王健，龔燕鋒

隨著年齡的增長(zhǎng)，老年人的生理系統(tǒng)會(huì)發(fā)生許多變化，其中免疫系統(tǒng)是最重要的變化之一，包括先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的變化，使得老年人易患感染性疾病、惡性腫瘤及多種慢性疾病。因此，采用各種措施（如免疫調(diào)節(jié)劑）以提高老年人的免疫一直是老年醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。基于此，本文對(duì)免疫的作用、老年人免疫的特點(diǎn)、免疫調(diào)節(jié)劑及其進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述，闡述了免疫衰老現(xiàn)況研究中存在的一些問(wèn)題及益生菌聯(lián)合胸腺肽在老年人免疫中的應(yīng)用前景，為老年人的免疫治療提供臨床理論依據(jù)。

1 免疫概述

人體依靠免疫功能識(shí)別“自己”和“非己”成分，從而破壞和排斥抗原物質(zhì)，以維持人體的健康。同時(shí)免疫也是一把雙刃劍，一方面，免疫不足機(jī)體就無(wú)法清除病原體；另一方面，免疫過(guò)度又可導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。

宿主免疫分為先天免疫和適應(yīng)性免疫，前者對(duì)病原體的反應(yīng)迅速且非特異性，后者則以較慢但具體的方式做出反應(yīng)，并對(duì)病原體產(chǎn)生長(zhǎng)期免疫記憶。先天免疫是構(gòu)成機(jī)體抵御病原體入侵的第一道防線，在感染的最初階段，病原體的入侵首先觸發(fā)先天免疫，通過(guò)炎性反應(yīng)消除病原體。雖然先天免疫通常能夠有效地消滅病原體，但由于入侵病原體的數(shù)量或致病性較高，感染的初始清除可能會(huì)失敗。在這種情況下，未消除的病原體由抗原提呈細(xì)胞攝取和處理，其次是抗原提呈和刺激T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞的特異性激活，從而進(jìn)一步對(duì)病原體進(jìn)行特定的識(shí)別和消除。建立適應(yīng)性免疫需要1～2周，這對(duì)于宿主在感染后期和繼發(fā)性感染期間的防御非常重要，因?yàn)槠溆小坝涀　焙透行У貞?yīng)對(duì)再刺激的能力。

2 老年人免疫系統(tǒng)的特點(diǎn)

衰老是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，其結(jié)果是老年人多個(gè)生理系統(tǒng)的平衡失調(diào)，其中一個(gè)顯著的變化是免疫系統(tǒng)的失調(diào)和衰退，統(tǒng)稱為“免疫衰老”。由于免疫衰老，老年人無(wú)法對(duì)新的刺激做出反應(yīng)，更容易患上腫瘤、慢性疾病和自身免疫性疾病。免疫衰老在先天免疫、適應(yīng)性免疫方面均有深刻的體現(xiàn)，尤其在適應(yīng)性免疫中變化顯著。

