錢文杰，陳月，王蘊(yùn)婷，任子愚，伍詢，任偉

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400010

目前，糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是慢性腎臟病的主要原因[1]，2017年全球范圍內(nèi)年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率達(dá)到男性15.48/1000，女性16.5/1000[2]。DN的自然病史主要包括腎小球超濾、進(jìn)行性蛋白尿、腎小球?yàn)V過率下降以及最終出現(xiàn)終末期腎病[3]。目前，臨床上主要通過尿微量白蛋白與肌酐的比值來篩查DN[4]，而脂質(zhì)代謝在DN的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)被認(rèn)為是心血管病的危險(xiǎn)因素，但是越來越多的研究證實(shí)，非高密度脂蛋白膽固醇(Non-HDL-C)預(yù)測心血管事件優(yōu)于LDL-C[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，在慢性腎臟病患者中Non-HDL-C/HDL-C的比值與冠心病的發(fā)生相關(guān)[6]，但Non-HDL-C/HDL-C是否與微量白蛋白尿的發(fā)生相關(guān)尚無定論。本研究旨在討論2型糖尿病(T2DM)患者Non-HDL-C/HDL-C與微量白蛋白尿的相關(guān)性，從而為早期預(yù)防DN提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象 本研究為回顧性研究，選取2017－2019年在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM的患者共576例，其中男373例，女203例，年齡(59±11.8)歲。根據(jù)患者入院兩次檢查尿微量白蛋白/肌酐比值的結(jié)果，以其平均值<30 mg/g作為無白蛋白尿組(n=449)，30～300 mg/g作為微量白蛋白尿組(n=127)。其中，528例患者在眼科門診行眼底照相，依據(jù)2002年悉尼國際眼科會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]分為無視網(wǎng)膜病變組(n=413)和視網(wǎng)膜病變組(n=115)。本研究已經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2診斷及排除標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合1999 WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊類型糖尿病，嚴(yán)重感染、手術(shù)、急性應(yīng)激、惡性腫瘤病史、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、糖尿病酮癥酸中毒、高滲高糖綜合征、自身免疫性疾病，慢性腎小球腎炎、狼瘡腎炎、尿毒癥等腎臟疾病，以及長期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等患者。

1.3研究方法

1.3.1一般資料收集 收集患者的臨床資料如性別、年齡、身高、體重等。在安靜的情況下測量患者血壓。吸煙史定義為連續(xù)或者累計(jì)吸煙≥6個(gè)月。詢問患者糖尿病病程、是否合并高血壓病史、使用降脂藥物情況、使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類降壓藥物情況。

1.3.2生化檢查 所有患者于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血，采用Alcyon300生化儀測定血脂，高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)，全自動(dòng)生化儀測定尿微量白蛋白/肌酐比值兩次。通過計(jì)算得到Non-HDL-C、Non-HDL-C/HDL-C水平。計(jì)算公式為：Non-HDL-C=TC-HDL-C；Non-HDL-C/HDLC=(TC-HDL-C)/HDL-C。

1.3.3并發(fā)癥診斷 根據(jù)患者在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科門診行眼底照相或眼底熒光造影的結(jié)果，以2002年悉尼眼科國際會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)診斷[6]視網(wǎng)膜病變。兩次尿微量白蛋白/肌酐的平均值在30～300 mg/g可診斷為糖尿病微量白蛋白尿患者，并除外其他疾病導(dǎo)致的尿白蛋白升高。

1.3.4危險(xiǎn)因素分析 比較不同分組患者的一般資料，篩選出微量白蛋白尿、視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素，并分別與微量白蛋白尿、視網(wǎng)膜病變行相關(guān)性分析。構(gòu)建T2DM患者微量白蛋白尿發(fā)生的預(yù)測模型，并分析其預(yù)測微量白蛋白尿的效能。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行分析。經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)均為非正態(tài)性分布，故計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；采用二元logistic回歸分析微量白蛋白尿發(fā)生的影響因素；采用受試者工作特征曲線(ROC)分析Non-HDL-C/HDL-C對微量白蛋白尿的預(yù)測價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1無白蛋白尿組與微量白蛋白尿組的臨床資料比較 微量白蛋白尿組的年齡、病程、收縮壓、舒張壓、肌酐、TC、TG、Non-HDL-C、Non-HDL-C/HDL-C、高血壓、使用ACEI/ARB類降壓藥物的情況均明顯高于無白蛋白尿組，而HDL-C低于無白蛋白尿組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組的性別、身高、體重、吸煙史、HbA1c、尿素、LDL-C、使用降脂藥物情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 無白蛋白尿組與微量白蛋白尿組臨床資料比較Tab.1 Comparison of the clinical data between non-proteinuria and microacbuminuria group

