李朋大 王楠 羅麗

蘇州大學(xué)體育學(xué)院（蘇州215021）

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有免疫效應(yīng)細(xì)胞，在正常的發(fā)育過程中通過促進(jìn)神經(jīng)元的存活或啟動程序性細(xì)胞死亡對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)元的數(shù)量進(jìn)行調(diào)控。當(dāng)損傷或疾病發(fā)生時，小膠質(zhì)細(xì)胞通過介導(dǎo)內(nèi)源性免疫反應(yīng)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)或神經(jīng)毒性作用。小膠質(zhì)細(xì)胞參與一系列神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病（Parkinson's disease，PD）、阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）、亨廷頓?。℉untington's disease，HD）等的發(fā)生發(fā)展。近些年來的研究表明，運(yùn)動在預(yù)防和干預(yù)神經(jīng)退行性疾病方面具有重要的潛在價值，這一效應(yīng)可能與運(yùn)動對小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控有關(guān)。本文以“運(yùn)動”、“訓(xùn)練”、“小膠質(zhì)細(xì)胞”、“神經(jīng)退行性疾病”等為中文關(guān)鍵 詞，以“exercise”、“training”、“microglia”、“neurodegenerative diseases”等為英文關(guān)鍵詞，通過CNKI、萬方、Pubmed、Web of Science 等數(shù)據(jù)庫檢索相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)近些年來國內(nèi)外運(yùn)動調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的作用與機(jī)制研究進(jìn)展，旨在深入理解運(yùn)動的神經(jīng)保護(hù)作用，為通過科學(xué)運(yùn)動促進(jìn)腦健康提供新的視角。

1 小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)炎癥與神經(jīng)退行性疾病

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)固有的免疫細(xì)胞，起源于胚胎卵黃囊中的早期髓系祖細(xì)胞，在胚胎發(fā)育早期遷移到神經(jīng)管中并留居下來進(jìn)一步分化形成[1]。在發(fā)育過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞通過調(diào)節(jié)突觸傳遞和可塑性來塑造神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生損傷時，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，吞噬和清除病原微生物、死亡細(xì)胞和蛋白質(zhì)聚集體，以及其他可能危害中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可溶性抗原等。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞還分泌許多可溶性因子，如趨化因子、細(xì)胞因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子等，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫反應(yīng)和組織修復(fù)[2]。

在生理情況下，神經(jīng)元通過分泌與小膠質(zhì)細(xì)胞膜受體結(jié)合的因子來維持小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜息狀態(tài)，包括分化簇200（The cluster of differentiation 200，CD200）和一些神經(jīng)遞質(zhì)，如γ-氨基丁酸、乙酰膽堿和去甲腎上腺素。處于靜息狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞有許多細(xì)長的分支突起和較小的胞體，不斷游動監(jiān)視周圍環(huán)境的變化發(fā)揮“免疫監(jiān)視”作用。在病理條件下，細(xì)胞損傷因子如β-淀粉樣蛋白（amyloid β，Aβ）、基質(zhì)金屬蛋白酶3（matrix metalloproteinase -3，MMP-3）、α-突觸核蛋白（α-synuclein）等可通過髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2（triggering receptor expressed on myeloid cells- 2，TREM2）介導(dǎo)的信號通路激活小膠質(zhì)細(xì)胞，此時其胞體變大，突起回縮，細(xì)胞形態(tài)呈圓形或阿米巴狀，并大量分泌促炎細(xì)胞因子和趨化因子，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥[3]。此外，在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）水平升高也是引起小膠質(zhì)細(xì)胞活化的關(guān)鍵因素，可導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)的進(jìn)一步產(chǎn)生，促進(jìn)神經(jīng)元凋亡。

以小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活為特征的神經(jīng)炎癥是神經(jīng)退行性疾病重要的病理特征之一。在疾病發(fā)生的初始階段，小膠質(zhì)細(xì)胞被迅速激活為替代激活型（M2 型），通過發(fā)生短暫的氧化和硝化應(yīng)激，增強(qiáng)吞噬功能，從而加快對壞死組織清除；同時也釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子及細(xì)胞因子，這有助于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中受損組織的修復(fù)。但如果應(yīng)激的持續(xù)時間延長，ROS、病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）和組織損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）等可通過與小膠質(zhì)細(xì)胞表面的多種模式識別受體（pattern-recognition receptors，PRRs）結(jié)合，刺激小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榻?jīng)典激活型（M1 型），此時M1型小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入過度激活狀態(tài)，促炎細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性物質(zhì)分泌釋放增多，對神經(jīng)元造成非特異性的損傷。在神經(jīng)退行性疾病中，異常聚積的Aβ、tau 蛋白和α-突觸核蛋白等蛋白質(zhì)可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生慢性激活，引起白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎細(xì)胞因子釋放增多，加劇神經(jīng)炎癥[4]；還會導(dǎo)致氧化應(yīng)激水平上升，加重神經(jīng)損傷。由此可見，小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病中扮演著重要角色。因此，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞異常激活是干預(yù)神經(jīng)退行性疾病的一個重要策略。