2.1 老年人適應(yīng)性免疫的特點(diǎn) 適應(yīng)性免疫在老年人中變化尤為明顯，包括細(xì)胞免疫和體液免疫兩方面的改變。

2.1.1 老年人細(xì)胞免疫的特點(diǎn) 隨著年齡的增長(zhǎng)，T 淋巴細(xì)胞的變化表現(xiàn)為幼稚T 淋巴細(xì)胞減少、晚期高分化記憶T 淋巴細(xì)胞增多，但這一變化的確切性質(zhì)仍未闡明。T 淋巴細(xì)胞在胸腺歷經(jīng)成熟、選擇，隨后輸出到周?chē)鞴俸徒M織，并協(xié)調(diào)對(duì)新抗原的免疫反應(yīng)。然而胸腺隨年齡增長(zhǎng)生理功能逐漸下降，在青春期之后逐漸萎縮，到老年時(shí)胸腺更是明顯萎縮，所以胸腺退化通常被認(rèn)為是幼稚T 淋巴細(xì)胞減少的一個(gè)因素。另外一個(gè)因素被認(rèn)為是長(zhǎng)期重復(fù)抗原刺激導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞衰竭。然而，QUINN 等［1］認(rèn)為一種衰老導(dǎo)致的抗原幼稚但半分化的“虛擬記憶”（TVM）細(xì)胞是導(dǎo)致T 淋巴細(xì)胞反應(yīng)中與年齡相關(guān)的增殖缺陷的內(nèi)在、本質(zhì)的主要原因。該研究發(fā)現(xiàn)這種TVM 細(xì)胞在T 淋巴細(xì)胞抗原受體（TCR）的增殖中表現(xiàn)出缺陷，并證明TVM 細(xì)胞增殖缺陷是由衰老引起，而不是衰竭；另一方面記憶T 淋巴細(xì)胞的增多實(shí)際上妨礙了其他功能性T 淋巴細(xì)胞的增殖，從而導(dǎo)致幼稚T 淋巴細(xì)胞減少。

在生物老化過(guò)程中，人類T 淋巴細(xì)胞向功能較弱的表型轉(zhuǎn)移。在衰老過(guò)程中反復(fù)刺激、激活和分化T 淋巴細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致CD28逐漸丟失以及CD57的獲得，CD28-CD57+已被認(rèn)為是識(shí)別T 淋巴細(xì)胞衰老的標(biāo)志物。CD28在T 淋巴細(xì)胞活化、代謝以及相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生、存活和分化過(guò)程中有著關(guān)鍵作用［2］。在T 淋巴細(xì)胞上，CD57的表達(dá)被認(rèn)為是一種終末分化的標(biāo)志，并且被認(rèn)為是失能和衰老的標(biāo)志。CD57細(xì)胞端粒短，端粒酶活性低，細(xì)胞周期相關(guān)基因表達(dá)低，增殖能力有限［3］。越來(lái)越多的研究表明，CD28-CD57+T 淋巴細(xì)胞的比例隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，多數(shù)與巨細(xì)胞病毒（CMV）感染相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)老年人T 淋巴細(xì)胞一些其他的表型變化［1，4-6］。ENANI 等［4］研究中老年受試者CD26+輔助T 淋巴細(xì)胞1（Th1）和衰老T 淋巴細(xì)胞的CD28-CD57+輔助性T 淋巴細(xì)胞和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞數(shù)量較高，但是在老年受試者中血清轉(zhuǎn)換與T淋巴細(xì)胞表型的相關(guān)性較弱。最近ONYEMA 等［5］發(fā)現(xiàn)老年人不僅表現(xiàn)出更高比例的CD28-CD57+T 淋巴細(xì)胞，同時(shí)也高表達(dá)CD28+CD57+表型，在CD8-T 淋巴細(xì)胞中，CD28+CD57+T 淋巴細(xì)胞細(xì)胞中p16、p21、Bcl-2、CD95、CD45RO、CCR5和PD-1的表達(dá)最高，證明其表型也具有衰老特征，也能作為衰老標(biāo)志物之一。HASSOUNEH 等［7］發(fā)現(xiàn)NKT 細(xì)胞（CD8+CD56+T淋巴細(xì)胞）也隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，并與CMV 感染相關(guān)。CMV 對(duì)免疫系統(tǒng)有不利作用，但CMV 陽(yáng)性個(gè)體NKT 細(xì)胞的多功能指數(shù)（PI）隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。因此，CMV 感染對(duì)免疫系統(tǒng)的作用，取決于研究對(duì)象的年齡。

老年人T 淋巴細(xì)胞亞群的分布、功能和表型改變尚不完全清楚。鑒于T 淋巴細(xì)胞本身的復(fù)雜性，其影響因素甚多：比如性別、年齡和CMV 感染狀態(tài)均影響外周血T 淋巴細(xì)胞的分化表型；此外，健康狀況和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、遺傳背景和心理特征等可能均是其影響因素［8］。因此衰老T 淋巴細(xì)胞的變化仍有很多的問(wèn)題需要進(jìn)一步探索。

