趙芳芳 魏宏艷 王彩青 宗 惠

1.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原 030024；2.山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 晉中 030619

不孕癥是指女子有正常的性生活，未避孕12個(gè)月而未受孕，或既往有過妊娠史，未避孕12個(gè)月而無法再次懷孕者。前者稱為原發(fā)性不孕，后者稱為繼發(fā)性不孕[1]。不孕癥是由多種原因?qū)е碌纳系K狀態(tài)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010全球約有4850萬對不孕夫婦[2]。然不孕癥患者中，約有40%～60%為女性自己的原因[3]。目前針對不孕癥，西醫(yī)主要是采用促排卵藥物治療，但長期應(yīng)用副作用明顯。中醫(yī)認(rèn)為，腎為先天之本，腎藏精，主生殖。腎氣充盛，腎精充足卵泡才能發(fā)育成熟及排出，才有妊娠的可能。調(diào)經(jīng)促孕丸由鹿茸、淫羊藿、仙茅、續(xù)斷、桑寄生、菟絲子、枸杞子、覆盆子、山藥、蓮子、茯苓、黃芪、白芍、酸棗仁、鉤藤、丹參、赤芍、雞血藤組成，可補(bǔ)腎健脾、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，能夠促使卵泡發(fā)育，使成熟卵泡按時(shí)排出，且副作用少。本文通過檢索調(diào)經(jīng)促孕丸治療不孕癥的臨床研究文獻(xiàn)并進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評價(jià)其治療不孕癥的臨床療效，為臨床決策提供詢證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：調(diào)經(jīng)促孕丸治療不孕癥的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn); ②干預(yù)措施：治療組采取的治療措施為口服調(diào)經(jīng)促孕丸或調(diào)經(jīng)促孕丸聯(lián)合西藥克羅米芬(CC)，對照組為口服西藥克羅米芬;③研究對象：符合不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，療效判定標(biāo)準(zhǔn)明確且文獻(xiàn)數(shù)據(jù)齊全;④結(jié)局指標(biāo)：排卵率、妊娠率、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)研究文獻(xiàn);②綜述、理論探討、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等文獻(xiàn);③診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確或無療效判定標(biāo)準(zhǔn)，病例資料不完整。

1.3 文獻(xiàn)檢索

1.3.1 檢索數(shù)據(jù)庫 中文數(shù)據(jù)庫為中國期刊全網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)、讀秀學(xué)術(shù)搜索系統(tǒng)、超星期刊、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，外文數(shù)據(jù)庫為Wed of Science、Wiley Online Library。

1.3.2 檢索策略 中文檢索詞為調(diào)經(jīng)促孕丸、不孕；英文檢索詞為Tiaojingcuyunwan、 Infertility；文獻(xiàn)發(fā)表年限為建庫至2020年04月10日。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)及資料提取 根據(jù)RevMan5.3軟件中的Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，主要內(nèi)容包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配方案隱藏、對研究對象和研究人員采取盲法、結(jié)果評估的盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告結(jié)果、其它偏倚。評價(jià)結(jié)果分為：高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，若P≥0.1，I2≤50%時(shí)，認(rèn)為納入研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.1，I2>50%時(shí)，則認(rèn)為納入研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；無法判斷異質(zhì)性來源時(shí)，則不進(jìn)行Meta分析，采用描述性分析。選用相對危險(xiǎn)度(RR)作為效應(yīng)尺度指標(biāo)。計(jì)算其95%的可信區(qū)間(CI)，以P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若異質(zhì)性較高，采用敏感性分析逐篇?jiǎng)h除各文獻(xiàn)以檢測Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 總共檢索189篇文獻(xiàn)，其中中國期刊全網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)21篇，萬方數(shù)據(jù)庫66篇，超星期刊62篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫40篇，Wed of Secience、Wiley Online Library未搜索到相關(guān)文獻(xiàn)。剔除重復(fù)文獻(xiàn)119篇后，納入70篇文獻(xiàn)；再通過閱讀題目、摘要或原文后剔除理論研究、非隨機(jī)對照試驗(yàn)、干預(yù)措施不符合納入標(biāo)準(zhǔn)等63篇，最終納入文獻(xiàn)8篇。8篇中有6篇治療措施為調(diào)經(jīng)促孕丸+CC，對照組為CC；2篇治療措施為調(diào)經(jīng)促孕丸，對照組為CC。納入文獻(xiàn)的一般情況見下表1。