2 運(yùn)動通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及其受體表達(dá)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活

運(yùn)動鍛煉能夠提高包括神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多個系統(tǒng)的生理功能。當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)遇到損傷及相關(guān)應(yīng)激，機(jī)體可通過改變基因表達(dá)，啟動保護(hù)修復(fù)機(jī)制，具體包括誘導(dǎo)突觸重塑、提高代謝效率、增強(qiáng)抗氧化能力等[5]；此外，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及其受體表達(dá)改善小膠質(zhì)細(xì)胞功能，也是運(yùn)動發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的重要途徑。

2.1 抗炎細(xì)胞因子

骨骼肌收縮會釋放出許多細(xì)胞因子。IL-6是最早發(fā)現(xiàn)的肌源性細(xì)胞因子，具有抗炎和促炎雙面效應(yīng)。當(dāng)IL-6 與其可溶性受體結(jié)合時發(fā)揮促炎作用，相反當(dāng)IL-6 與質(zhì)膜α受體結(jié)合時產(chǎn)生抗炎作用。IL-6 也可以上調(diào)另一抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)水平。在包括AD和PD 等許多神經(jīng)退行性疾病中，IL-6表達(dá)上調(diào)抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的活化水平[6]。

除了IL-6 外，運(yùn)動也可以促進(jìn)其他一些具有抗炎作用的肌源性細(xì)胞因子的釋放。長期體育鍛煉可以增加骨骼肌中IL-10 的產(chǎn)生和分泌。IL-10 與小膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)膜上的受體結(jié)合，可增強(qiáng)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制分子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）的作用，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。在周圍神經(jīng)損傷小鼠模型中，2 周的低強(qiáng)度運(yùn)動上調(diào)IL-4 的表達(dá)，抑制周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)[7]。此外，運(yùn)動還能促進(jìn)白介素-1受體拮抗劑（interleukin-1 receptor antagonist，IL-1Ra）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)。IL-1Ra對IL-1R的親和力要高于IL-1β，可阻斷由IL-1β介導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)[8]。Schizas 報道，過表達(dá)IL-1Ra 能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活，延長神經(jīng)元的壽命，證實(shí)了IL-1Ra 降低神經(jīng)炎癥的效應(yīng)[9]。因此，運(yùn)動可能通過促進(jìn)IL-1Ra 在中樞的表達(dá)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活，促進(jìn)神經(jīng)元存活。

2.2 促炎細(xì)胞因子

IL-1β、IL-18 和TNF-α是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的促炎細(xì)胞因子。IL-1β、IL-18能夠促進(jìn)炎癥小體的產(chǎn)生，加劇炎癥反應(yīng)。在多種神經(jīng)退行性疾病，如肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、PD 和AD 中，含有NACHT、LRR 和PYD 結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)3（NACHT、LRR and PYD domains-containing protein 3，NLRP3）和含有NLR 家族CARD 結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)4（NLR family CARD domain-containing protein 4，NLRC4）炎癥小體均被證明在小膠質(zhì)細(xì)胞激活中起關(guān)鍵作用[10]。研究發(fā)現(xiàn)，在APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠中，IL-1β能促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞NLRP3 炎癥小體的產(chǎn)生，但在特異性敲除NLRP3基因小鼠腦中小膠質(zhì)細(xì)胞激活被抑制且Aβ沉積減少，因此IL-1β激活小膠質(zhì)細(xì)胞與該模型中NLRP3 炎癥信號通路激活密切相關(guān)[11]。在APP / PS1 雙轉(zhuǎn)基因AD 小鼠中，12 周的跑步運(yùn)動可顯著降低IL-1β和TNF-α等促炎細(xì)胞因子并增加抗炎細(xì)胞因子在海馬中的表達(dá)，同時提高海馬區(qū)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，減輕氧化應(yīng)激；同時誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞從M1 型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2 型，抑制神經(jīng)炎癥[12]。IL-1β和IL-18的蛋白表達(dá)水平以及NLRP3炎癥小體的激活是引起去勢小鼠海馬神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵。長期運(yùn)動干預(yù)能夠改善去勢后小鼠神經(jīng)炎癥，降低海馬內(nèi)IL-1β和IL-18 水平降低，以及去勢后小鼠NLRP3的水平[13]。

