吳 敏 黃敏娜

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300380

乳腺癌在中國發(fā)病率位居女性惡性腫瘤中首位，而乳腺癌病人在疾病診斷和治療全程均可能并發(fā)抑郁癥，2017年SIO臨床實踐指南指出，乳腺癌伴發(fā)抑郁的有3%～34%，伴發(fā)焦慮的有12%～47%，且有11%～16%的患者同時伴有焦慮和抑郁癥狀[1]。研究[2]證實，抑郁癥會進(jìn)一步促使腫瘤惡化，極大降低患者治療的依從性以及影響治療效果，抑郁與乳腺癌死亡風(fēng)險有較大的關(guān)系，抗抑郁治療能夠降低乳腺癌患者死亡風(fēng)險。中醫(yī)認(rèn)為，情志對于乳巖的形成、轉(zhuǎn)移與預(yù)后有著重要影響，而情志疾病的發(fā)生在于肝調(diào)暢氣血不利，疏肝解郁法在臨床中輔助治療郁證，能夠在早期進(jìn)行干預(yù)，截斷病程，有利于克服西藥治療的依賴性，且現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段不斷證實其干預(yù)途徑，為疏肝解郁法治療乳腺癌并發(fā)抑郁癥提供更加有力的依據(jù)。

1 情志與乳腺癌的相關(guān)性

1.1 情志異常促進(jìn)乳腺癌形成與惡化 近年來的研究[3]表明，過量心理應(yīng)激可使腎上腺素(Epi)和去甲腎上腺素(NE)等過表達(dá)，通過與腎上腺素能受體結(jié)合使環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平升高，誘發(fā)蛋白激酶A(PKA)活性，最終增加血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素8(IL-8)以及腫瘤壞死因子-a(TNF-a)的表達(dá)，減少干擾素-β、γ的表達(dá)，這與腫瘤血管生成，腫瘤細(xì)胞粘附、浸潤和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。cAMP同時可通過EPAC-rap1通路控制細(xì)胞粘附。且腎上腺素能受體的激活會使曲妥珠單抗與Her-2的結(jié)合受損，影響乳腺癌的靶向治療。兒茶酚胺刺激可提高人乳腺癌細(xì)胞中CD44的表達(dá)，而CD44過表達(dá)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外間質(zhì)的粘附，同時兒茶酚胺在骨髓中誘導(dǎo)骨保護(hù)素的產(chǎn)生，使乳腺腫瘤細(xì)胞的浸潤性生長[4-5]。歐陽雪巖等[6]通過構(gòu)建抑郁模型小鼠，發(fā)現(xiàn)抑郁情況下NE水平升高，且CCK-8檢測與劃痕實驗顯示，NE能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲與遷移，Western blot檢測結(jié)果推測其機(jī)制與p38 MAPK信號通路磷酸化的激活有關(guān)。

1.2 乳腺癌誘發(fā)情志異常 臨床中確診乳腺癌的患者相對其他人也更加容易產(chǎn)生抑郁情緒，從神經(jīng)內(nèi)分泌角度分析，乳腺癌患者多存在下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)功能的亢進(jìn)，而70%乳癌患者HPA軸亢進(jìn)會引起海馬損傷，從而影響海馬的結(jié)構(gòu)與情緒的調(diào)節(jié)[7]。Seok JH等[8]研究治療前乳腺癌患者的抑郁癥狀與心理觀念和HPA軸的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)HPA軸過度激活與抑郁癥狀成正相關(guān)，且對于癌癥的恐懼心理會進(jìn)一步激活HPA軸，故而積極樂觀的歸因方式以及對于疾病的正確認(rèn)識可以預(yù)防癌癥診斷后患者的抑郁變化。研究[9-10]證實雌激素不僅自身對神經(jīng)有保護(hù)作用，還可通過調(diào)節(jié)谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、5-羥色胺(5-HT)和DA等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放來調(diào)節(jié)情緒，乳腺癌化療和內(nèi)分泌治療均可導(dǎo)致雌激素降低，導(dǎo)致乳腺癌幸存者海馬功能連接紊亂,誘導(dǎo)海馬細(xì)胞凋亡，抑制正常細(xì)胞分化和神經(jīng)再生。Pandey R等[11]發(fā)現(xiàn)在缺乏雌激素和ERα的條件下，自噬在海馬神經(jīng)元凋亡中的作用增強(qiáng)，且ERα沉默的海馬神經(jīng)細(xì)胞中存在線粒體丟失，ATP產(chǎn)生的減少。綜上所述，乳腺癌患者的抑郁與HPA軸紊亂、海馬神經(jīng)自噬存在關(guān)聯(lián)，為臨床治療提供思路。

