周倩，唐霜，趙開婭，李欣，吳彭超，唐小葵

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)中與結(jié)締組織疾病(connective tissue disease，CTD)相關(guān)者占比高達(dá)67%，當(dāng)ILD病因不明時(shí)，應(yīng)積極篩查CTD[1-4]。大多數(shù)CTD可根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合相應(yīng)抗體做出診斷，但目前多發(fā)性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis，PM/DM)多沿用1975年的Bohan/Peter診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，主要圍繞皮膚和肌肉癥狀，結(jié)合肌電圖、肌活檢、肌酶譜進(jìn)行診斷，對(duì)無典型皮膚和肌肉表現(xiàn)者或不愿意行肌肉活檢者可能造成一定程度的漏診。近年來，肌炎自身抗體檢測(cè)越來越受到重視，部分抗體逐漸被納入PM/DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。肌炎自身抗體分為肌炎特異性自身抗體(myositis specific autoantibody，MSA)和肌炎相關(guān)性自身抗體(myositis associated autoantibody，MAA)[4,8-11]。本研究對(duì)63例結(jié)合肌炎自身抗體結(jié)果明確病因診斷的ILD患者的臨床特點(diǎn)及療效進(jìn)行回顧性分析，以評(píng)估肌炎自身抗體檢測(cè)在ILD診療中的意義，探討如何結(jié)合臨床表現(xiàn)與抗體檢測(cè)結(jié)果對(duì)ILD進(jìn)行診斷、分類及預(yù)后評(píng)估。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 納入重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2018年1月－2019年9月收治的肌炎自身抗體檢測(cè)(免疫印跡法)陽性的ILD住院患者63例，均經(jīng)高分辨率肌炎自身抗體檢測(cè)(免疫印跡法)結(jié)果及臨床表現(xiàn)明確診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)經(jīng)臨床表現(xiàn)、胸部HRCT、肺功能、病理活檢確診ILD；(3)肌炎自身抗體檢測(cè)結(jié)果呈陽性，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查可明確ILD病因診斷；(4)病史及臨床資料基本完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化、干燥綜合征等其他可引起ILD的CTD患者以及合并血管炎的患者；(2)已知病因的ILD患者，如過敏性肺炎、塵肺、毒物、藥物、放射性損傷等；(3)合并沒有控制的肺部感染；(4)合并惡性腫瘤；(5)合并心腎功能不全；(6)病史及臨床資料不全。本研究通過重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院臨床倫理審批及免知情同意申請(qǐng)(2020-294)。

1.2臨床資料 收集患者癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查(抗核抗體譜、肌炎自身抗體譜、肌酶譜、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4等)、胸部CT或高分辨率CT、肺功能、治療后3個(gè)月～1年的隨訪情況。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為抗合成酶綜合征(anti-synthetase syndrome，ASS)相關(guān)ILD(ASS-ILD)組、PM/DM相關(guān)ILD(PM/DMILD)組和自身免疫特征的間質(zhì)性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features，IPAF)組。根據(jù)對(duì)CTD-ILD的病情評(píng)估，將隨訪結(jié)果中的轉(zhuǎn)歸情況分為好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定、進(jìn)展惡化、死亡四類。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn) ASS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：2011年Solomon等提出兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)不明原因的ILD；(2)符合Bohan/Peter診斷標(biāo)準(zhǔn)的PM或DM。三項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)：(1)關(guān)節(jié)炎；(2)雷諾現(xiàn)象；(3)技工手。若存在抗ARS 抗體，并滿足“兩項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)”或“一項(xiàng)主要+兩項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)”，即可診斷ASS[12-13]。 PM/DM依據(jù)1975年的Bohan/Peter標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[5-6]。 IPAF依據(jù)2015年ATS/ERS官方共識(shí)[14]進(jìn)行診斷。在遵循以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，我院包括呼吸內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科、影像科在內(nèi)的CTD-ILD多學(xué)科會(huì)診團(tuán)隊(duì)對(duì)ASS-ILD、PM/DM-ILD、IPAF進(jìn)行了分類診斷。根據(jù)患者的生活質(zhì)量、肺功能、影像學(xué)表現(xiàn)、治療可逆性、纖維化進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)、CTD活動(dòng)度等對(duì)CTD-ILD進(jìn)行了病情評(píng)估[2]。CTD-ILD胸部影像學(xué)分類參考2013年ATS/ERS提出的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎影像學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)[2,15]，并分別由我院多學(xué)科會(huì)診團(tuán)隊(duì)中有CTD-ILD胸部影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的呼吸科、放射科醫(yī)師獨(dú)立閱片，意見不統(tǒng)一時(shí)經(jīng)協(xié)商決定。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布，則以±s表示，若不符合，則以M(Q1，Q3)表示。計(jì)量資料若同時(shí)滿足正態(tài)性和方差齊性，多組間比較采用單因素方差分析，否則采用秩和檢驗(yàn)。多組間兩兩比較采用Bonferroni法調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)。P＜0.0167為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 共納入63例結(jié)合肌炎自身抗體明確診斷的ILD患者，分為ASS-ILD組(34.9%，22/63)、PM/DM-ILD組(28.6%，18/63)與IPAF組(36.5%，23/63)。

