高建新，黎檀實

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心急診科，北京 100853

熱射病(heat stroke，HS)是指由于暴露在高溫環(huán)境下，導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)功能障礙，核心體溫升高(>40 ℃)，以至出現(xiàn)譫妄、抽搐、昏迷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙表現(xiàn)，并伴有多器官不同程度損傷的疾病[1-2]。根據(jù)熱暴露過程中是否存在勞累因素分為經(jīng)典型熱射病(classical heat stroke，CHS)和勞力性熱射病(exertional heat stroke，EHS)。如不給予迅速有效的治療，熱射病可造成永久性腦損害，肝、腎衰竭及凝血功能障礙，甚至死亡[3]。熱射病的核心治療方案是快速有效地降溫和器官功能支持。關(guān)于熱射病降溫方式的選擇，目前仍缺少大型臨床研究證據(jù)支持，且尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[4]。血管內(nèi)降溫技術(shù)的特點是降溫迅速可靠，熱交換效率較體表降溫方式高，創(chuàng)傷較體外循環(huán)降溫小，在院外心跳驟停、急性心肌梗死和急性腦卒中等患者的治療中應(yīng)用廣 泛[5-7]。血管內(nèi)降溫技術(shù)是一種安全、有效、可行的降溫技術(shù)，近年來被越來越多的研究者應(yīng)用于熱射病患者的體溫管理。本文對血管內(nèi)降溫技術(shù)的臨床應(yīng)用及其治療熱射病的有效性和安全性進行 綜述。

1 血管內(nèi)降溫技術(shù)的臨床應(yīng)用進展

廣義的血管內(nèi)降溫技術(shù)包括血管內(nèi)灌注降溫，即靜脈快速輸注大量冷卻液體以達到降溫的目的，但會影響對患者的液體管理，且不易準(zhǔn)確調(diào)節(jié)體溫，其臨床應(yīng)用受到限制。本文探討的血管內(nèi)降溫技術(shù)特指血管內(nèi)熱交換降溫技術(shù)，即采用介入方法將溫度控制導(dǎo)管置入人體的深靜脈，通過體外機使冷卻液在熱交換器和導(dǎo)管之間循環(huán)，從而直接對血液進行降溫。

1.1血管內(nèi)降溫系統(tǒng) 血管內(nèi)降溫相關(guān)產(chǎn)品主要有Celsius控制系統(tǒng)(美國Innercool Therapies公司)、Reprieve系統(tǒng)(美國Radiant Medical公司)及CoolGard系統(tǒng)(美國ZOLL醫(yī)療公司)等，3種降溫系統(tǒng)的工作原理相似，都具有持續(xù)體溫監(jiān)測和自動溫度控制功能，主要不同點為降溫導(dǎo)管的設(shè)計。Celsius控制系統(tǒng)工作時，主機將約150 ml無菌生理鹽水進行冷卻，泵入導(dǎo)管完成閉環(huán)循環(huán)，導(dǎo)管遠(yuǎn)端裝有一個柔性金屬傳熱元件，可直接與周圍血液進行熱交 換[8]。Reprieve系統(tǒng)工作方式與之類似，主要不同點是降溫導(dǎo)管的遠(yuǎn)端為波紋狀軟管，冷卻液在波紋管中循環(huán)并與周圍血液進行熱交換[9]。CoolGard系統(tǒng)的降溫導(dǎo)管有多種不同規(guī)格，如Quattro、Icy和Cool Line導(dǎo)管遠(yuǎn)端設(shè)有2～3個同軸的球囊結(jié)構(gòu)，而Solex 7導(dǎo)管遠(yuǎn)端為蛇形排列的球囊，系統(tǒng)將冷卻液泵入球囊形成特有的渦流，從而與周圍血液進行熱交換。上述3種降溫系統(tǒng)所使用的導(dǎo)管表面都包被有肝素，以抑制管周血栓的形成。

