呂欣，周達岸

（1.錦州醫(yī)科大學，遼寧 錦州121000；2.錦州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院 康復中心，遼寧 錦州121000）

沖擊波是一種具有力學性質的機械波，自身帶有一定的能量，但不會對人體造成傷害，能夠通過增加組織密度，以直接傳遞高速機械振動的形式促使細胞分化及自由基形成，最終使得治療靶點內組織再生，細胞增殖，損傷修復[1-3]。最早且最常見的是高能沖擊波治療泌尿系結石。近年對沖擊波療法的研究逐步深入，現(xiàn)在廣泛應用于治療骨不連、骨折、急慢性軟組織損傷、關節(jié)炎、肌腱炎、前列腺炎等，并且均起到十分顯著的效果[4]；除此之外，國內外專家學者在沖擊波治療的基礎實驗研究方面逐漸開展大量研究及探討，為沖擊波在臨床醫(yī)學領域的精準應用提供依據(jù)。本文通過了解近年來沖擊波治療的基礎研究現(xiàn)狀，綜述其治療作用的研究進展。

1 沖擊波治療的原理

①沖擊波具有聲學、光學性質。沖擊波的傳播需要介質，且物質密度越高，傳播速度越快，即在人體密質骨中傳播速度最快。并且沖擊波在傳播過程中會發(fā)生折射與反射現(xiàn)象，通過非均勻介質時會聚焦，使能量集中。②沖擊波具有空化效應。沖擊波會在體內產(chǎn)生空化泡，當氣泡表面的壓力快速下降時，發(fā)生震蕩破裂，產(chǎn)生應力作用與高速液體微噴射，釋放出大量能量，將生物體內的脆性物質擊碎，如結石等。③沖擊波具有鎮(zhèn)痛效應。沖擊波能夠改變P 物質的釋放量，改變細胞膜的通透性，并且能夠轉染內源性內啡肽前體基因，達到鎮(zhèn)痛作用。④代謝激活。沖擊波改變細胞膜的通透性，加速膜內外離子交換過程，并加快代謝分解產(chǎn)物清除與吸收[5-7]。

2 沖擊波的治療作用

2.1 緩解疼痛

沖擊波是一種新型的疼痛治療技術，臨床現(xiàn)已用于多種急慢性疼痛的治療之中，如關節(jié)炎性疾病所致疼痛、組織勞損與創(chuàng)傷導致疼痛及骨折后疼痛等，臨床效果值得關注。根據(jù)以往的基礎研究顯示，沖擊波釋放高強度壓力波，在不同組織的界面處產(chǎn)生牽拉力，引起軟組織間彈性變形，從而松解炎癥導致的局部軟組織粘連，釋放抑制疼痛物質，疏通微血管促進微循環(huán)，增加組織攝氧，加速新陳代謝[8]。此外，沖擊波可通過刺激痛覺感受器，改變其對疼痛的接受頻率，改變感受器周邊化學介質的組成，從而抑制疼痛信號傳遞，并且能夠轉染體內內源性內啡肽前體基因，誘導機體釋放抑制疼痛的物質，緩解疼痛[9]。付淼等[10]觀察大鼠熱縮足反射潛伏期和機械性縮足反射閾值的指標變化情況后發(fā)現(xiàn)，應用放射性體外沖擊波療程治療比單次治療對神經(jīng)病理性疼痛大鼠的疼痛緩解作用更快且持久。沃春新等[11]研究證明經(jīng)過體外沖擊波治療肌筋膜疼痛綜合征的大鼠，其脊髓神經(jīng)元型一氧化氮合酶水平低于模型組大鼠，從而提高大鼠痛閾，減輕疼痛，并且可降低脊髓背角P 物質的釋放，從而抑制疼痛刺激的傳入。研究顯示[8]沖擊波治療膝骨關節(jié)炎時，能夠減少背根神經(jīng)節(jié)中與疼痛相關的降鈣素基因相關肽的表達，并且直接作用于周圍感覺神經(jīng)末梢，提高疼痛閾值，緩解疼痛，激活病變周圍許多新生血管和組織再生的關鍵細胞過程，改善局部血供，減輕局部疼痛。