2.2臨床特征

2.2.1癥狀與體征 首發(fā)表現(xiàn)、發(fā)熱、皮膚癥狀、肌肉癥狀、關(guān)節(jié)癥狀、雷諾現(xiàn)象、技工手、咳嗽、呼吸困難等的陽性率在三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。進(jìn)一步兩兩比較顯示，ASS-ILD組雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)癥狀、技工手的陽性率高于IPAF組，雷諾現(xiàn)象、咳嗽、呼吸困難的陽性率高于PM/DMILD組，但發(fā)熱、肌肉癥狀的陽性率低于PM/DMILD組；PM/DM-ILD組的肌肉癥狀、皮膚癥狀陽性率高于IPAF組(P＜0.05)。ASS-ILD組和IPAF組主要以呼吸系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，而PM/DM-ILD組主要以皮膚/肌肉癥狀為首發(fā)表現(xiàn)(表1)。

2.2.2肺功能特征 肺功能檢查結(jié)果顯示，在63例患者中，彌散障礙以及限制性通氣功能障礙為主要異常情況。

2.2.3胸部CT特征 63例患者中，45例(71.4%)表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎(non-specific interstitial pneumonia，NSIP)，2例(3.2%)表現(xiàn)為NSIP合并機(jī)化性肺炎(organizing pneumonia，OP)，9例(14.3%)表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)，4例(6.3%)表現(xiàn)為OP，3例(4.8%)表現(xiàn)為急性間質(zhì)性肺炎(acute interstitial pneumonia，AIP)(表2， 圖1)。

表1 三組ILD患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data among ILD patients in three groups

表2 三組ILD患者胸部CT表現(xiàn)(例)Tab.2 Chest CT findings in ILD patients in three groups (n)

圖1 ILD患者的胸部CT表現(xiàn)Fig.1 Chest CT findings of ILD patients

2.3抗體情況

2.3.1肌炎自身抗體 ASS-ILD組抗ARS抗體陽性率為100%，以抗Jo-1、抗PL-7抗體多見，非抗ARS抗體陽性率為27.3%，MAA陽性率為72.7%。PM/DM-ILD組抗ARS抗體陽性率為38.9%，以抗PL-7、抗PL-12抗體多見，非抗ARS抗體陽性率為50.0%，以抗MDA5、抗SRP抗體多見，MAA陽性率為66.7%。IPAF組中抗ARS抗體均為陰性，非抗ARS抗體陽性率為47.8%，以抗Mi-2、抗TIF1-γ抗體多見，MAA陽性率為65.2%。各組MAA均以抗SSA/Ro抗體多見。抗ARS抗體陽性率在三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，非抗ARS抗體及MAA陽性率在三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表3)。

2.3.2抗核抗體 63例患者均完成抗核抗體譜檢測(cè)，抗核抗體結(jié)果顯示，19例(30.2%)為陰性，44例(69.8%)為陽性?？购丝贵w高滴度僅有18例(40.9%)，其余26例(59.1%)呈低滴度?？购丝贵w滴度在各組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=2.167，P=0.338，表4)。

2.4治療與隨訪 55例(87.3%)患者使用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、硫酸羥氯喹、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、雷公藤片、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等免疫抑制劑治療，其中13例(23.6%)同時(shí)聯(lián)合丙種球蛋白治療。63例患者中，4例在院死亡，59例治療后出院并隨訪。其中3例患者于隨訪過程中死亡。三組患者轉(zhuǎn)歸差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=2.537，P=0.281)。總體上，治療后81.0%的患者轉(zhuǎn)歸為好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定(表5，圖2)，19.0%的患者轉(zhuǎn)歸為進(jìn)展惡化或死亡。