Celsius控制系統(tǒng)和Reprieve系統(tǒng)所使用的導(dǎo)管需經(jīng)股靜脈置入，CoolGard系統(tǒng)的Solex 7需經(jīng)鎖骨下靜脈或頸內(nèi)靜脈置入，Quattro和Icy需經(jīng)股靜脈置入，而Cool Line適用于上述3種穿刺途徑。不同產(chǎn)品的理論最大降溫或復(fù)溫功率不同，導(dǎo)管相關(guān)感染、深靜脈血栓、心律失常、動脈損傷和氣胸等并發(fā)癥的發(fā)生可能與導(dǎo)管管徑、穿刺部位、置入深度和留置時間等因素相關(guān)[10-11]，但目前尚無研究比較上述產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中的有效性和安全性。Celsius控制系統(tǒng)在動物實驗[8]和臨床試驗[12]中被證實可有效降低機體核心體溫，且不良反應(yīng)很少，但InnerCool的體溫管理業(yè)務(wù)已被ZOLL公司收購，近年來很少有文獻報道Celsius控制系統(tǒng)的臨床使用情況。Reprieve系統(tǒng)已上市多年且在部分臨床試驗中證實了其降溫的有效性，但關(guān)于這一降溫系統(tǒng)的文獻報道十分有限，可能與其尺寸較大，不利于長時間的體溫控制等原因有關(guān)[13]。目前CoolGard系統(tǒng)在血管內(nèi)降溫領(lǐng)域應(yīng)用最為廣泛[14-19]。

1.2血管內(nèi)降溫技術(shù)在亞低溫治療中的應(yīng)用 亞低溫治療是一種重要的體溫管理手段，可保護重要臟器，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，被廣泛用于心跳驟停復(fù)蘇后治療、心臟及神經(jīng)外科手術(shù)、顱腦損傷及腦卒中的治療等領(lǐng)域[20]，其作用機制包括降低代謝需求，維持機體能量平衡，減輕氧化應(yīng)激損傷和再灌注損傷等[21]。誘導(dǎo)體溫下降的方式包括體表降溫、靜脈輸注冰鹽水、藥物降溫及血管內(nèi)降溫等。

與其他降溫手段相比，血管內(nèi)降溫技術(shù)在亞低溫治療的臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出快速、平穩(wěn)和便于控制的優(yōu)點。Hoedemaekers等[22]開展的一項對比重癥監(jiān)護室常用亞低溫治療方法的研究發(fā)現(xiàn)，在冷卻速率方面，血管內(nèi)降溫[(1.46±0.42) ℃/h]明顯優(yōu)于傳統(tǒng)降溫方式[(0.31±0.23) ℃/h，如靜脈輸注冰鹽水、冰塊冷敷等]和空氣循環(huán)降溫毯[(0.18±0.2) ℃/h]， 且在維持低溫狀態(tài)方面更加可靠。De Fazio等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，與體表降溫方式相比，血管內(nèi)降溫可更加精確地降低院外心跳驟停患者的體溫。兩項Meta分析結(jié)果顯示，與體表降溫方式相比，使用血管內(nèi)降溫技術(shù)對院外心跳驟?；颊邔嵤﹣喌蜏刂委熾m不能降低病死率，但可顯著改善患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能預(yù)后[6,24]。

有研究發(fā)現(xiàn)，亞低溫治療可改善熱射病患者的全身情況和預(yù)后[25-26]，這些研究中誘導(dǎo)亞低溫的方式多為冰毯機等無創(chuàng)降溫方式。從理論上講，通過血管內(nèi)降溫技術(shù)誘導(dǎo)亞低溫狀態(tài)也可用于熱射病的治療，且能較傳統(tǒng)方法更快速、穩(wěn)定地控制體溫，但目前為止國內(nèi)外均無相關(guān)文獻報道，其有效性和安全性有待進一步研究。

