萬家敏，趙柯湘，孫悅，鄧紫丹，羅成，肖謙

我國人口老齡化問題日益嚴峻，預計到2050年，我國老年人數(shù)將達約4億，老年人群的健康問題已引起廣泛關注。肌肉減少癥、骨質(zhì)疏松、肥胖、2型糖尿病、高血壓、心腦血管疾病等發(fā)病率隨增齡呈上升趨勢，多病共存對老年人群的健康造成了極大危害。2014年ORMSBEE等［1］首次提出了骨量-肌量減少性肥胖綜合征（osteosarcopenic obesity，OSO）這一概念，用以描述具有低肌肉量合并低骨量的肥胖人群。ZAMBONI等［2］提出OSO是指同時存在骨骼和肌肉質(zhì)量及肌肉功能下降的肥胖人群。OSO主要包括3個身體成分的改變：（1）骨骼的變化，主要為骨量減少和/或骨質(zhì)疏松；（2）肌肉的變化，表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量的減少和肌肉力量的下降，即肌肉減少癥；（3）脂肪的變化，主要表現(xiàn)為脂肪成分的改變，或體內(nèi)脂肪重新分布，脂肪組織滲入到肌肉和骨骼中［3］。

本研究背景及價值：

我國是人口大國，近年來人口老齡化問題日益嚴峻，老年疾病的管理及治療耗費了巨大的社會資源，積極治療增齡性疾病可提高患者生存率，改善其生活質(zhì)量。老年疾病具有多病共存的特點，單一治療其中一項疾病難以達到預期的治療目標，多病共治已成為首要目標。肌肉減少癥、骨質(zhì)疏松、肥胖、2型糖尿病均為老年人常見疾病，研究骨量-肌量減少性肥胖綜合征與2型糖尿病之間的關系對老年慢性病的治療具有重要意義。

1 OSO的流行病學

OSO是3種疾病相互關聯(lián)的綜合征，是骨骼、肌肉、脂肪組織逐漸損傷、老化的結果。KIM等［4］對5 980例（男2 485例，女3 423例）50歲以上人群進行了研究，結果顯示男性OSO患病率為13.5%，女性OSO患病率為25%。SZLEJF等［5］通過對434例50歲以上女性受試者進行研究發(fā)現(xiàn)，OSO患病率約為19%。OSO患病率也與性別、種族、民族相關，墨西哥一項研究發(fā)現(xiàn)，中老年女性OSO患病率為18.7%［5］，高于美國ILICH等［6］報道的檢出率，表明OSO可能存在種族差異。韓國KIM等［4］研究發(fā)現(xiàn)，男性（n=2 485）OSO患病率為13.5%，女性（n=3 423）患病率為25.0%，表明OSO患病率可能存在性別差異。2018年MO等［7］通過對我國廣西地區(qū)60歲以上女性進行研究發(fā)現(xiàn)，廣西毛南族、苗族、仫佬族女性OSO的患病率分別為4.9%、11.5%、12.6%。韓國、美國和墨西哥等國家關于中老年女性人群的研究發(fā)現(xiàn)，OSO的患病率分別為5.4%、12.4%和18.7%［5-6，8］。OSO也可發(fā)生于年輕人中，一項針對2 551例18～21歲志愿者的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖組的骨量、肌量較非肥胖組顯著減少，肥胖的年輕人更容易發(fā)展為 OSO［9］。

2 OSO的診斷

目前對OSO的相關研究尚處于起步階段，OSO暫無統(tǒng)一的診斷標準。OSO主要的檢測方法包括雙能X線吸收測定法（DXA）、生物電阻抗測量法（BIA）、定量CT（QCT）、磁共振（MRI）等。DXA主要測定骨密度、肌肉及骨骼質(zhì)量，BIA主要測定身體成分，握力、步速測定、簡易機體功能評估法（SPPB）、椅立試驗、起立-行走試驗等主要評估肌肉力量及身體活動能力。