2.3 CD200及其受體

CD200 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)因子，對腦內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)具有深遠(yuǎn)影響。CD200 通過與小膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)膜上的CD200 受體（cluster of differentiation 200 receptor，CD200R）結(jié)合抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。當(dāng)CD200與CD200R相互作用時，會招募下游的酪氨酸激酶1/2，引起酪氨酸結(jié)合域蛋白磷酸化反應(yīng)。磷酸化的酪氨酸結(jié)合域蛋白與含有RasGAP 和SRC-2 的肌醇磷酸酶結(jié)合，進(jìn)而抑制下游Ras/ERKMAPK 炎癥信號通路。此外，CD200/CD200R 也能抑制p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases，p38MAPK）信號通路，從而抑制促炎細(xì)胞因子的分泌。研究證明，小鼠在經(jīng)過長期的自主轉(zhuǎn)輪運(yùn)動后，腦中的CD200 和CD200R 表達(dá)水平升高，并伴隨著p38MAPK 表達(dá)下降[14]，提示運(yùn)動可能通過激活CD200/CD200R，抑制p38MAPK 信號通路，調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能。

2.4 TREM2

TREM2是由小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的一類免疫球蛋白超家族受體，在小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬和細(xì)胞骨架重排中起關(guān)鍵作用。來源于小膠質(zhì)細(xì)胞表面的可溶性TREM2 能提高小膠質(zhì)細(xì)胞的存活和吞噬能力。當(dāng)TREM2 與DNAX 相 關(guān)蛋 白12（ DNAX-associated protein 12，DAP12）相互作用時，可通過Src 家族激酶磷酸化DAP12，激活PI3K/Akt信號通路，阻斷MAPK，從而抑制TLR4 介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。研究表明，提高TREM2 的水平是延緩AD 發(fā)病的有效途徑，TREM2 突變會增加患AD 的風(fēng)險[15]。運(yùn)動鍛煉可能通過TREM2調(diào)控神經(jīng)退行性疾病的炎癥反應(yīng)。16周中等至高強(qiáng)度體育鍛煉可增加AD 患者腦脊液中TREM2 的表達(dá)水平，減輕AD患者神經(jīng)炎癥反應(yīng)[16]。

2.5 Toll樣受體（Toll like receptors，TLRs）

TLRs 是一類模式識別受體，在包括激活小膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的先天免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。在PD 小鼠模型中，可溶性α-突觸核蛋白與小膠質(zhì)細(xì)胞表面的TLR2、TLR4 和分化簇11b（Cluster of Differentiation 11b，CD11b）受體結(jié)合時，會間接導(dǎo)致氧化應(yīng)激從而引起神經(jīng)炎癥[17]。有趣的是，長期運(yùn)動干預(yù)降低了PD 小鼠黑質(zhì)致密部和紋狀體α-突觸核蛋白的產(chǎn)生，同時下調(diào)了TLR2/MyD88/NF-κB 信號通路分子和NADPH 氧化酶（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX）表達(dá)，減輕了腦內(nèi)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，這提示運(yùn)動可能抑制了α-突觸核蛋白/TLR2 介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活[18]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，長期跑步可以降低高脂飲食小鼠海馬TNF-α、IL-1β水平以及TLR-4及其下游信號分子的表達(dá)；有證據(jù)表明TNF-α、IL-1β和TLR-4 通路激活是高脂飲食誘導(dǎo)海馬神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵，因此這一結(jié)果說明運(yùn)動可能通過調(diào)節(jié)TLR-4抑制海馬神經(jīng)炎癥[19]。