1.3血管內(nèi)降溫技術(shù)用于過熱患者的降溫治療 發(fā)熱是由于下丘腦體溫調(diào)定點上調(diào)而引起的調(diào)節(jié)性體溫升高，通常繼發(fā)于感染等全身炎癥反應(yīng)，物理降溫和退熱劑在多數(shù)發(fā)熱患者中可有效降溫，一般不需侵入性降溫方式[27]。過熱屬非調(diào)節(jié)性體溫升高，是由于體溫調(diào)節(jié)障礙(如下丘腦損傷)、散熱障礙(如中暑)或產(chǎn)熱器官功能異常(如甲亢)等引起的體溫升高，可迅速發(fā)展為多器官衰竭(multiple organ failure，MOF)甚至死亡，一旦診斷應(yīng)積極開始降溫治療。

腦出血、腦外傷和腦卒中等患者如出現(xiàn)過熱，普通降溫方式通常效果有限[28]，而血管內(nèi)降溫技術(shù)可作為有效的體溫管理方式。一項納入蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血、缺血性腦梗死和腦外傷患者的研究，將血管內(nèi)降溫技術(shù)應(yīng)用于體溫升高患者的降溫治療，結(jié)果顯示，與藥物+物理降溫相比，血管內(nèi)降溫可更有效地減少患者的體溫曲線下面積[28]。一項納入102例腦血管疾病患者的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)降溫較藥物+物理降溫更有效地降低了患者的體溫[29]。

抗精神病藥物致惡性綜合征引起的過熱，因體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點并未發(fā)生改變，退熱劑一般無效[30]。降溫治療一般以物理方法為主，但通常效果有限，即使輔以藥物治療，也可能無法降至目標(biāo)體溫。Diedler等[31]首次使用血管內(nèi)降溫方式治療1例診斷為抗精神病藥物致惡性綜合征的患者，其體溫迅速得到控制，狀態(tài)明顯改善，血清肌酸激酶也有所下降。Mathieu等[32]報道的病例中，血管內(nèi)降溫也有效降低了抗精神病藥物致惡性綜合征患者的 體溫。

2 血管內(nèi)降溫技術(shù)治療熱射病的有效性

熱射病引起的體溫升高屬于過熱，多項研究證實血管內(nèi)降溫技術(shù)可用于熱射病的降溫。迅速降溫對于熱射病的治療至關(guān)重要，可減輕并發(fā)癥和改善預(yù)后。臨床使用的降溫方法主要包括通過熱傳導(dǎo)、蒸發(fā)、對流等方式進行物理降溫，例如通過連續(xù)腎替代治療(CRRT)、冰鹽水灌胃或灌腸等侵入性體內(nèi)降溫，以及藥物降溫等。目前，全身冷水浸浴降溫法被認(rèn)為是對熱射病患者最為有效的降溫方式[4]，但對于老年患者和合并心臟基礎(chǔ)疾病的患者安全性較差[14]。此外，由于受空間和設(shè)備等的限制，冷水浸浴降溫法在醫(yī)院急診部門的實施非常困難[19]。CRRT有利于降低熱射病患者的炎性因子水平，減輕器官損害，降低病死率，而且治療期間可控制置換液的溫度及流速，使大量低溫置換液與血液進行交換，從而快速有效地降低患者體溫[33]。但CRRT沒有負(fù)反饋的自動溫度調(diào)控系統(tǒng)，治療過程中需人工更換不同溫度的置換液，可能會出現(xiàn)體溫過低或者波動過大等情況。2004年Mégarbane等[17]的病例報告首次證實了血管內(nèi)降溫技術(shù)應(yīng)用于熱射病的有效性：當(dāng)積極的物理降溫對1例重癥熱射病患者體溫控制欠佳時，研究者為患者經(jīng)股靜脈放置降溫導(dǎo)管并啟動血管內(nèi)降溫，在最大冷卻速率(0.7 ℃/h)下3.5h即達到目標(biāo)體溫，5 d后停止血管內(nèi)降溫，最終該患者預(yù)后良好。Broessner等[18]的病例報告中，1例初始體溫為40.8 ℃的熱射病患者在最初20 h內(nèi)接受了大劑量的非甾體類抗炎藥及阿片類藥物，并且聯(lián)合應(yīng)用了控溫毯，但患者的核心體溫仍未明顯下降，此時研究者啟動血管內(nèi)降溫，在最大冷卻速率(0.6 ℃/h)下7 h即達到目標(biāo)體溫，后續(xù)5 d體溫維持在(37.5±0.2) ℃，最終該患者預(yù)后良好，未遺留神經(jīng)功能缺陷，表明在熱射病患者體溫控制困難時，血管內(nèi)降溫技術(shù)可作為有效的替代降溫措施。