2.1.2 老年人體液免疫的特點(diǎn) 對(duì)外周血B 淋巴細(xì)胞及其受體譜型的研究表明，老年人的B 淋巴細(xì)胞庫(kù)及B 淋巴細(xì)胞受體庫(kù)的數(shù)量及多樣性均降低，抗體質(zhì)量亦下降［9］。此外，最近在老年小鼠和人類中發(fā)現(xiàn)了一種與年齡相關(guān)的、具有獨(dú)特表型和功能特征的B 淋巴細(xì)胞亞群的積累，這種細(xì)胞被稱為與年齡相關(guān)的B 淋巴細(xì)胞（ABCs）［10-11］。ABCs 大多數(shù)是在微生物感染時(shí)產(chǎn)生的記憶B 淋巴細(xì)胞，是清除和控制病原體的關(guān)鍵，也與自身免疫性疾病密切相關(guān)。ABCs 表現(xiàn)出衰老的免疫學(xué)特征，包括抑制B 淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生、改變對(duì)初級(jí)抗原和記憶抗原的免疫反應(yīng)、促進(jìn)炎癥的發(fā)生等［12］。不同于大多數(shù)在外周血進(jìn)行的研究，TABIBIAN-KEISSAR 等［13］在骨髓、淋巴結(jié)和脾臟中比較研究了衰老對(duì)B淋巴細(xì)胞抗原受體（BCR）多樣性的影響，該研究發(fā)現(xiàn)老年人骨髓和淋巴結(jié)BCR 庫(kù)多樣性降低的趨勢(shì)，而在脾臟中出現(xiàn)了相反的趨勢(shì)，至于這一現(xiàn)象的具體原因，需要進(jìn)一步研究。

關(guān)于B 淋巴細(xì)胞受體庫(kù)多樣性減少的原因，有不同的觀點(diǎn)。DE BOURCY等［14］認(rèn)為體細(xì)胞超突變降低了BCR的特異性，B 淋巴細(xì)胞庫(kù)在一生中經(jīng)歷了持續(xù)的專一化，慢性感染加速了這一過(guò)程；然而TABIBIAN-KEISSAR 等［13］則認(rèn)為與年齡相關(guān)的更窄的B淋巴細(xì)胞譜系源于改變的B淋巴細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)，而不是體細(xì)胞超突變機(jī)制的結(jié)果。不同觀點(diǎn)可能是兩者研究位點(diǎn)及條件不一致造成的，如在抗原刺激的條件下，一個(gè)是在組織中進(jìn)行，而另一個(gè)是在外周血中進(jìn)行，因此，有必要行進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證。

如前所述，老年人的胸腺及T 淋巴細(xì)胞免疫受損。然而近幾年，胸腺B 淋巴細(xì)胞在耐受T 淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)中的關(guān)鍵作用已經(jīng)顯現(xiàn)。CEPEDA 等［15］發(fā)現(xiàn)老年小鼠和老年人胸腺B 淋巴細(xì)胞中T-bet 和免疫球蛋白G（IgG）2a 表達(dá)增加，表明胸腺中的B 淋巴細(xì)胞趨向于自身反應(yīng)；自身免疫調(diào)節(jié)因子（Aire）和自身抗原基因的表達(dá)隨年齡的增長(zhǎng)而降低，而胸腺B 淋巴細(xì)胞表達(dá)Aire 和下游自身抗原有助于耐受發(fā)育中的T 淋巴細(xì)胞，所以衰老可能降低胸腺B淋巴細(xì)胞耐受T淋巴細(xì)胞的能力，進(jìn)一步揭示了衰老與自身免疫之間潛在的機(jī)制聯(lián)系。