表1 文獻(xiàn)納入情況

2.2 文獻(xiàn)偏倚評價(jià) 共納入的8篇文獻(xiàn)中，有3篇[5，6，9]采用隨機(jī)數(shù)字表法，其他均僅提及隨機(jī)分配，未注明具體隨機(jī)方法。所有文獻(xiàn)均未提及分配方案的隱藏，有1篇[7]文獻(xiàn)采取雙盲，有3篇[5,7,9]文獻(xiàn)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整。具體偏倚程度如圖1～2所示。

圖1 納入文獻(xiàn)各偏倚所占比例圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 排卵率 入組文獻(xiàn)中有7篇[4-8,10,11]提及排卵率。其中治療組為調(diào)經(jīng)促孕丸+CC，對照組為CC的文獻(xiàn)有5篇[4-8]，共納入病例419例，其中治療組215例，對照組204例；治療組排卵發(fā)生189例，對照組排卵發(fā)生151例。Meta分析異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P=0.24，I2=27%，表明各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不大，故采用固定效應(yīng)模型分析，RR=1.19，95%CI(1.08，1.30)，整體效果檢驗(yàn)Z=3.55，P=0.0004，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組排卵率高于對照組。如圖3所示。治療組為調(diào)經(jīng)促孕丸，對照組為CC的文獻(xiàn)有2篇[10-11]，共納入病例116例，其中治療組60例，對照組56例；治療組排卵發(fā)生55例，對照組排卵發(fā)生44例。Meta分析異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P=0.47，I2=0%，表明各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不大，故采用固定效應(yīng)模型分析，RR=1.17，95%CI(1.00，1.36)，整體效果檢驗(yàn)Z=1.95，P=0.05，結(jié)果顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不明顯。如圖4所示。

圖2 納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚情況圖

圖3 調(diào)經(jīng)促孕丸+CC與CC對照的排卵率Meta分析森林圖

圖4 調(diào)經(jīng)促孕丸與CC對照的排卵率Meta分析森林圖

2.3.2 妊娠率 入組文獻(xiàn)中有8篇[4-11]提及妊娠率。其中治療組為調(diào)經(jīng)促孕丸+CC，對照組為CC的文獻(xiàn)有6篇[4-9]，共納入病例499例，其中治療組255例，對照組244例；治療組妊娠發(fā)生180例，對照組妊娠發(fā)生100例。Meta分析異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P=0.09<01，I2=48%，說明研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如圖5所示。對其進(jìn)行敏感性分析，逐一排除文獻(xiàn)以確定異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)去除周文勤[5]的研究后異質(zhì)性結(jié)果為P=0.73，I2=0%，表明其余5各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，RR=1.94，95%CI(1.55，2.42)，整體效果檢驗(yàn)Z=5.88，P<0.00001，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組妊娠率高于對照組。如圖6所示。

圖5 調(diào)經(jīng)促孕丸+CC與CC對照的妊娠率Meta分析森林圖

圖6 調(diào)經(jīng)促孕丸+CC與CC對照的妊娠率敏感性分析森林圖

治療組為調(diào)經(jīng)促孕丸，對照組為CC的文獻(xiàn)有2篇[10-11]，共納入病例116例，其中治療組60例，對照組56例；治療組妊娠發(fā)生37例，對照組妊娠發(fā)生18例。Meta分析異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P=0.81，I2=0%，表明各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不大，故采用固定效應(yīng)模型分析，RR=1.89，95%CI(1.23，2.90)，整體效果檢驗(yàn)Z=2.93，P=0.003，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組妊娠率高于對照組。如圖7所示。

