結(jié)外其他部位的DLBCL相似，可見大淋巴樣細胞彌漫性浸潤性生長，細胞形態(tài)多樣，最常見中心母細胞樣或免疫母細胞樣，也可呈R-S細胞樣以及梭形、印戒細胞樣等少見形態(tài)。

DLBCL表達CD20、CD79a和PAX5等多種B細胞標志物，但也可丟失其中一種或多種抗原。少數(shù)DLBCL可表達CD30，尤其見于間變亞型病例。5%～10%的DLBCL可表達CD5，多表現(xiàn)為較差的預后[7]，原發(fā)心臟DLBCL的CD5陽性病例少見，既往文獻報道5例[3,5]，故其是否與發(fā)生于其他部位的病例預后相似，有待更多資料的積累以明確。CD5陽性DLBCL的診斷還需除外套細胞淋巴瘤母細胞變型或多形性變型，后兩者除表達CD5外還表達Cyclin D1和(或)SOX11。DLBCL不同程度表達CD10、BCL-6、MUM1，根據(jù)三者的表達，在免疫表型上可分為GCB和non-GCB；既往文獻報道原發(fā)心臟DLBCL多數(shù)呈non-GCB[8]。C-MYC和BCL-2表達不一，雙表達C-MYC和BCL-2的DLBCL被稱為雙表達淋巴瘤(double-expressor lymphoma, DEL)，約占20%，常呈non-GCB，對進行R-CHOP治療的患者總生存率比不表達或僅表達兩者之一的DLBCL患者更低[9]。Soon等[8]報道3例原發(fā)心臟DEL，其中2例于治療后10、24個月出現(xiàn)其他結(jié)外部位復發(fā)。DLBCL的Ki-67增殖指數(shù)通常>40%，少數(shù)病例>90%。本組5例CD20、PAX5均彌漫表達，Ki-67增殖指數(shù)60%～95%，CD30、Cyclin D1、SOX11均陰性，3例為GCB，2例為non-GCB。例4的CD5陽性且雙表達BCL-2、C-MYC，為non-GCB，該例患者行右心房腫物切除后行R-CHOP方案化療6周期，隨訪10個月未見復發(fā)，有待于進一步隨訪、觀察。

DLBCL顯示免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因的克隆性重排。30%的病例可出現(xiàn)包括BCL-6基因在內(nèi)的3q27區(qū)域異常，20%～30%的病例出現(xiàn)BCL-2基因異位，如濾泡性淋巴瘤的標志性異位t(14; 18)(q32; q21.3)，8%～14%的病例可出現(xiàn)MYC基因重排。伴MYC基因異位的病例約半數(shù)可出現(xiàn)BCL-2和(或)BCL-6基因異位，Ki-67增殖指數(shù)均較高，提示預后不良[10]，歸入新分類：高級別B細胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和(或)BCL-6重排，即所謂的“雙打擊或三打擊淋巴瘤”，目前文獻僅報道1例原發(fā)心臟DLBCL伴MYC和BCL-2重排[11]。本組5例行MYC、BCL-2、BCL-6基因FISH檢測，結(jié)果顯示均未見MYC、BCL-2、BCL-6基因斷裂分離。

原發(fā)心臟DLBCL是PCL最常見的組織學類型，目前PCL采用手術(shù)、放療、化療治療，手術(shù)治療獲取病理組織以明確診斷，同時可以解除梗阻癥狀，減少并發(fā)癥。PCL總體預后較差，未治療患者的中位生存期低于1個月，接受治療患者的中位生存期約18個月[12]。原發(fā)心臟DLBCL除手術(shù)治療外，多采用CHOP/R-CHOP方案化療。加入抗CD20單克隆抗體-美羅華的R-CHOP方案使用，使患者生存率有顯著提高，國外文獻報道其完全緩解(complete response, CR)率可達71%[13]。因此，原發(fā)心臟DLBCL一旦確診，應盡早化療。本組5例患者有2例行腫物切除/活檢，未行化療，分別于術(shù)后2、3個月死亡；2例行腫物切除及R-CHOP方案化療，隨訪10、38個月未見復發(fā)；1例行腫物活檢術(shù)，目前正接受R-CHOP方案化療，一般情況良好。

總之，原發(fā)心臟DLBCL具有高度侵襲性，可因腫瘤生長迅速、浸潤心肌或阻礙心臟血流而致死。因此，早期準確診斷DLBCL并進行及時規(guī)范的治療，能顯著改善患者的預后。原發(fā)心臟DLBCL除特征性的病理形態(tài)學改變，需結(jié)合臨床癥狀、免疫表型及分子遺傳學檢測以提高診斷的準確性。