2.2無視網(wǎng)膜病變組與視網(wǎng)膜病變組的臨床資料比較 與無視網(wǎng)膜病變組比較，視網(wǎng)膜病變組病程更長、高血壓比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但兩組的性別、年齡、身高、體重、吸煙史、HbA1c、收縮壓、舒張壓、尿素、肌酐、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Non-HDL-C、Non-HDL-C/HDL-C、服用降脂藥物情況、使用ACEI/ARB類降壓藥物情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

2.3微量白蛋白尿影響因素的二元logistic回歸分析 以是否有微量白蛋白尿?yàn)橐蜃兞?有=1，無=0)，經(jīng)過共線性診斷，以年齡、病程、收縮壓、舒張壓、肌酐、TG、Non-HDL-C、Non-HDL-C/HDL-C、高血壓、使用ACEI/ARB類降壓藥物情況為自變量進(jìn)行二元logistic回歸分析，結(jié)果顯示，收縮壓、肌酐、Non-HDL-C/HDL-C是微量白蛋白尿發(fā)生的影響因素(P<0.05，表3）。

2.4收縮壓、肌酐、Non-HDL-C/HDL-C對微量白蛋白尿的聯(lián)合預(yù)測價(jià)值 將表3中所得到的微量白蛋白尿的影響因素進(jìn)行預(yù)測價(jià)值分析，結(jié)果顯示，收縮壓、肌酐、Non-HDL-C/HDL-C聯(lián)合預(yù)測微量白蛋白尿的ROC曲線下面積(AUC)為0.774(圖1)。

圖1 2型糖尿病患者收縮壓、肌酐、Non-HDL-C/HDL-C聯(lián)合預(yù)測微量白蛋白尿的ROC曲線Fig.1 The ROC curve of systolic blood pressure, creatinine level and Non-HDL-C/HDL-C in predicting microalbuminuria in T2DM patients

表2 無視網(wǎng)膜病變組與視網(wǎng)膜病變組臨床資料比較Tab.2 Comparison of the clinical data between non-retinopathy group and retinopathy group

表3 2型糖尿病患者微量白蛋白尿影響因素的logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of influencing factors for microalbuminuria

3 討 論

3.1T2DM患者Non-HDL-C/HDL-C與微量白蛋白尿的關(guān)系 Oellgaard等[8]發(fā)現(xiàn)，對糖尿病微量白蛋白尿患者進(jìn)行早期、多重積極干預(yù)可以延緩DN的進(jìn)展，降低終末期腎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，早期篩查、早期診斷、早期治療微量白蛋白尿?qū)Ω纳芓2DM患者腎臟疾病進(jìn)展有重要臨床意義。血Non-HDL-C為除了HDL-C的其他脂蛋白膽固醇的總和，可更好地反映血漿中致動(dòng)脈粥樣硬化顆粒的總和。2011年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)/歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)(EAS)血脂異常管理指南以及2016年修訂版中國成人血脂異常防治指南推薦使用Non-HDL-C作為干預(yù)靶點(diǎn)[9-10]；同時(shí)，國外一項(xiàng)1970－2013年的隨訪研究顯示，隨著Non-HDL-C水平的增高，研究人群的心血管疾病發(fā)生率逐年升高[11]。而多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Non-HDL-C/HDL-C在預(yù)測心血管事件中優(yōu)于Non-HDL-C，并與apoB/apoA1相似，不過apoB/apoA1還可以很好地預(yù)測胰島素抵抗及代謝綜合征[12-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者中，微量白蛋白尿患者的TC、TG、Non-HDL-C、Non-HDL-C/HDL-C明顯升高，而HDL-C明顯降低，且T2DM患者Non-HDL-C/HDL-C越大，越有可能出現(xiàn)微量白蛋白尿。Yang等[18]發(fā)現(xiàn)，Non-HDL-C/HDL-C越高，越容易合并DN；Chang等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，微量白蛋白尿的發(fā)生與低HDL-C相關(guān)，均與本研究結(jié)果一致。Non-HDL-C/HDL-C升高影響微量白蛋白尿發(fā)生發(fā)展的機(jī)制可能為： (1)Non-HDL-C/HDL-C升高可抑制膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)；(2)通過酪氨酸激酶依賴性及蛋白激酶C依賴性機(jī)制，使腎臟系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生；(3)通過影響對氧磷酶1的活性，增強(qiáng)氧化應(yīng)激，促進(jìn)蛋白尿的生成。