2 情志與肝的相關(guān)性

《醫(yī)碥·郁》言:“百病皆生于郁，郁而不舒，則皆肝木之病矣。”正常情況下，氣血環(huán)繞機(jī)體運(yùn)而不休，氣能載津行津，氣機(jī)通達(dá)，則保障氣血帶動精微物質(zhì)運(yùn)行到全身，使得臟腑功能協(xié)調(diào)，肌肉皮膚得養(yǎng)，人之正氣充足自然能遇邪氣而不懼，抵邪氣于外而不患病。正如《續(xù)醫(yī)隨筆》有云:“肝者，貫陰陽，統(tǒng)氣血，居貞元之間，握升降之樞也?！备沃魇栊梗徽哂兄跉鈾C(jī)調(diào)達(dá)，脈絡(luò)通暢，推動津血運(yùn)行；二者，以助脾升胃降，飲食水谷化生氣血，為機(jī)體代謝提供物質(zhì)基礎(chǔ)，使得神明清爽而不糊涂。然肝之調(diào)暢情志，非獨疏泄可以，亦依賴于肝所藏之血，《素問懸解》言：“血藏魂，魂生神”，惟有肝血足，魂才有所歸；同時臟腑才能正常運(yùn)行，神明才得所養(yǎng)。肝之藏泄相互為用，肝藏血為肝主疏泄提供物質(zhì)基礎(chǔ)，同時肝疏泄得當(dāng)，氣血運(yùn)行通暢，肝才有血可藏。劉玉潔提出五臟六腑皆可導(dǎo)致郁證，然肝主疏泄，郁證病位主要在肝，在臨床上，治療多以疏肝解郁為主，配以健脾、豁痰、寧心安神等[12]。張學(xué)文[13]醫(yī)師認(rèn)為郁證主要病機(jī)為肝氣郁結(jié)，可能發(fā)展為肝郁脾虛，氣滯血瘀等，治療以柴胡疏肝散疏肝解郁，病情發(fā)展可輔以健脾化痰、行氣活血。徐經(jīng)世[14]認(rèn)為情志病以氣先病，治療應(yīng)調(diào)肝理氣為主，而脾胃化生氣血能養(yǎng)神，故應(yīng)兼調(diào)理脾胃，同時重視心理疏導(dǎo)?？傊?，情志之病，總不離肝，中醫(yī)通過疏肝以調(diào)理臟腑氣血，五臟主五志，即“怒、喜、思、悲、恐”，臟腑協(xié)調(diào)，則情志宣泄有度。

3 疏肝解郁法和乳腺癌合并抑郁的現(xiàn)代認(rèn)識

目前對于抑郁的機(jī)制還沒有統(tǒng)一、確定的說法，各種臨床研究和實驗研究多著手于神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)，乳腺癌相關(guān)抑郁主要與能夠介導(dǎo)HPA軸相關(guān)的激素以及神經(jīng)遞質(zhì)等分泌紊亂有關(guān)，同時乳癌患者的雌激素波動引起的自噬異常也可能是機(jī)制之一?；诖?，學(xué)者對疏肝解郁治療抑郁癥的機(jī)制進(jìn)行探究，發(fā)現(xiàn)調(diào)肝方藥的干預(yù)確實能夠改善抑郁癥狀，同時逆轉(zhuǎn)抑郁相關(guān)指標(biāo)的變化。