以上研究表明，雖然老年人T 淋巴細(xì)胞免疫的變化通常被認(rèn)為是最重要的，然而體液免疫的變化也不容忽視。

2.2 老年人固有免疫的特點(diǎn) 雖然衰老對(duì)先天免疫的影響不如適應(yīng)性免疫顯著，但年齡對(duì)先天免疫也有著一定的影響。以自然殺傷（NK）細(xì)胞為例，NK 細(xì)胞是先天性細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，是宿主防御病毒和腫瘤細(xì)胞的組成部分。根據(jù)其CD56的表達(dá)，NK 細(xì)胞分為兩個(gè)不同的群體，即NK 細(xì)胞亞群，細(xì)胞構(gòu)成NK 細(xì)胞的大部分，并表現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞毒性特性，而細(xì)胞表現(xiàn)出較小的細(xì)胞毒性，但分泌多種細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)免疫功能［16-17］。研究表明，老年人NK 細(xì)胞亞群的頻率、表型分布以及功能發(fā)生了變化，主要表現(xiàn)為NK 細(xì)胞總數(shù)增多，這與成熟的NK 細(xì)胞亞群增加、不成熟的細(xì)胞減少有關(guān)［18-21］。CD57通常被認(rèn)為是細(xì)胞衰老和增殖缺陷的標(biāo)志，具有高度的細(xì)胞毒性，在終末分化效應(yīng)T 淋巴細(xì)胞和成熟細(xì)胞毒性NK 細(xì)胞中的表達(dá)最為明顯。CD57在血液和組織中的表達(dá)頻率與慢性感染患者的臨床預(yù)后、各種癌癥和人類衰老有關(guān)［22］。性別影響NK 細(xì)胞亞群的分布，AL-ATTAR 等［23］發(fā)現(xiàn)老年男性NK 細(xì)胞頻率及CD57表達(dá)比女性更高，即說(shuō)明NK 細(xì)胞成熟的老化在男性中比在女性中發(fā)生更快，另一方面老年女性NK細(xì)胞具有比老年男性細(xì)胞更強(qiáng)的細(xì)胞毒性反應(yīng)，這可能部分解釋了為什么老年男性易患更多的傳染性疾病和癌癥。在老年人中，NK 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性在單個(gè)細(xì)胞水平上降低，但由于NK 細(xì)胞數(shù)量的增加，總的來(lái)說(shuō)NK 細(xì)胞的殺傷作用得以保留，尤其表現(xiàn)在高齡老年人中，而這可能是長(zhǎng)壽的一個(gè)原因［18］。

如前所述，NK 細(xì)胞的功能受損和表型的成熟障礙隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，但其影響因素尚未完全確定。最近一項(xiàng)在小鼠脾臟中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，遺傳變異是衰老NK 細(xì)胞表型的關(guān)鍵決定因素［24］。而SHEHATA 等［25］發(fā)現(xiàn)老化的非造血環(huán)境會(huì)損害NK 細(xì)胞的成熟和功能。此外，其他的影響因素還包括壓力、性別、病毒感染（尤其是人類巨細(xì)胞病毒）等［26-28］?？梢?jiàn)，老年人NK 細(xì)胞的變化可能是外部環(huán)境和內(nèi)在遺傳變異的共同結(jié)果。

老年人天然免疫系統(tǒng)的許多方面均有改變。其他的還有：樹(shù)突狀細(xì)胞不能有效地表達(dá)抗原；巨噬細(xì)胞衰老的變化有募集能力、抗原提呈、吞噬、活性氧生成和細(xì)胞因子生成能力下降等；表型上從促炎、抗腫瘤M1 型到抗炎、促腫瘤M2 型轉(zhuǎn)變，越來(lái)越傾向于免疫抑制；中性粒細(xì)胞發(fā)生吞噬能力、趨化性降低，凋亡減少、不準(zhǔn)確遷移、胞外陷阱形成等［29］。

綜上所述，這些改變使先天免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的炎性反應(yīng)在強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間上增加，使老年人容易受到組織損傷的免疫和炎性疾病的影響。

