羅世春 賴 鵬 熊 堅(jiān) 鄒思婷 劉佳敏 裴誼輝 蔣 筱*

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075

白發(fā)癥(Canities)是一種常見(jiàn)的人體發(fā)色改變癥狀，根據(jù)發(fā)病原因不同可分為生理性白發(fā)、先天性白發(fā)及早老年性白發(fā)。生理性白發(fā)隨著年齡的增長(zhǎng)自然發(fā)生，先天性白發(fā)一出生時(shí)候就出現(xiàn)，有時(shí)也伴隨某些疾病發(fā)生。早老年性白發(fā)既有遺傳性因素常有家族史，也有后天的精神心理、感染、身體素質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)攝入及藥物等因素。在現(xiàn)代人群中白發(fā)癥的發(fā)病率越來(lái)越高，尤其是早年白發(fā)。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),亞洲人白發(fā)發(fā)病年齡一般為35～40歲,高加索人為(34±9.6)，黑人為(43.9±10.3)歲[1]，白發(fā)不僅是衰老表現(xiàn)之一，還是引起自卑等社會(huì)交際障礙的重要原因[2]。

目前西醫(yī)尚無(wú)特效療法，染色劑遮蓋白發(fā)無(wú)法從根本上改善白發(fā)情況，并能誘發(fā)各種疾病，如接觸性皮炎、白血病、骨質(zhì)疏松甚至癌變等[3]。中醫(yī)藥蘊(yùn)含有諸多烏發(fā)方藥和療法，具有方法簡(jiǎn)單、療效顯著、副作用小等特點(diǎn)。本研究對(duì)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)中烏發(fā)專(zhuān)利制劑和方組進(jìn)行收集、整理，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行分析、歸納，以期總結(jié)出專(zhuān)利方組的中藥使用規(guī)律為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法 應(yīng)用主題詞與自由詞結(jié)合方法，全面檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年12月；檢索詞為“烏發(fā)”O(jiān)R“白發(fā)”O(jiān)R“黑發(fā)”AND“中醫(yī)”O(jiān)R“方藥”O(jiān)R“藥”O(jiān)R“組方”；共檢索到的中醫(yī)烏發(fā)方藥專(zhuān)利文獻(xiàn)799篇，剔除不符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和重復(fù)發(fā)表的專(zhuān)利文獻(xiàn)20篇，得到納入779篇文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 已獲授權(quán)公開(kāi)在專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)，明確療效為烏發(fā)、黑發(fā)等，專(zhuān)利組成主要是中藥、中藥提取物和方劑等，單獨(dú)或結(jié)合應(yīng)用，關(guān)鍵藥物是中藥。

1.3 文獻(xiàn)剔除標(biāo)準(zhǔn) 非中醫(yī)藥方藥治療的文獻(xiàn)，如物理療法、醫(yī)療器械和合成藥物等；功用非烏發(fā)、黑發(fā)及緩解白發(fā)情況；重復(fù)出現(xiàn)文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)的規(guī)范及數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 數(shù)據(jù)的規(guī)范：中藥用詞、性味歸經(jīng)、分類(lèi)依據(jù)《中國(guó)藥典》[4]、《中藥學(xué)》[5]；據(jù)原文獻(xiàn)描述區(qū)分中藥名與中藥別名，并進(jìn)行規(guī)范合并；保留教材外中藥名并將原文獻(xiàn)信息納入分析。數(shù)據(jù)庫(kù)的建立：運(yùn)用Microsoft Excel 2013收集整理文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)，建立中醫(yī)烏發(fā)專(zhuān)利處方數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)與分析 運(yùn)用Microsoft Excel 2013收集分類(lèi)整理后的文獻(xiàn)，對(duì)中藥的藥性、藥味、歸經(jīng)、分類(lèi)進(jìn)行分析。在Microsoft Excel 2013、SPSS 17.0與SPSS Modeler 14.1 進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析計(jì)算；數(shù)據(jù)統(tǒng)一采用四舍五入法，保留小數(shù)點(diǎn)后2位。

2 結(jié)果

2.1 中藥頻次分析 分析納入研究的779條處方發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)烏發(fā)專(zhuān)利方藥共應(yīng)用582味中藥，藥物出現(xiàn)總頻次為7983次，每味藥平均出現(xiàn)頻次為13.7次/味。運(yùn)用頻次10次以上的高頻藥物137味，出現(xiàn)頻次6956次，占總用藥頻次的87.14%；表明中醫(yī)烏發(fā)方藥用藥范圍較廣，但核心用藥較為集中。運(yùn)用頻次較高中藥為：何首烏、芝麻(黑)、枸杞、熟地黃、黑豆、當(dāng)歸、桑葚、女貞子和墨旱蓮。頻數(shù)大于10的中藥具體統(tǒng)計(jì)信息，見(jiàn)表1。

表1 藥運(yùn)用頻次分析(≥10)

續(xù)表1 表1 藥運(yùn)用頻次分析(≥10)