OSO的診斷主要包括3個方面：（1）骨質(zhì)疏松：世界衛(wèi)生組織（WHO）建議對于絕經(jīng)后女性和≥50歲男性T值≤-2.5可診斷為骨質(zhì)疏松［10］。（2）肌肉減少癥：骨骼肌質(zhì)量指數(shù)低于參考范圍下限的兩個標準差（DXA：男性<7.0 kg/m2或女性<5.4 kg/m2，BIA：男性<7.0 kg/m2或女性<5.7 kg/m2）。《2018年歐洲肌肉減少癥共識》提出從肌肉力量、肌肉質(zhì)量及身體活動能力3個方面來診斷肌肉減少癥，其中身體活動能力包括步速、SPBB評分、起立-行走試驗及6米步速［11］。肌力低是定義肌肉減少癥的首要指標，肌力低合并肌肉質(zhì)量減少可確診為肌肉減少癥，在此基礎上合并機體功能低下則診斷重度肌肉減少癥。（3）肥胖：既往多采用WHO的定義診斷肥胖，即體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥30.0 kg/m2［12］。但由于BMI將脂肪比例計算在內(nèi)，老年人肌肉、脂肪含量不協(xié)調(diào)，可能會出現(xiàn)BMI在參考范圍而脂肪含量卻超標的現(xiàn)象。因此有學者建議根據(jù)體脂率（PBF）診斷肥胖，即男性PBF>24.0%，女性>31.4%［13］。但由于OSO存在民族及種族等差異，因此仍需探索適合我國人群的OSO診斷標準。

3 OSO的發(fā)病機制

OSO的發(fā)生可能與增齡、體力活動減少、體內(nèi)慢性炎性狀態(tài)有關［14］。青少年時期，成骨細胞和肌肉細胞活躍生長，肌肉和骨骼快速建立聯(lián)系，脂肪細胞生長速率維持在較低水平。隨著增齡，成骨細胞和肌肉細胞的生成逐漸下降，機體的骨骼和肌肉質(zhì)量、肌肉力量隨之下降，脂肪細胞的生長逐漸加快，脂肪含量增加，脂肪細胞逐漸進入骨骼、肌肉組織中，分化并替代骨細胞和肌細胞。

隨著年齡的增長，體內(nèi)炎性反應逐漸增多，誘導間充質(zhì)干細胞（MSC）譜系轉化［3］。MSC譜系根據(jù)生長因子和微環(huán)境中的整體條件可產(chǎn)生多種細胞類型，包括心肌細胞、脂肪細胞和成骨細胞。在低度慢性炎癥的情況下，促炎脂質(zhì)遞質(zhì)、前列腺素E2（PGE2）、白三烯B4（LTB4）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的合成增加以及活性氧的存在，通過抑制成骨細胞生成和上調(diào)過氧化物酶體增殖劑激活受體（PPAR）γ來刺激脂肪生成和抑制成骨細胞生成，同時PPARγ抑制RUNX2（一種主要的成骨細胞因子），TNF-α促進破骨細胞生成。慢性高循環(huán)炎性標志物水平（白介素6、C反應蛋白和TNF-α）又與老年人較低的肌肉質(zhì)量有關。因此，過度肥胖會加劇炎性反應并增強脂肪信號，最終結果是骨質(zhì)流失、肌肉減少，脂肪細胞增多。這種MSC譜系的轉化可能導致多種慢性疾病，其中就包括骨質(zhì)疏松、肥胖和組織功能下降。

體力活動的減少可導致骨骼、肌肉質(zhì)量減少及脂肪增加，骨量、肌量的減少又進一步導致體力活動減少，從而形成惡性循環(huán)。缺乏體力鍛煉時，機體攝入能量大于消耗的能量，從而導致脂肪增加，而骨骼和肌肉質(zhì)量及功能受損可能與脂肪增加引起的慢性炎癥密切相關。

4 OSO與2型糖尿病的關系

糖尿病是全球最主要的慢性非傳染病之一，近年來其患病率逐年上升，我國是糖尿病患者數(shù)量最多的國家，2019年國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計顯示，我國65～99歲糖尿病患者數(shù)量約為1.356億，預計2030年和2045年將增長到1.953億和2.762億［15］。我國糖尿病以2型糖尿病為主，全國流行病學調(diào)查顯示2型糖尿病患病率為10.4%，男性為11.1%，女性為9.6%［16］。胰島素抵抗被認為是導致2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的主要原因，但2型糖尿病的具體發(fā)病機制尚不明確，目前仍在進一步研究中。我國2型糖尿病控制率仍不理想，未診斷糖尿病比例較高，占總數(shù)的63%［16］，血糖的控制及其并發(fā)癥的治療消耗了大量的醫(yī)療資源，對家庭及社會造成了巨大的負擔。

肌肉減少癥、骨質(zhì)疏松、肥胖均與代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系，而2型糖尿病是典型的代謝性疾病，因此，研究OSO與2型糖尿病的關系可為2型糖尿病的臨床防治提供更多理論依據(jù)。

4.1 骨質(zhì)疏松與2型糖尿病的關系 骨質(zhì)疏松是一種逐漸進展的骨代謝性疾病，主要表現(xiàn)為全身性骨量減少、骨組織微結構被破壞、骨脆性增加和易發(fā)生骨折。有研究顯示，髖骨骨折后第1年內(nèi)致殘率為50%，死亡率為15%～33%［17］。