3 免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用

3.1 益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用 如上所述，老年人免疫能力受損，為改善老年人的免疫功能，益生菌的研究成為熱點(diǎn)。益生菌被定義為一類對(duì)宿主有益的活性微生物，益生菌不僅能穩(wěn)定腸道菌群，而且可以潛在地調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，增強(qiáng)人體免疫力。如干酪乳桿菌通過(guò)增加NK 細(xì)胞活性促進(jìn)先天免疫，通過(guò)增加老年人白介素（IL）-10/IL-12 比值改善炎癥狀態(tài)［30］?？莶輻U菌Cu1 顯著升高了大便和唾液中的分泌型免疫球蛋白A（sIgA）水平，并引起了較高水平的血清干擾素γ（IFN-γ），腸道和唾液中sIgA 水平的升高可能有助于加強(qiáng)老年人的黏膜抗病毒和抗細(xì)菌免疫防御能力［31］。含有L.ParacaseiN1115 的酸奶通過(guò)提高T 淋巴細(xì)胞百分率增強(qiáng)免疫功能，保護(hù)老年人免受急性呼吸道感染［32］。已知益生菌定義為“活性微生物”，以上這些研究中的微生物是有活性的；然而對(duì)熱處理過(guò)的或熱殺滅的益生菌的一些研究也顯示出與免疫功能的關(guān)系。LEE 等［33］研究發(fā)現(xiàn)每日食用含副干酪乳桿菌、雙歧桿菌和熱處理的植物乳桿菌的酸奶，均可增強(qiáng)NK細(xì)胞功能，升高IFN-γ、IL-12 和IgG1 水平，進(jìn)而提高免疫功能。MIYAZAWA 等［34］研究證明熱殺滅的TMC0356 可增加老年人T 淋巴細(xì)胞的數(shù)量，減少T 淋巴細(xì)胞中CD28表達(dá)的丟失，提示可以抵抗T 淋巴細(xì)胞衰老。隨后該團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)熱殺滅的副干酪乳桿菌MCC1849 細(xì)胞對(duì)85 歲以上高齡老年受試組甲型H1N1 和乙型抗原的抗體應(yīng)答受損有所改善，然而對(duì)85 歲以下老年組的免疫參數(shù)未有顯著影響［35］。發(fā)生這一差異可能是益生菌對(duì)免疫能力更為低下的人群作用更明顯，不過(guò)其確切原因還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。綜上所述，益生菌（活性或者非活性）可以改變老年人天然免疫、適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的多個(gè)方面，進(jìn)而調(diào)節(jié)老年人的免疫力，然而益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用仍存在爭(zhēng)議。

3.2 胸腺肽的免疫調(diào)節(jié) 胸腺肽是一種生物免疫調(diào)節(jié)劑，在調(diào)節(jié)和增強(qiáng)免疫方面起著至關(guān)重要的作用。胸腺肽具有多向作用機(jī)制，其能夠?qū)е聵?shù)突狀和其他免疫系統(tǒng)細(xì)胞中Toll 樣受體的激活，增強(qiáng)Th1 細(xì)胞、NK 細(xì)胞活性，并刺激特異性B淋巴細(xì)胞分化為抗體產(chǎn)物，殺死細(xì)菌、真菌、病毒及腫瘤細(xì)胞；另外胸腺肽促進(jìn)調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞的增加，從而抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生的反饋，因此抑制免疫應(yīng)答以預(yù)防促炎細(xì)胞因子風(fēng)暴［36］。近幾年，胸腺肽已在重癥肺炎［37］、腦卒中［38］、心肌梗死［39］、多發(fā)性骨髓瘤［40］、囊性纖維化［41］等疾病中取得了相關(guān)進(jìn)展。在未來(lái)，胸腺肽有望用于治療更多的不同病因的疾病。