2.6 沉默信息調(diào)節(jié)因子1（Silent Information Regulator-1，SIRT1）

SIRT1 是一種高度保守的NAD+依賴去乙?；?，可與多種轉(zhuǎn)錄因子和信號分子相互作用，在細(xì)胞分化、凋亡、衰老以及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。SIRT1通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的去乙?；谘装Y和細(xì)胞存活中發(fā)揮關(guān)鍵作用。過表達(dá)SIRT1可使核因子活化B細(xì)胞κ輕鏈增強(qiáng)子（Nuclear factor kappa light chain enhancer of activated B cells，NF-κB）亞基p65 去乙酰化，從而抑制其活性，降低促炎細(xì)胞因子水平。此外，SIRT1還可以上調(diào)核呼吸因子2（Nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）的表達(dá)，促進(jìn)抗氧化酶，包括谷胱甘肽過氧化物酶和血紅素氧合酶-1 的釋放，從而增強(qiáng)抗氧化功能。更重要的是，SIRT1可以直接刺激過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（Peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α，PGC-1α），后者抑制NF-κB 介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞活化，同時通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3（Signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子6（Signal transducer and activator of transcription 6，STAT6）途徑增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬活性[20]。研究者對6-羥基多巴胺（6-Hydroxydopamine，6-OHDA）誘導(dǎo)的PD 模型小鼠分別進(jìn)行8 周的力量訓(xùn)練和跑步訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組小鼠海馬中均表現(xiàn)出SIRT1水平的升高及NF-κB、TNF-α、IFN-γ等促炎細(xì)胞因子水平下降，神經(jīng)炎癥減輕[21]。高脂飲食誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙小鼠在經(jīng)過5 次/周，共12 周的跑步訓(xùn)練后，認(rèn)知功能得到改善，腦組織中SIRT1 與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）顯著提高，同時促炎細(xì)胞因子TNF-α的表達(dá)下降[22]。以上研究表明，運(yùn)動可調(diào)節(jié)腦組織SIRT1 水平，這可能是運(yùn)動對神經(jīng)退行性疾病發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制之一。

2.7 BDNF

BDNF是研究最多的一類神經(jīng)營養(yǎng)因子，主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生和炎癥反應(yīng)等多種作用。運(yùn)動能通過多個途徑提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)BDNF 的表達(dá)水平。骨骼肌收縮誘導(dǎo)的PGC-1α正反饋調(diào)控促使纖連蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域的蛋白5（fibronectin type III domain- containing protein 5，F(xiàn)NDC5）水解，釋放鳶尾素[23]。鳶尾素通過循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)腦內(nèi)BDNF 的表達(dá)。此外，運(yùn)動后肝臟釋放的β-羥基丁酸酯也可促進(jìn)腦內(nèi)BDNF 的表達(dá)。對AD 小鼠腦組織中非Aβ斑塊周圍小膠質(zhì)細(xì)胞的mRNA 進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)BDNF 和IGF-1 高度表達(dá)且活化小膠質(zhì)細(xì)胞向M2 表型轉(zhuǎn)化[24]。研究發(fā)現(xiàn)，22月齡老年小鼠經(jīng)過9周的主動轉(zhuǎn)輪運(yùn)動，腦內(nèi)BDNF 表達(dá)上調(diào)且BDNF 與小膠質(zhì)細(xì)胞共定位增加，逆轉(zhuǎn)了脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥水平增加以及神經(jīng)發(fā)生減少[25]。

BDNF可能通過以下途徑影響小膠質(zhì)細(xì)胞的激活：（1）BDNF 通過與其受體酪氨酸激酶B（tropomyosin receptor kinase B，TrkB）結(jié)合，誘導(dǎo)ERK 激活和環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）磷酸化，從而抑制NF-κB的活性，并促進(jìn)某些抗炎基因的轉(zhuǎn)錄[26]。（2）BDNF激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）信號途徑，從而抑制糖原合酶激酶3（glycogen synthase kinase3，GSK3）的活性，導(dǎo)致NF-κB活性降低和CREB激活增加[27]。（3）BDNF也可以上調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶1（mitogen-activated protein kinase phosphatase- 1，MKP- 1），導(dǎo) 致p38MAPK和JNK磷酸化水平降低[28]。

不少動物實(shí)驗(yàn)研究揭示，運(yùn)動可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及其受體表達(dá)來維持腦的內(nèi)環(huán)境平衡，預(yù)防過小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，減輕神經(jīng)炎癥，從而預(yù)防AD、PD、ALS 等神經(jīng)退行性疾病。研究證實(shí)了運(yùn)動對小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控作用，但目前大多停留在現(xiàn)象觀察層面，亟待更深入的研究以揭示其內(nèi)在機(jī)制。此外，研究中也應(yīng)考慮運(yùn)動的強(qiáng)度、頻率和持續(xù)時間等因素的影響。