骨質(zhì)疏松是2型糖尿病最常導致的骨骼疾病。已有研究表明，2型糖尿病是骨密度下降相關性骨折的危險因素，2型糖尿病患者髖部骨折的發(fā)生風險較非糖尿病患者增加1.7倍［18］。糖尿病患者體內(nèi)晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）增加，刺激破骨細胞分泌更多的細胞因子（如白介素6），同時可以促進成骨細胞的凋亡，抑制骨形成，最終導致骨質(zhì)疏松。2型糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)，一方面長期高血糖可引起骨骼內(nèi)某些蛋白質(zhì)、Ⅰ型膠原纖維合成減少，導致骨基質(zhì)合成減少，影響骨形成；另一方面高血糖可導致滲透性利尿，增加尿鈣、尿磷、尿鎂等的排泄，進一步影響骨代謝。此外，某些降糖藥物的使用也會對骨骼產(chǎn)生影響，如格列酮類降糖藥物可能導致骨質(zhì)疏松的發(fā)生，而二甲雙胍、胰升糖素樣多肽-1（GLP-1）、二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）可能對骨骼具有保護作用［19-20］。

在糖尿病病變過程中，諸多代謝產(chǎn)物通過多種信號途徑影響骨質(zhì)和骨量，引起骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。反之骨骼作為一種內(nèi)分泌器官，參與調(diào)解機體多種生理過程，與糖代謝之間存在共同的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機制。成骨細胞可改善糖代謝，提高胰島素敏感性和增加機體能量消耗。由成骨細胞分泌的骨鈣素是反映骨形成的指標，骨鈣素經(jīng)過脫羧后形成的羧化不全骨鈣素（ucOC）在糖代謝中起積極作用。骨骼對糖代謝的調(diào)節(jié)通過兩個系統(tǒng)調(diào)控，在正反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)中骨鈣素通過骨吸收轉化為活性形式，并作用于胰島β細胞以增加胰島素的合成和分泌，胰島素又可作用于成骨細胞并增加骨鈣素和ucOC的產(chǎn)生；另一方面，瘦素通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)增強交感神經(jīng)的興奮性，而后者作用于成骨細胞，可抑制骨鈣素脫羧，即瘦素控制的脂肪-腦-交感神經(jīng)的負反饋控制系統(tǒng)［21］。

4.2 肥胖與2型糖尿病的關系 老年人肥胖主要表現(xiàn)為以腹型肥胖為主的中心性肥胖，而肥胖既是2型糖尿病的獨立危險因素，也是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要誘因。我國一項納入了24萬人的研究結果顯示，當男性腰圍≥85 cm，女性腰圍≥80 cm時，其患2型糖尿病的風險是腰圍正常者的2.0倍和2.7倍［22］。腰圍是預測胰島素抵抗的敏感指標，腹部脂肪的增加可能引起肝臟、肌肉等組織的胰島素抵抗，導致高胰島素血癥（HIS）。一項為期24年的研究結果顯示，較高水平的基礎胰島素是預測空腹血糖受損和糖耐量異常的一個重要指標，高胰島素水平與胰島素抵抗、高血壓、血脂升高、肥胖之間具有密切關系，高胰島素水平是導致2型糖尿病的一個最主要因素。同時，較高的胰島素水平也可以引起肥胖的發(fā)生，一方面較高的胰島素水平可以加快糖代謝、降低血糖，引起人體饑餓感增加，從而增加進食量；另一方面高胰島素可以加快肝臟組織中脂肪合成，促使血液中的脂肪沉積在脂肪組織中，同時抑制脂肪組織中脂肪的分解，導致脂肪蓄積［23］。

4.3 肌肉減少癥與2型糖尿病的關系 肌肉減少癥是一種與增齡相關的以肌肉質(zhì)量減少、肌肉力量和/或軀體功能下降為主要表現(xiàn)的疾病。有研究顯示，70歲以上老年人肌肉減少癥的患病率高于20%，80歲以上老年人該病患病率甚至高于50%［24］。肌肉減少癥是2型糖尿病的常見并發(fā)癥之一，有研究發(fā)現(xiàn)老年2型糖尿病患者肌肉減少癥的患病率是血糖正常人群的2～4倍，老年2型糖尿病患者的四肢肌肉質(zhì)量、腿部伸展力量較正常組明顯降低，而四肢肌肉質(zhì)量及功能的減退又影響葡萄糖的代謝、吸收［25］。