2.2 影響細胞增殖分化

自從首次在動物實驗中發(fā)現(xiàn)沖擊波的成骨作用以來，對其在細胞增殖分化作用方面的研究越來越多，目前的研究主要集中于成骨與破骨細胞、軟骨細胞、骨髓間充質干細胞、肌纖維細胞和肌腱細胞等。研究顯示[12]，用沖擊波刺激成骨細胞時，能夠通過上調整合素α5 和β1的mRNA 和蛋白表達促進成骨細胞粘附、擴散和遷移能力，增強堿性磷酸酶活性和Ⅰ型、Ⅱ型膠原蛋白合成[13]，并且通過調節(jié)Ras 蛋白介導的促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號轉導通路，逐漸激活細胞外調節(jié)蛋白激酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，激活骨缺損部位成骨細胞的有絲分裂等[14]。且只有當沖擊波的能流密度≤0.36 mJ/mm2時，才能激活增殖作用，超過0.50 mJ/mm2時則會產(chǎn)生抑制作用[15]。不過沖擊波是如何被成骨細胞感知來激活成骨活性蛋白的表達，目前并不清楚。

對唯一具有骨吸收功能的破骨細胞，沖擊波能夠抑制核蛋白轉錄因子c-Fos 和T-細胞核因子c1表達，降低破骨細胞特異性酶活性，從而抑制骨吸收能力，并且沖擊波能夠抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉錄因子NF-κB 和白細胞介素-1（IL-1）活性[13]，進而抑制破骨細胞的生成；總結之前對間充質干細胞（MSC）的研究可以得出，沖擊波的機械物理刺激可促進MSCs 分化，并且激活MAPK 傳導通路的ERK1、ERK2 和p38MAPK 途徑，增加細胞外基質的礦物質化作用，能夠促進骨髓間充質干細胞的增殖能力和向成骨細胞、軟骨細胞等分化的能力[14，16]。

有研究應用沖擊波技術對肌腱組織進行治療，對肌腱修復療效顯著，提高早期轉化生長因子-β1、堿性成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子（VEGF）、血小板源性生長因子和胰島素樣生長因子1 等生長因子的表達，降低基質金屬蛋白酶（MMP）、白細胞介素等炎癥介質的釋放，促進Ⅰ型膠原的分泌，加速肌腱愈合，縮短制動時間，有利于肌腱后期的功能恢復[17，18]；不僅如此，近年對于軟骨細胞的研究逐漸增多，低能量體外沖擊波能夠抑制金屬蛋白酶的合成，抑制軟骨細胞凋亡，促進軟骨細胞Ⅱ型膠原與蛋白多糖合成，從而促進軟骨細胞增殖，最終提高軟骨細胞的修復能力與重塑作用。并且沖擊波可以促進MAPK 信號通路的磷酸化，從而促進軟骨細胞向成骨細胞分化[19-21]。

現(xiàn)已證明沖擊波對于細胞增殖分化有一定影響，但其對于細胞是如何起作用及具體的信號傳導機制現(xiàn)如今仍然不是很清楚，有待于進一步研究。

2.3 擴張血管及血管再生

血管再生一般有3 種形式，原先存在的微血管的延長和擴張，血管新生誘導因子作用下毛細血管出芽方式再生，在切應力作用下微血管原位膨大，最終導致新的成熟血管網(wǎng)形成[22]。

體外沖擊波具有空化效應[15]，在體內通過高速振動產(chǎn)生空化泡，空化泡破裂導致微噴射，有利于疏通閉塞的微細血管，擴張血管，促進局部血流加快，促進血管新生，增加局部損傷組織血供，促進組織代謝。一氧化氮是體內組織修復的重要因子，沖擊波能夠促進一氧化氮生成，隨之迅速擴張血管，并且沖擊波能夠對VEGF 起作用，有研究應用0.06 mJ/mm2、1.25 Hz 的低能量沖擊波治療睪丸缺血再灌注損傷大鼠后發(fā)現(xiàn)VEGF 表達顯著上調[23]，從而刺激血管內皮細胞增殖，增加血管通透性，介導血管內皮細胞的遷徙，進而調節(jié)血管新生。并且沖擊波也可以促進缺血組織血管化再生。

2.4 神經(jīng)修復

沖擊波對神經(jīng)損傷的修復作用在國內研究較少，國外有Meta 分析顯示：對神經(jīng)損傷大鼠模型復制后（其中大多數(shù)為神經(jīng)擠壓所致的軸索連續(xù)性中斷），沖擊波干預3 周后神經(jīng)纖維數(shù)量顯著增加，神經(jīng)傳導速度明顯加快，軸突再生加速[24]。沖擊波利用其高振幅、急劇變化的壓力波提高蛋白激酶R樣內質網(wǎng)激酶信號通路磷酸化水平，增強活化轉錄因子4，從而上調腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達，促進神經(jīng)修復[25]。