3 運(yùn)動通過減輕氧化應(yīng)激抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活

氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）是生物體內(nèi)ROS 或RNS 等活性物質(zhì)與抗氧化系統(tǒng)失去平衡而導(dǎo)致的一種狀態(tài)[29]。ROS/RNS 可通過上調(diào)TNF-α、NF-κB、p53 和過氧化物酶體增殖物受體-γ（Peroxisome proliferatoractivated receptor-γ，PPAR-γ）水平，直接或間接誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子及DAMPs，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，造成神經(jīng)炎癥，進(jìn)一步誘發(fā)神經(jīng)元損傷[30]。OS 與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病密切相關(guān)。如家族性（遺傳性）ALS 的發(fā)病與SOD1 基因突變導(dǎo)致抗氧化防御失調(diào)，造成氧化應(yīng)激有關(guān)[31]。在AD 發(fā)病過程中，ROS 水平升高并通過激活MAPK 介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活，加劇炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元死亡。此外，在PD 腦中OS 造成黑質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞NO 和促炎細(xì)胞因子分泌增加，加速了病情發(fā)展。

長期運(yùn)動可誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)源性抗氧化劑的產(chǎn)生，誘導(dǎo)適應(yīng)性反應(yīng)。谷胱甘肽（glutathione，GSH）是重要的內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)，在維持小膠質(zhì)細(xì)胞氧化還原平衡方面起著至關(guān)重要的作用。研究者對高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠海馬神經(jīng)炎癥模型進(jìn)行23 周有氧運(yùn)動干預(yù)，發(fā)現(xiàn)海馬GSH 水平顯著升高，TNF-α和IL-6 水平顯著下降，并伴隨著小膠質(zhì)細(xì)胞中MAPK-JNK 炎癥通路磷酸化抑制；提示運(yùn)動可能通過誘導(dǎo)GSH 抑制MAPK-JNK炎癥通路，調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞功能[32]。Zhang 等對APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因AD 小鼠進(jìn)行12 周有氧跑臺訓(xùn)練干預(yù)發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動顯著提高了海馬SOD1及SOD2的活性，誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2 型轉(zhuǎn)變，改善了AD 小鼠認(rèn)知功能[33]。

此外，運(yùn)動也能降低機(jī)體內(nèi)源性氧化酶活性，減輕氧化應(yīng)激，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活。NADPH 氧化酶（NOX）是體內(nèi)氧化還原的關(guān)鍵酶，也是體內(nèi)ROS 的主要來源之一。Jang 等發(fā)現(xiàn)12 周轉(zhuǎn)輪運(yùn)動顯著下調(diào)了2型糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙小鼠海馬中NOX 蛋白表達(dá)水平，抑制了TLR2 介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活，減輕了神經(jīng)炎癥反應(yīng)，改善了認(rèn)知功能[34]。Goes 等采用6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導(dǎo)PD 小鼠模型，進(jìn)行4 周的游泳運(yùn)動干預(yù)，結(jié)果顯示小鼠紋狀體中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（Inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS）和促炎細(xì)胞因子IL-1β水平下降，小膠質(zhì)細(xì)胞激活水平降低，提示運(yùn)動可能降低了iNOS 介導(dǎo)的氧化應(yīng)激從而降低促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，改善PD 小鼠認(rèn)知和運(yùn)動能力下降[35]。

氧化應(yīng)激與AD、PD、ALS 等神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病的發(fā)病密切相關(guān)。一些研究發(fā)現(xiàn)長期運(yùn)動鍛煉能增強(qiáng)腦組織抗氧化能力，減輕氧化損傷，降低小膠質(zhì)細(xì)胞激活水平，但其具體機(jī)制仍未闡明。此外，也需要亞臨床、臨床研究，明確運(yùn)動對人體神經(jīng)退行性疾病腦組織氧化應(yīng)激水平、小膠質(zhì)細(xì)胞激活狀態(tài)的影響。

4 運(yùn)動通過調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量控制抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活

線粒體是多功能的細(xì)胞器，在代謝穩(wěn)態(tài)、氧化還原信號調(diào)節(jié)、細(xì)胞核-線粒體通訊以及細(xì)胞死亡中發(fā)揮關(guān)鍵作用[36]。線粒體質(zhì)量控制是保證機(jī)體線粒體網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)定的重要機(jī)制，主要包括線粒體自噬、線粒體生物發(fā)生和線粒體融合分裂等動態(tài)協(xié)調(diào)過程。研究證實(shí)，AD、PD 等神經(jīng)退行性疾病大多存在腦組織能量代謝紊亂和神經(jīng)炎癥，這與線粒體功能異常和小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活關(guān)系密切[37-39]，而線粒體功能障礙也是導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活的重要因素之一[40，41]。因此，維持小膠質(zhì)細(xì)胞線粒體質(zhì)量控制可能是預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的潛在策略。