2型糖尿病患者主要表現(xiàn)為胰島素抵抗，可引起體內(nèi)胰島素樣生長因子（IGF-1）受抑制，使磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）蛋白激酶活性降低，并引起蛋白質(zhì)合成減少，同時促進叉頭狀轉錄因子O1（FOXO1）的磷酸化，使泛素E3連接酶肌肉降解因子（atrogin-1）和肌肉環(huán)指蛋白1（MuRF-1）的表達增加，最終導致肌肉蛋白降解增加。長期高血糖可增加AGEs的形成，而AGEs沉積在糖尿病患者的骨骼肌中可誘導肌肉蛋白交聯(lián)、分解，引起肌肉僵硬并降低肌肉收縮力，最終引起肌肉損傷。2型糖尿病病程的長短也與肌肉減少癥的發(fā)生有關聯(lián)，SEMBA等［26］的研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的病程>16年會引起肌肉減少、跌倒的風險增加。糖尿病并發(fā)癥發(fā)生概率隨著糖尿病病程的延長升高，神經(jīng)、血管的并發(fā)癥可導致肌肉減少的發(fā)生。周圍神經(jīng)病變后神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT-3）降低，導致遠端骨骼肌無力和萎縮，同時還導致肌內(nèi)脂肪量增加，這與肌肉力量和功能下降密切相關［27］。毛細血管舒張具有一氧化氮依賴性和胰島素依賴性，研究表明2型糖尿病患者毛細血管密度的下降會降低肌肉的血液灌注和氧氣攝取，從而導致肌肉能量供應不足［28］。降糖藥物的選擇等也與肌肉減少癥存在相關性，如二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，但可能會誘導肌肉萎縮性基因MurF1的表達［29］。噻唑烷二酮類（TZDs）可通過減少骨骼肌中Atrogin-1和MuRF-1的表達而改善肌肉功能或減少肌肉的損失［30］。

4.4 肌少性肥胖與2型糖尿病的關系 隨著年齡的增長肌肉質(zhì)量逐漸下降，同時脂肪開始蓄積，這一現(xiàn)象被定義為肌少性肥胖。肌少性肥胖的發(fā)生機制復雜，可能與生活方式、激素和免疫因素相關。久坐是肥胖及肌肉減少的一個重要危險因素，老年肥胖者進行減肥治療及飲食、運動療法不僅可以降低脂肪含量，也可增加肌肉質(zhì)量及力量。在肌少性肥胖發(fā)生發(fā)展中起關鍵作用的是炎性因子，在脂肪組織中脂肪細胞和浸潤的巨噬細胞可產(chǎn)生炎性細胞因子（白介素6、TNF-α等）和脂肪細胞因子（瘦素、脂聯(lián)素等）并加重炎性反應，引起肌肉力量和肌肉質(zhì)量下降。肌少性肥胖與慢性炎癥密切相關，而慢性炎癥可導致胰島素抵抗，引起2型糖尿病的發(fā)生［31］。由此推斷，肥胖癥和肌肉減少癥具有協(xié)同作用，兩者共存進一步加劇了2型糖尿病的發(fā)生。一項針對韓國老年人群的研究顯示，肌少性肥胖人群的血清胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)高于正常、單純肥胖或肌肉減少癥人群，提示肌少性肥胖與胰島素抵抗有密切關系［32］。一項薈萃分析顯示，在成年人中肌少性肥胖的患病率女性為43%，男性為42%，肌少性肥胖者患2型糖尿病的風險增加38%［33］。

4.5 肌少-骨質(zhì)疏松與2型糖尿病的關系 肌肉和骨骼共同組成骨骼肌系統(tǒng)，二者在解剖位置上相互毗鄰，擁有共同的旁分泌及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機制，有相似的信號通路及共同的治療靶點。BINKLEY等［34］結合骨骼和肌肉的相關性，將在骨質(zhì)疏松的基礎上伴有肌肉質(zhì)量減少和/或功能降低的一類疾病稱為肌少-骨質(zhì)疏松。在生長發(fā)育中肌量和骨量密切相關，肌肉生長稍快于骨骼生長，肌肉的收縮可對骨骼產(chǎn)生機械刺激，促進骨生成，影響骨密度，因此老年人體力活動下降可能導致肌肉萎縮及骨量丟失。此外，肌肉還可釋放多種化學物質(zhì)（如胰島素樣生長因子-1、白介素6、白介素7、肌肉生長抑制素等），通過內(nèi)分泌和旁分泌途徑作用于破骨細胞、成骨細胞，從而引起骨量的變化［35］。在2型糖尿病患者中，由于胰島素抵抗及某些特定激素濃度降低，可能導致IGF-1/PI3K/Akt通路激活減少，進一步導致骨代謝改變和肌肉萎縮［36］。因此，肌肉減少癥和骨質(zhì)疏松同時發(fā)生可能加快2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。老年糖尿病及骨質(zhì)疏松患者多存在潛在的營養(yǎng)不良情況，營養(yǎng)攝入失衡、蛋白質(zhì)補充不足可進一步加重肌肉的流失。研究發(fā)現(xiàn)，短期蛋白質(zhì)攝入不足可以提高外周組織對胰島素的敏感性，但會降低氨基酸的合成代謝，加快2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者肌肉減少癥的發(fā)生［37］。