3.2T2DM患者Non-HDL-C/HDL-C與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系 糖尿病視網(wǎng)膜病變也是困擾糖尿病患者的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一。臨床關(guān)于血脂相關(guān)指標(biāo)與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的多項(xiàng)研究結(jié)論并不一致。本研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜病變組的病程及高血壓比例均高于無視網(wǎng)膜病變組，而血脂相關(guān)指標(biāo)與糖尿病視網(wǎng)膜病變無明顯相關(guān)性。但Zhang等[20]納入523例糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，較高的總膽固醇濃度、VLDL-C及三酰甘油與糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，給予糖尿病視網(wǎng)膜病變患者以非諾貝特干預(yù)可降低患者對激光治療的需求，延緩視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展[21-22]。這些研究與本研究結(jié)果不符。而Xu等[23]的研究納入北京2007例糖尿病患者發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者視網(wǎng)膜病變與年齡小、病程長、HbA1c高、收縮壓高、體重指數(shù)低、血尿素濃度高相關(guān)，而與血脂指標(biāo)無相關(guān)性。同時(shí)，Elwali等[24]的研究也表明，膽固醇、三酰甘油不是糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素。考慮本研究由于缺少患者的降糖方案、降糖治療的依從性、其他糖尿病并發(fā)癥等數(shù)據(jù)資料，因此不能消除相關(guān)的 偏倚。

3.3T2DM患者Non-HDL-C/HDL-C對微量白蛋白尿的臨床預(yù)測價(jià)值 本研究行l(wèi)ogistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，收縮壓、肌酐、Non-HDL-C/HDL-C是微量白蛋白尿發(fā)生的影響因素；以收縮壓、肌酐、Non-HDL-C/HDL-C構(gòu)建的回歸模型進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示，收縮壓、肌酐、Non-HDL-C/HDL-C聯(lián)合預(yù)測微量白蛋白尿的AUC為0.774，聯(lián)合診斷微量白蛋白尿有較高的診斷效能，對臨床有一定的指導(dǎo)意義。

本研究存在一定的局限性：(1)為橫斷面研究，無法闡述危險(xiǎn)因素與結(jié)果之間的因果關(guān)系，且樣本量較小，仍需更大樣本的隊(duì)列或前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證；(2)缺少患者的降糖方案、降糖治療的依從性、其他糖尿病并發(fā)癥等數(shù)據(jù)資料，未能校正所有的混雜因素；(3)微量白蛋白尿預(yù)測DN有一定局限性，需結(jié)合腎小球?yàn)V過率的長期多次隨訪結(jié)果，必要時(shí)需結(jié)合糖尿病視網(wǎng)膜病變甚至是腎穿刺病理活檢進(jìn)行診斷。

綜上所述，T2DM患者Non-HDL-C與HDL-C比值增大是微量白蛋白尿發(fā)生的危險(xiǎn)因素，收縮壓、肌酐、Non-HDL-C/HDL-C聯(lián)合構(gòu)建的回歸模型可提高早期預(yù)測微量白蛋白尿的準(zhǔn)確性，從而為早期預(yù)防DN提供參考。