圖7 調(diào)經(jīng)促孕丸與CC對照的妊娠率Meta分析森林圖

2.3.3 不良反應(yīng) 入組文獻(xiàn)中有4篇[5,6,8,11]提及不良反應(yīng)。共納入病例287例，其中治療組148例，對照組139例；治療組不良反應(yīng)發(fā)生10例，對照組不良反應(yīng)發(fā)生46例。Meta分析異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示P=0.35，I2=9%，表明各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性不大，故采用固定效應(yīng)模型分析，RR=0.22，95%CI(0.12，0.40)，整體效果檢驗(yàn)Z=4.80，P<0.00001，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率高于治療組。如圖8所示。

圖8 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析森林圖

3 討論

3.1 Meta分析的結(jié)果 通過對8篇應(yīng)用調(diào)經(jīng)促孕丸治療不孕癥的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)及Meta分析，發(fā)現(xiàn)單用調(diào)經(jīng)促孕丸和調(diào)經(jīng)促孕丸聯(lián)合克羅米芬均能提高患者的排卵率及妊娠率，且不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組，但單用調(diào)經(jīng)促孕丸與克羅米芬比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不明顯，可能與納入研究的樣本含量小有關(guān)。調(diào)經(jīng)促孕丸由鹿茸(去毛)、炙淫羊藿、仙茅、續(xù)斷、桑寄生、菟絲子、枸杞子、覆盆子、山藥、蓮子(去心)、茯苓、黃芪、白芍、炒酸棗仁、鉤藤、丹參、赤芍、雞血藤組成。鹿茸、淫羊藿、仙茅、續(xù)斷、菟絲子溫腎壯陽；桑寄生、枸杞子、覆盆子、山藥、蓮子補(bǔ)益肝腎；黃芪、茯苓補(bǔ)中益氣；白芍、單身、赤芍、雞血藤活血調(diào)經(jīng)；鉤藤平肝，酸棗仁滋陰養(yǎng)血，眾藥合用補(bǔ)腎健脾、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)。克羅米芬為人工合成的非甾體類藥物，有良好的促卵泡發(fā)育作用，但該藥長期服用副作用明顯，調(diào)經(jīng)促孕丸聯(lián)合克羅米芬治療不孕既保留了克羅米芬的高效促排卵作用,又能改善子宮內(nèi)膜厚度及類型, 提高子宮內(nèi)膜容受性,從而提高妊娠率[12]。

3.2 Meta分析的局限性及意義 根據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，本次納入研究的8篇文獻(xiàn)質(zhì)量較低，均為已發(fā)表的中文文獻(xiàn)，缺乏外文文獻(xiàn)，存在一定的發(fā)表偏倚。僅有3篇[5，6，9]采用采用了嚴(yán)格的隨機(jī)方法(隨機(jī)數(shù)字表法)，其余均未注明具體隨機(jī)方法。僅1篇[7]文獻(xiàn)采取雙盲，1篇[5]簽署患者知情同意書，4篇[5,6,8,11]進(jìn)行安全性評價(jià)。所有文獻(xiàn)均未提及分配方案隱藏，失訪或退出以及意向性分析。本Meta分析客觀評價(jià)了調(diào)經(jīng)促孕丸治療不孕癥的療效，對臨床實(shí)踐有一定的參考意義。但單用調(diào)經(jīng)促孕丸治療不孕癥的臨床試驗(yàn)較少，無法進(jìn)行更為高質(zhì)量的研究，只能說明調(diào)經(jīng)促孕丸聯(lián)合用藥更能提高不孕癥患者的妊娠率及排卵率，且不良反應(yīng)更少。