2.2 藥性頻次頻率分析 高頻藥物137味藥中，溫性藥出現(xiàn)頻次最多為45味，平性藥次之為40味，寒性藥出現(xiàn)頻次28味，微溫性藥出現(xiàn)頻次10味。溫、平和微溫占比82.59%。這表明溫平性味藥在中醫(yī)烏發(fā)方藥中應(yīng)用最多。詳細(xì)情況見(jiàn)表2。

表2 中藥藥性頻次頻率分析

2.3 藥味頻次頻率應(yīng)用分析 在137味高頻藥中，甘味、苦味、辛味占比最大，分別為83味、48味、43味?？偣舱急葹?5.55%。表明在中醫(yī)烏發(fā)方藥中以甘味、苦味、辛味為主。甘能補(bǔ)能和能緩，具有補(bǔ)益、和中、調(diào)和藥性和緩急止痛作用，苦能瀉能燥能堅(jiān)，具有清瀉火熱、瀉降氣逆、通瀉大便、瀉火存陰作用，辛能散能行能緩，具有發(fā)散、行氣、行血作用。詳見(jiàn)表3。

表3 中藥藥味頻次頻率分析

2.4 中藥歸經(jīng)分析 中醫(yī)烏發(fā)專(zhuān)利方藥應(yīng)用高頻137味中藥歸經(jīng)涉及十二經(jīng)脈。中藥歸經(jīng)頻次前5依次為：足厥陰肝經(jīng)、足少陰腎經(jīng)、足太陰脾經(jīng)、手太陰肺經(jīng)、手少陰心經(jīng)。其中足厥陰肝經(jīng)、足少陰腎經(jīng)和足太陰脾經(jīng)共計(jì)726571次；占比為73.67%，表明中醫(yī)烏發(fā)主要從肝、腎、脾等論治。詳見(jiàn)表4。

表4 中藥歸經(jīng)頻次頻率分析

2.5 藥物功效分析 137味高頻藥所屬歸類(lèi)前五為：補(bǔ)虛藥、清熱藥、收澀藥、解表藥、理氣藥。占比分別為34.31%、11.68%、10.22%、7.30%、5.84%。這表明治療本病藥物功效類(lèi)別以補(bǔ)虛藥、清熱藥和收澀藥為主，詳見(jiàn)表5。

表5 頻數(shù)≥10的藥物類(lèi)別，頻次及構(gòu)成比

2.6 用藥配伍聚類(lèi)分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件對(duì)頻數(shù)大于20藥物的進(jìn)行聚類(lèi)分析，依據(jù)冰柱圖，按40個(gè)群集分類(lèi)；樹(shù)狀圖按15距離尺度大致可得到20個(gè)有效聚類(lèi)群集：五味子-白術(shù)、黃芪-黨參、麥冬-天冬、杜仲-肉蓯蓉、黃精-沙苑子、菟絲子-牛膝-補(bǔ)骨脂、枸杞-茯苓、酸棗仁-淫羊藿、遠(yuǎn)志-地骨皮-香附-桑寄生-白芍-生地、牡丹皮-澤瀉-甘草、桑白皮-五倍子、蘆薈-苦參-生姜、人參-防風(fēng)-紅花、當(dāng)歸-川芎-丹參-天麻、側(cè)柏葉-桑葉、女貞子-墨旱蓮-何首烏、山藥-花椒、大豆-粳米、黑豆-黑米-芝麻(黑)-核桃仁、大棗-黑木耳,基本反映了中醫(yī)烏發(fā)方藥治療白發(fā)的中藥聚類(lèi)群組及配伍集群。藥物聚類(lèi)成員分布詳見(jiàn)圖1、圖2。

圖1 頻數(shù)大于20中藥聚類(lèi)樹(shù)狀圖

圖2 頻數(shù)大于20中藥聚類(lèi)冰柱圖

2.7 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 本研究對(duì)頻數(shù)大于20的藥物，采用 SPSS Modeler 18對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。設(shè)置最低支持度10%，最小置信度50%，最大前項(xiàng)為5，對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；根據(jù)Apriori算法，一共產(chǎn)生232條規(guī)則，網(wǎng)狀圖見(jiàn)圖3，中藥之間連線越粗，中藥關(guān)聯(lián)度越強(qiáng)。置信度為前項(xiàng)出現(xiàn)為條件下后項(xiàng)出現(xiàn)的機(jī)率，而支持度表示前項(xiàng)與后項(xiàng)同時(shí)在數(shù)據(jù)庫(kù)處方中同時(shí)出現(xiàn)的機(jī)率，如兩種藥物組合關(guān)聯(lián)何首烏出現(xiàn)為條件下，芝麻(黑)出現(xiàn)的機(jī)率為53.13%，支持何首烏-芝麻(黑)同時(shí)出現(xiàn)在處方中的機(jī)率為71.76%。頻數(shù)大于20中藥關(guān)聯(lián)分析置信度與支持度前20項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則見(jiàn)表6、表7、表8。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，兩種藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度最高為何首烏→芝麻(黑)，置信度最高為丹參→何首烏；三種藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度最高為枸杞+何首烏→芝麻(黑)，置信度最高為女貞子+熟地黃→何首烏；四種藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度最高為黑豆+芝麻(黑)+何首烏→枸杞，置信度最高為黑豆+桑葚+何首烏→芝麻(黑)。