3.1 調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)、激素、受體等表達(dá) 有研究[15]發(fā)現(xiàn)肝主疏泄與情志之間的聯(lián)系主要在于神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)，其調(diào)暢情志的本質(zhì)主要是在情緒異常時調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)、激素的分泌等，經(jīng)過多層次、多靶點作用于海馬，負(fù)反饋于HPA軸，而經(jīng)大腦皮質(zhì)整合成不同情緒。在此基礎(chǔ)上，吳麗麗等[16]通過研究進(jìn)一步提出“肝主疏泄”對于海馬的調(diào)控機(jī)制主要是下調(diào)興奮性氨基酸受體的表達(dá)，保護(hù)損傷的海馬神經(jīng)元，使海馬對HPA軸的負(fù)反饋作用不受影響，當(dāng)機(jī)體面對情緒應(yīng)激反應(yīng)時能自我調(diào)節(jié)，防止HAP軸亢進(jìn)。疏肝解郁傳統(tǒng)名方柴胡疏肝散廣泛應(yīng)用于臨床肝氣郁結(jié)證的治療。范大華等[17]通過對比柴胡疏肝散與西藥氟西汀的抗抑郁作用，發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散可使肝郁型抑郁癥模型大鼠抑郁樣行為得到改善，可能與增加p-CREB蛋白的表達(dá)而發(fā)揮保護(hù)海馬功能有關(guān)。馬玉峰等[18]將30只大鼠分為對照組、模型組和實驗組，用特制網(wǎng)籠每日不定時對模型組和實驗組大鼠進(jìn)行束縛制動處理聯(lián)合孤養(yǎng)法構(gòu)建肝郁證模型大鼠，實驗組大鼠自造模之日起每日予柴胡疏肝散煎劑1次，對照組、模型組予以等量生理鹽水，21 d后測定抑郁相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)，發(fā)現(xiàn)肝郁證大鼠前額葉皮質(zhì)及海馬5-羥色胺、多巴胺、5-羥吲哚乙酸表達(dá)降低，而去甲腎上腺素含量升高，柴胡疏肝散治療后可逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象。

3.2 參與細(xì)胞自噬 周江霞等[19]則認(rèn)為肝主疏泄的實質(zhì)是細(xì)胞自噬的過程，細(xì)胞自噬是機(jī)體代謝的重要途徑之一，機(jī)體通過細(xì)胞自噬將受損或老化的細(xì)胞器清理，同時將一些多余的分子、細(xì)胞器轉(zhuǎn)換成機(jī)體所需要的能量，以保證正常的生命活動。而近年來研究[20-21]表明細(xì)胞自噬可能是抑郁癥發(fā)生的中間過程之一，適度的自噬活性有助于清除受損海馬神經(jīng)元的異常沉積物，促進(jìn)神經(jīng)元的存活；過度自噬實際上可能導(dǎo)致神經(jīng)元自我消化甚至壞死。而肝主疏泄，則能通過推動氣血運(yùn)行，將代謝產(chǎn)物運(yùn)輸?shù)酱x器官進(jìn)行統(tǒng)一處理，同時給臟腑組織補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì)。自噬的雙向作用亦表現(xiàn)在腫瘤中，既可以使腫瘤細(xì)胞死亡，又可以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。楊燕等[22]以初診乳腺癌患者的乳腺癌組織為觀察組，以癌旁組織為對照組，觀察自噬相關(guān)基因微管相關(guān)蛋白輕鏈(LC)3、Beclin1及雷帕霉素靶蛋白(mTOR)表達(dá)水平對乳腺癌進(jìn)展的影響，結(jié)果表明LC3及mTOR表達(dá)高預(yù)后多較差；而Beclin1表達(dá)高預(yù)后較好。倪慧[23]建立抑郁癥大鼠模型，對比調(diào)肝方、補(bǔ)腎方和健脾方，發(fā)現(xiàn)調(diào)肝方藥四逆散緩解抑郁癥狀最為明顯，且能夠通過上調(diào)抑郁大鼠海馬mTORCl信號通路相關(guān)基因的表達(dá),激活海馬PI3K/Akt/mT0RCl信號通路，最終能夠抑制海馬神經(jīng)的過度自噬。通過調(diào)肝藥物調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的發(fā)生，能夠發(fā)揮中藥的多靶點作用，在機(jī)體自身內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)的協(xié)同下，誘導(dǎo)自噬靈活作用于不同細(xì)胞，既可以抑制乳腺癌的進(jìn)展，又可以舒緩情志。