目前，國內(nèi)外對OSO的研究尚處于起步階段，陳恒亭等［38］研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松、肌肉減少癥及肥胖均為骨折發(fā)生的危險因素，3者并存時骨折風險更是極大地增加，因此單一重視其中一個因素并不能有效減低骨折風險，更應重視3種疾病的共同治療。OSO與血脂異常之間也存在密切關系，陳興才等［39］研究發(fā)現(xiàn)，OSO患者具有較高水平的低密度脂蛋白；60歲以上的女性中骨質(zhì)疏松組、肌肉減少癥組或肥胖組發(fā)生血脂異常的風險低于肌少性肥胖組，而肌少性肥胖組發(fā)生血脂異常的風險低于OSO組。

5 OSO的綜合管理

目前針對OSO的管理主要還是依靠個體生活方式的改變，如均衡的飲食模式、適當?shù)幕顒拥确绞?，適當輔以藥物治療，達到維持機體代謝穩(wěn)定的目的。

有研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)、鈣、長鏈多不飽和脂肪酸和富含抗氧化劑的食物（蔬菜、水果）攝入不足可使老年人患OSO的風險增加［40］。膳食蛋白質(zhì)參與肌肉的合成代謝，但蛋白質(zhì)攝入過多會增加鈣的排泄，鈣質(zhì)的丟失可對骨骼健康產(chǎn)生不利影響，因此需增加富含抗氧化劑的食物攝入來降低低鈣的影響。有研究顯示1，25-二羥基維生素D3、活性維生素D也對骨質(zhì)疏松和肌肉減少癥有防治作用［41］。此外，適當?shù)牡鞍踪|(zhì)攝入（推薦攝入量0.8 g·kg-1·d-1）、減少反式脂肪酸攝入、增加不飽和脂肪酸的攝入、增高膳食纖維攝入、補充微量營養(yǎng)素也有助于2型糖尿病患者血糖的控制，合理的膳食可以降低患2型糖尿病風險約20%［42］。

目前尚無有效治療OSO的藥物，主要以綜合治療3種要素疾病為主。骨質(zhì)疏松患者需足夠的骨健康基本補充劑，如鈣劑、維生素D，同時需要輔以抗骨質(zhì)疏松藥物，如雙膦酸鹽類、降鈣素類、激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、甲狀旁腺類似物、鍶鹽、活性維生素D及其類似物、維生素K類等藥物。肌肉減少癥暫無有效的藥物治療，主要以運動及飲食療法為主，藥物治療尚處于研究階段。肥胖癥主要以飲食控制及運動治療為主，某些降糖藥物如二甲雙胍、α-糖苷酶抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑、GLP-1既可降低體質(zhì)量，也可控制血糖，可作為2型糖尿病合并OSO患者的首選降糖方案。

綜上，OSO是一種增齡性疾病，主要表現(xiàn)為骨骼、肌肉及脂肪3種機體成分的改變，易導致跌倒、骨折、生活自理能力減退等不良后果，嚴重影響老年人群的身心健康和生活質(zhì)量，其發(fā)病機制尚未完全明確，與生活習慣、代謝性因素、炎性細胞因子等關系密切。骨質(zhì)疏松、肌肉減少癥及肥胖分別與2型糖尿病關系密切，但目前對OSO與2型糖尿病的關系研究尚少，研究二者之間的關系對肌肉減少癥、骨質(zhì)疏松、肥胖、2型糖尿病等老年常見慢性疾病多病共存狀態(tài)的綜合防治策略的制定、改善老年人群整體預后、提高老年人生存質(zhì)量均具有重要的臨床價值和社會意義。

作者貢獻：萬家敏負責文章的構思與設計，并撰寫論文；萬家敏、趙柯湘負責文章的可行性分析，對文章整體負責，監(jiān)督管理；萬家敏、孫悅、鄧紫丹進行文獻檢索；萬家敏、趙柯湘、羅成進行論文修訂；趙柯湘、肖謙負責文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。