圖3 高置信度前20中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖

表6 常用兩種藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度與支持度前10項(xiàng)

表7 常用三種藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度與支持度前10項(xiàng)

表8 常用四種藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度與支持度前10項(xiàng)

3 討論

白發(fā)癥，臨床治療中的早老年性白發(fā)屬于中醫(yī)“少白頭”范疇，主要從腎、肝、脾三臟辨證，與腎關(guān)系最為密切，又有“發(fā)為血之余”，故又多從血辨證。目前學(xué)者將白發(fā)癥的病因病機(jī)主要?dú)w納為：肝腎不足，氣血虧虛，血熱上行，情志郁結(jié)[6]。本研究結(jié)果表明，中醫(yī)烏發(fā)方藥中主要以何首烏、芝麻(黑)、枸杞、熟地黃、黑豆、當(dāng)歸、桑葚、女貞子等中藥為主，何首烏在《本草綱目》有載：“足厥陰,少陰藥也?！薄澳I主閉藏,肝主疏泄。此物氣溫,味苦澀,苦補(bǔ)腎,溫補(bǔ)肝,澀能收斂精氣,所以能養(yǎng)血益肝,固精益腎,健筋骨,烏鬢發(fā),為滋補(bǔ)良藥。不寒不燥，功在地黃、天門(mén)冬之上?！敝ヂ?黑)《本草求真》:“胡麻，凡因血枯而見(jiàn)大便艱澀，須發(fā)不烏，益以甘緩滑利之味以投?！笔斓攸S《本草綱目》:“填骨髓……黑須發(fā)……”黑豆《本草求真》:“黑豆則尤通腎。加以鹽引則豆即能直入于腎也。豆有五色。惟黑豆屬水性寒。腎為寒水之經(jīng)。故能治水消脹。制風(fēng)熱。而活血。”當(dāng)歸《本草綱目》：“治一切風(fēng)，一切血，補(bǔ)一切勞?！鄙］亍兜崮媳静荨罚骸耙婺I臟而固精，久服黑發(fā)明目。”女貞子《本草綱目》：“強(qiáng)陰，健腰膝，變白發(fā)，明目?！北静≈兴幮砸云?、溫和微溫為主，藥味以甘、苦、辛為主。中藥歸經(jīng)以足厥陰肝經(jīng)、足少陰腎經(jīng)、足太陰脾經(jīng)為主，《素問(wèn)·六節(jié)臟象論》:“肝者，罷極之本，魂之居也；其華在爪，其充在筋，以生血?dú)?。腎者，主蟄，封藏之本，精之處也，其華在發(fā)?！薄捌⒅鬟\(yùn)化、主肌肉、主統(tǒng)血”,藥物功效分析發(fā)現(xiàn)治療本病藥物功效類(lèi)別以補(bǔ)虛藥、清熱藥和收澀藥為主。中醫(yī)烏發(fā)聚類(lèi)分析結(jié)果顯示，可得到以女貞子-墨旱蓮-何首烏為中心的20個(gè)有效聚類(lèi)群集。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，兩種藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度最高為何首烏→芝麻(黑)，置信度最高為丹參→何首烏；三種藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度最高為枸杞+何首烏→芝麻(黑)，置信度最高為女貞子+熟地黃→何首烏；四種藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則中支持度最高為黑豆+芝麻(黑)+何首烏→枸杞，置信度最高為黑豆+桑葚+何首烏→芝麻(黑)。

綜上，研究基于數(shù)字挖掘技術(shù)對(duì)中醫(yī)烏發(fā)專(zhuān)利文獻(xiàn)進(jìn)行了整理、分析和總結(jié)發(fā)現(xiàn)了一定的規(guī)律：選取的中藥藥性主要以溫、平和微溫為主，藥味則以甘、苦和辛為主；代表性藥物為：何首烏、芝麻(黑)、枸杞、熟地黃、黑豆、當(dāng)歸、桑葚和女貞子；重視肝脾腎歸經(jīng)中藥的應(yīng)用，體現(xiàn)出治療主要從肝脾腎論治的規(guī)律；藥物功效以補(bǔ)虛為主兼清熱、收澀，以善滋補(bǔ)肝腎、滋陰補(bǔ)血、益精血和烏發(fā)功效為主；通過(guò)關(guān)聯(lián)與聚類(lèi)分析挖掘出以女貞子-墨旱蓮-何首烏、黑豆+芝麻(黑)+何首烏→枸杞 、黑豆+桑葚+何首烏→芝麻(黑)為中心的配伍處方規(guī)律；以期對(duì)中醫(yī)烏發(fā)方藥應(yīng)用臨床實(shí)踐與經(jīng)驗(yàn)傳承有一定的參考作用。