表3 三組ILD患者肌炎自身抗體檢測(cè)結(jié)果比較[例(%)]Tab.3 Comparison of myositis autoantibodies in ILD patients of three groups [n(%)]

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，不同類型CTD-ILD主要的累及臟器及臨床特征有所不同，其中ASS-ILD以呼吸系統(tǒng)癥狀、關(guān)節(jié)癥狀、雷諾現(xiàn)象、技工手為主要特征，PM/DM-ILD以皮膚、肌肉受累較重，IPAF以呼吸系統(tǒng)癥狀為主。

表4 三組ILD患者抗核抗體檢測(cè)結(jié)果(例)Tab.4 The results of antinuclear antibody of ILD patients in three groups (n)

表5 三組ILD患者轉(zhuǎn)歸情況[例(%)]Tab.5 The prognosis of ILD patients in three groups [n(%)]

圖2 ILD患者治療前后胸部CT對(duì)比Fig.2 Comparison of chest CT findings in ILD patients before and after treatment

本研究肌炎自身抗體檢測(cè)結(jié)果顯示，22例ASSILD患者的抗ARS抗體均為陽性，除無抗OJ抗體陽性患者外，抗Jo-1、抗PL-7、抗PL-12、抗EJ抗體均有一定的陽性比例，其中Jo-1抗體陽性率為40.9%。既往研究報(bào)道，ASS-ILD中抗Jo-1抗體陽性率為35%～44%，雖然抗Jo-1抗體是ASS-ILD最常見的抗ARS抗體，但非抗Jo-1的ARS抗體也占有較高比例[12,17]。18例PM/DM-ILD患者肌炎自身抗體檢測(cè)結(jié)果顯示，抗ARS抗體陽性率為38.9%，非抗ARS抗體陽性率為50%，其中以抗MDA5、抗SRP抗體多見，6例抗MDA5抗體陽性患者中死亡3例(50.0%)，考慮與抗MDA5抗體陽性者通常對(duì)激素治療反應(yīng)差且常出現(xiàn)快速進(jìn)展的間質(zhì)性肺病有關(guān)[11,18-20]。在23例IPAF患者中，非抗ARS抗體陽性率為47.8%，其中以抗Mi-2、抗TIF1-γ抗體較多見，MAA陽性率為65.2%，以抗SSA/Ro抗體較多見。因此，筆者認(rèn)為，肌炎自身抗體特別是MSA是疾病診斷、分類及預(yù)后評(píng)估的重要工具[4,21-22]。

另外，63例患者中，僅有18例ANA呈高滴度陽性，且結(jié)合ANA譜無法明確診斷?？紤]到常規(guī)自身抗體檢測(cè)無法完全明確ILD的診斷[1]，因此無論ANA結(jié)果如何，均有必要行肌炎自身抗體檢測(cè)。

本研究患者的胸部影像學(xué)特征以NSIP表現(xiàn)為主，符合CTD-ILD特點(diǎn)[1,14,23]，少部分患者表現(xiàn)為NSIP+OP混合型。有3例表現(xiàn)為AIP，其中1例IPAF患者經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，1例IPAF患者死于重癥感染，1例PM/DM-ILD患者死于呼吸衰竭。

本研究中，大部分患者采用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，經(jīng)3個(gè)月至1年的隨訪，81.0%的患者轉(zhuǎn)歸為好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，19.0%的患者轉(zhuǎn)歸為進(jìn)展惡化或死亡。63例中共死亡7例(11.1%)，分別為1例ASSILD，4例PM/DM-ILD，2例IPAF，死亡原因主要為呼吸衰竭、合并重癥感染、不配合或放棄治療等。整體而言大部分患者經(jīng)過治療病情在短期內(nèi)好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定，雖然PM/DM-ILD及IPAF組好轉(zhuǎn)或穩(wěn)定的比例稍低于ASS-ILD組，但三組間轉(zhuǎn)歸差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，這可能與本研究樣本量不大有一定關(guān)系。在今后的研究中需擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以進(jìn)一步觀察各種類型的轉(zhuǎn)歸情況。

綜上所述，肌炎自身抗體檢測(cè)對(duì)ILD的病因診斷、分類、預(yù)后評(píng)估具有重要意義，對(duì)病因不明的ILD患者，無論是否存在皮膚肌肉的表現(xiàn)均應(yīng)進(jìn)行肌炎自身抗體篩查，從而做到早診斷、早評(píng)估、早治療，讓患者盡早獲益。