線粒體自噬是線粒體實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制的主要機(jī)制之一。神經(jīng)退行性疾病常存在線粒體自噬功能障礙。有報道，APP/PS1 雙轉(zhuǎn)基因AD 小鼠海馬中線粒體自噬功能障礙，受損線粒體增加，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力下降，Aβ斑塊含量增加[42]。8 周運(yùn)動干預(yù)能夠增加AD 小鼠海馬線粒體自噬相關(guān)蛋白PINK1、Parkin 水平，同時抑制了NLRP3/Caspase-1通路的激活，提高了小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬效率，降低了海馬中的Aβ斑塊沉積[43]。

線粒體融合分裂是另一重要的線粒體質(zhì)量控制機(jī)制。Park 等[44]發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞被LPS 誘導(dǎo)激活后，調(diào)控線粒體分裂的基因Drp1 表達(dá)上調(diào)，同時炎癥相關(guān)的信號通路激活（MAPK 和NF-κB 表達(dá)增加且促炎細(xì)胞因子和ROS 大量釋放）；選擇性敲除Drp1 可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象，這表明線粒體分裂與小膠質(zhì)細(xì)胞激活之間存在著緊密聯(lián)系。有研究報道運(yùn)動能抑制APP/PS1 小鼠海馬組織中的線粒體過度分裂[45]，其機(jī)制有待于深入研究。

線粒體功能障礙是AD、PD 等神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的重要因素。初步研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動可調(diào)節(jié)AD、神經(jīng)炎癥動物模型等腦組織的線粒體質(zhì)量控制，但目前尚未明確運(yùn)動是否能直接調(diào)節(jié)神經(jīng)退行性疾病中小膠質(zhì)細(xì)胞的線粒體質(zhì)量控制，抑制其過度激活。

5 小結(jié)與展望

小膠質(zhì)細(xì)胞對維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常功能至關(guān)重要。錯誤折疊蛋白、組織損傷和神經(jīng)毒素等應(yīng)激可引起小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，引起炎癥介質(zhì)持續(xù)釋放、氧化還原失衡、異常蛋白質(zhì)聚積、線粒體功能障礙、代謝紊亂，通過多個途徑參與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。運(yùn)動可能通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能：（1）上調(diào)抗炎細(xì)胞因子/神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體，包括IL-6、IL-4、IL-10、CD200/CD200R、TREM2、SIRT1、BDNF 等表達(dá)，同時抑制促炎細(xì)胞因子/趨化因子及其受體，包括IL-1β、IL-18、TNF-α、CXCL10、CCL2、TLRs 等表達(dá)；（2）抑制ROS/RNS 產(chǎn)生，增強(qiáng)抗氧化能力，降低氧化應(yīng)激水平；（3）調(diào)節(jié)線粒體自噬和線粒體分裂，維持線粒體質(zhì)量控制，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，減輕神經(jīng)炎癥。目前的研究觀察到以上這些現(xiàn)象，但其背后的關(guān)聯(lián)卻遠(yuǎn)未闡明。運(yùn)動對細(xì)胞因子及其受體、氧化應(yīng)激和線粒體質(zhì)量控制的調(diào)節(jié)是同步還是先后發(fā)生的？因果關(guān)系如何？在不同的生理和病理條件下也可能存在不同的應(yīng)答反應(yīng)。

在這一領(lǐng)域，仍有許多問題值得進(jìn)一步探究，例如：（1）運(yùn)動對小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控作用在不同的腦區(qū)是否具有差異？如果有，其機(jī)制如何？（2）線粒體質(zhì)量控制對維持小膠質(zhì)細(xì)胞功能至關(guān)重要。那么，運(yùn)動改善小膠質(zhì)細(xì)胞功能的線粒體機(jī)制如何？（3）炎癥反應(yīng)既能誘發(fā)或加劇神經(jīng)退行性病變，但在某些特定的條件下，又能促進(jìn)損傷修復(fù)。運(yùn)動是如何在神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的不同階段調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞功能的？進(jìn)一步探究運(yùn)動調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的功能及機(jī)制，有助于深入理解運(yùn)動的神經(jīng)保護(hù)作用，進(jìn)而為神經(jīng)退行性疾病的預(yù)防與治療提供新的思路。