4 疏肝解郁法與乳腺癌合并抑郁的臨床治療現(xiàn)狀

對乳腺癌患者出現(xiàn)抑郁癥的臨床治療，西醫(yī)多采用5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、苯二氮卓類等，然而這些藥物的長期服用，多面臨形成依賴性的風(fēng)險，且有不同程度的副作用，中醫(yī)藥的運(yùn)用能很好地緩解患者的情緒，使患者積極面對疾病，提高治療配合度，為并發(fā)抑郁癥的乳腺癌患者提供了新的治療選擇。王海明等[24]將134例乳腺癌術(shù)后患者隨機(jī)均分為治療組和對照組，兩組均予術(shù)后常規(guī)抗感染、營養(yǎng)支持及對癥治療，治療組加用逍遙散，經(jīng)過4周的治療，治療組HAMD評分為(7.32±11.93)分，對照組(17.56±13.75)分；且治療組NK細(xì)胞及CD3+、CD4+表達(dá)水平均高于對照組；這些均表明逍遙散有助于改善乳癌患者抑郁癥狀，提高患者免疫力。陸崇[25]分析疏肝解郁法干預(yù)乳腺癌抑郁的效果，得出以柴胡疏肝散加減的疏肝解郁法能夠有效緩解抑郁癥的軀體癥狀，特別是睡眠和飲食。莊海蓮[26]探討疏肝解郁法對肝郁氣滯型晚期乳腺癌患者化療的增效減毒作用，將48例肝郁氣滯型乳腺癌患者分為兩組，兩組均給予常規(guī)化療，中藥治療組加服柴胡疏肝散加減每日1劑，治療兩個周期后(共42 d)進(jìn)行療效評價，結(jié)果為：中藥組腫瘤控制率為20%，對照組為14%；中藥組抑郁癥有效緩解率為91.67%，而對照組為50%。同時中藥組不良反應(yīng)明顯低于對照組?？梢?，疏肝解郁法治療肝郁型乳腺癌患者不僅可以緩解抑郁癥狀，也可以控制腫瘤進(jìn)展。

5 問題與展望

中醫(yī)認(rèn)為郁證主要與氣機(jī)不暢有關(guān)，“百病皆生于氣”，氣機(jī)郁滯往往變生他病，人體氣機(jī)運(yùn)行有賴于肝之疏泄功能，故郁證多見肝氣郁結(jié)，歷代醫(yī)家治療郁證輔以疏肝解郁多能奏效。如上文所述，現(xiàn)代研究表明疏肝解郁法能有效逆轉(zhuǎn)乳腺癌并發(fā)抑郁的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)變化，但是乳腺癌并發(fā)抑郁的中醫(yī)藥治療仍舊需要進(jìn)行更多的思考與研究：首先，乳腺癌并發(fā)抑郁尚不明確其發(fā)病機(jī)制，針對其病機(jī)的研究有助于明確治療思路；其次，中醫(yī)治療特點為辨證論治，臨床患者證型多不單一，存在多臟腑功能失調(diào)，以及氣血紊亂，故而組方除外疏肝藥物還存在其他中藥，臨床研究設(shè)置對照實驗，以排除其他中藥的干擾；另外，西醫(yī)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展使臨床治療更加一針見血，中醫(yī)藥也應(yīng)進(jìn)一步挖掘中藥的具體成分的特效，應(yīng)用現(xiàn)代技術(shù)進(jìn)行提純組合成新型中藥制劑，使中藥發(fā)揮更加廣泛的作用?？傊槍θ橄侔┎l(fā)抑郁情緒的治療，中醫(yī)發(fā)揮著不可替代的作用，而運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段探究疏肝解郁中藥作用的靶點及機(jī)制，有助于在乳腺癌并發(fā)抑郁癥的治療中更好地實現(xiàn)中西醫(yī)互補(bǔ)。