3.3 其他免疫調(diào)節(jié)劑 據(jù)報(bào)道人免疫球蛋白對(duì)免疫也具有調(diào)節(jié)作用［42-43］，另外還有一些負(fù)性免疫調(diào)節(jié)劑，也就是免疫抑制劑，如硫唑嘌呤［44］，其臨床應(yīng)用范圍也不斷在擴(kuò)大。

4 小結(jié)與展望

過(guò)去幾十年對(duì)免疫衰老的認(rèn)識(shí)在穩(wěn)步進(jìn)行，但其基本機(jī)制及其相關(guān)因素仍然沒(méi)有得到充分的了解。限制對(duì)人類免疫功能認(rèn)識(shí)的因素包括以下幾個(gè)方面：首先多數(shù)研究是在動(dòng)物中進(jìn)行的，對(duì)人類的研究仍停留在細(xì)胞及功能變化的表面，仍然沒(méi)有在分子水平上解釋。然而無(wú)論如何，免疫機(jī)制和微生物群在這兩種物種之間是不同的，人類和動(dòng)物在衰老方面有許多重要的差異，因此有必要進(jìn)行更深一步的研究，但這必然還存在諸多例如倫理學(xué)方面的限制。另一方面，雖然多數(shù)人類衰老研究中報(bào)告了免疫功能的改變，但目前為止，主要是以血液為中心的免疫反應(yīng)模型，而多數(shù)免疫細(xì)胞包含在其他組織中，因此將來(lái)對(duì)免疫衰老的研究有必要在全身其他組織（如肝、脾、腦）的免疫細(xì)胞中進(jìn)行。

另外還有一個(gè)因素是迄今為止所進(jìn)行的縱向研究比較少。多數(shù)研究是橫斷面設(shè)計(jì)，雖然橫斷面研究可以反映青年和老年群體之間的差異，但并不能反映免疫系統(tǒng)隨時(shí)間的變化。這要求進(jìn)行更多的縱向研究，可以避免由于個(gè)體之間的差異而導(dǎo)致的潛在影響。然而，縱向研究持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，成本高，研究對(duì)象的依從性也不容易保持，但是為了更深入地研究免疫衰老領(lǐng)域，還是需要克服這些困難。

雖然老年人免疫系統(tǒng)變化的確切原因和意義尚不清楚，采取各種措施來(lái)延緩免疫衰老及預(yù)防其后果仍至關(guān)重要。那么應(yīng)該怎樣來(lái)改善老年人的免疫狀態(tài)，減少老年人各種疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，從而達(dá)到健康老齡化的目標(biāo)呢？其中益生菌和胸腺肽是生物利用度高、效益較高、耐受性良好并且安全的生物免疫調(diào)節(jié)劑，益生菌聯(lián)合胸腺肽作為免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)改善老年人免疫功能有望增加療效，是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，但益生菌是否需要長(zhǎng)期攝入，以及如何確定益生菌和胸腺肽的劑量有待于進(jìn)一步研究。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以老年人，老年患者，衰老，免疫衰老，老化，益生菌，胸腺肽，aging，immune，immunosenescence，T cell，B cell，Natural killer cell，NK cell，humoral immune，Cellular immune，probiotics，thymosin 等為關(guān)鍵詞，按照文章結(jié)構(gòu)分別用AND 或OR 連接，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、PubMed、GeenMedical 建庫(kù)至2019 年4 月。同時(shí)，從已查閱的文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)中人工檢索需要的文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)老年患者或者老年動(dòng)物免疫的文獻(xiàn)；與免疫、益生菌、胸腺肽及其他免疫調(diào)節(jié)劑相關(guān)的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：與本文內(nèi)容無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)；年代久遠(yuǎn)，內(nèi)容不夠新穎的文獻(xiàn)；研究設(shè)計(jì)不合理，質(zhì)量差的文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：王健進(jìn)行文章的文獻(xiàn)收集及整理，撰寫(xiě)論文；龔燕鋒進(jìn)行文章的構(gòu)思及可行性分析，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。