神經(jīng)損傷后神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達是神經(jīng)再生的關鍵，可通過外源性刺激促進神經(jīng)再生反應。神經(jīng)生長因子（NGF）是最早發(fā)現(xiàn)的營養(yǎng)因子，低能量沖擊波可促進NGF 的表達，有研究探討沖擊波對坐骨神經(jīng)損傷大鼠NGF 表達的影響，采用免疫印跡法檢測神經(jīng)損傷后30 d 脊髓L4、L5NGF 的表達，沖擊波治療組的NGF 表達明顯增多，即體外沖擊波能夠促進NGF 的表達[26]，影響神經(jīng)的再生、存活和重構，并且經(jīng)沖擊波刺激后的坐骨神經(jīng)損傷大鼠的脊髓功能恢復較對照組更好。另外，VEGF 既可刺激血管內皮細胞，又可刺激神經(jīng)細胞，并且可以起到神經(jīng)營養(yǎng)、神經(jīng)保護、促進神經(jīng)細胞增殖的作用，經(jīng)研究證實沖擊波能夠促進VEGF 的表達[27]。因此，沖擊波對于神經(jīng)損傷修復具有直接和間接的促進作用。

2.5 抗炎

近年來通過沖擊波治療骨折、關節(jié)炎、組織損傷等疾病的研究發(fā)現(xiàn)，其對炎癥反應有一定的抑制作用。沖擊波治療關節(jié)炎時，可使治療部位血管擴張及再生，降低大鼠體內IL及MMP水平，如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-13、TNF-α 和MMP-1、MMP-9、MMP-13[28，29]，減輕組織炎癥反應。IL-1β、TNF-α是參與骨關節(jié)炎的重要炎癥介質，沖擊波通過下調IL-1β 使基質金屬蛋白的合成和分泌減少，減弱MMP 生物活性，進一步抑制軟骨細胞外基質的降解，起到抗炎作用[30]。

除此之外，沖擊波可降低嗜中性粒細胞和巨噬細胞等炎癥細胞的浸潤，并且對M1 型巨噬細胞中的M1 標記基因起到抑制作用，如：信號分子CD80、環(huán)氧合酶、趨化因子CCL5 等；而對M2 型巨噬細胞的M2 標記基因起協(xié)同作用，如：花生四烯酸酯15-脂氧合酶、甘露醇受體C 型1、趨化因子CCL18，進而減少M1 型巨噬細胞的促炎效應，而且增加M2 型巨噬細胞的抗炎作用，從而抑制炎癥反應[31-32]。CHEN等[28]對間質性膀胱炎大鼠進行體外和體內實驗證明，沖擊波通過降低IL-12、MMP-9、TNF-α、NF-κB和誘導型一氧化氮合酶的表達改善炎癥，并能降低煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1 和NADPH 氧化酶-2 表達，減輕膀胱損傷。

3 小結

體外沖擊波是近些年來出現(xiàn)的介于保守和手術療法之間的新型無創(chuàng)治療措施，作為一種力學機械波刺激作用于生物體內，是高振幅、高頻率的脈沖機械波，通過聲能形式傳遞能量，這種能量是通過極短時間內產(chǎn)生急劇變化的壓力差來釋放的。高能量沖擊波由于其能量大，沖擊較深可以應用于碎石治療及損傷骨組織的修復，通過機械波的刺激，促進成骨細胞、成軟骨細胞等改變損傷時的功能狀態(tài)，誘導細胞進一步分化；中能量和低能量的沖擊波對修復軟組織損傷、減輕炎癥反應有良好的治療效果[33-34]。如今，沖擊波的應用逐漸廣泛，由最初的在動物實驗中發(fā)現(xiàn)成骨作用，逐漸應用于臨床醫(yī)學領域及基礎研究之中。由于其安全性高、無創(chuàng)性及有效性，現(xiàn)幾乎趨向于治療各種組織疾病，并在治療骨不連、足底筋膜炎、肌腱病、股骨頭壞死、急慢性軟組織損傷等疾病中取得十分顯著的效果，成為臨床中重要的非手術治療手段。

相較于臨床應用，對沖擊波的基礎實驗研究不是很充分。近來對沖擊波干預治療骨肌系統(tǒng)疾病研究逐漸深入，但其作用機制又十分復雜，不只是單純對成骨細胞、破骨細胞、成肌細胞等起作用，也不僅限于幾個炎癥因子、生長因子及單一信號通路。因此，在未來需要多多關注沖擊波的基礎研究，由淺入深地系統(tǒng)性探討其作用機制，不同組織的最適作用強度、間隔時間及作用頻率等，為臨床的應用提供依據(jù)。