為了進一步證實血管內(nèi)降溫技術(shù)應(yīng)用于熱射病治療的有效性，Yokobori等[14]開展了一項前瞻性多中心研究，納入10個急診醫(yī)學(xué)中心收治的重癥熱射病患者，最終所有應(yīng)用血管內(nèi)降溫技術(shù)治療的患者均在最初24 h內(nèi)達到理想體溫，而傳統(tǒng)降溫組僅有50%達到理想體溫；此外，血管內(nèi)降溫組在最初24 h內(nèi)序貫器官衰竭評分(SOFA)明顯下降，而傳統(tǒng)降溫組并未觀察到這一變化。

血管內(nèi)降溫技術(shù)應(yīng)用于熱射病患者體溫管理的文獻報道目前仍較少，筆者共檢索到5篇病例報 告[15-19]和1篇多中心研究[14]，國內(nèi)暫無相關(guān)文獻。雖然這些研究中使用血管內(nèi)降溫的病例都得到了有效的體溫控制，但文獻的證據(jù)等級比較低，僅有的1篇多中心研究也有明顯的局限性：樣本量較小且未采取隨機化方式分組。因此仍須開展大型臨床研究進一步評估血管內(nèi)降溫技術(shù)應(yīng)用于熱射病體溫管理的有效性。

3 血管內(nèi)降溫技術(shù)治療熱射病的安全性

血管內(nèi)降溫技術(shù)屬于有創(chuàng)操作，在評估其安全性時，需要首先考慮導(dǎo)管相關(guān)出血、感染和靜脈血栓等不良反應(yīng)。Hamaya等[15]在病例報告中提出應(yīng)用血管內(nèi)降溫的熱射病患者無導(dǎo)管相關(guān)出血、感染和血栓等并發(fā)癥發(fā)生，而另外4篇病例報告未提及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況[16-19]。Yokobori等[14]開展的多中心研究中，血管內(nèi)降溫組患者均未發(fā)生深靜脈血栓和肺栓塞，研究者認(rèn)為這一結(jié)果可能與導(dǎo)管留置時間較短(24 h)和熱射病相關(guān)凝血功能異常 有關(guān)。

部分研究提出血管內(nèi)降溫導(dǎo)管可能增加靜脈血栓形成的風(fēng)險[34-35]，但目前并無高質(zhì)量的研究證實血管內(nèi)降溫導(dǎo)管比普通中心靜脈導(dǎo)管更容易導(dǎo)致血行感染或血栓形成。而多數(shù)重癥熱射病患者治療早期需要留置中心靜脈導(dǎo)管以便于液體復(fù)蘇，因此筆者認(rèn)為導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥目前不應(yīng)作為限制血管降溫技術(shù)用于熱射病治療的障礙，但在應(yīng)用過程中仍應(yīng)警惕這些并發(fā)癥，盡量縮短導(dǎo)管留置時間并采取必要的抗血栓方案。

對于熱射病患者，體溫過高帶來的危害大于過度降溫，但仍應(yīng)盡量避免過度低體溫的發(fā)生[36]。血管內(nèi)降溫技術(shù)具有負(fù)反饋的溫度調(diào)節(jié)功能，可最大程度地降低過度降溫的風(fēng)險。針對院外心跳驟停患者的研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)降溫引起體溫過低的風(fēng)險低于體表降溫方式[6]。寒戰(zhàn)是機體對抗降溫治療的常見不良反應(yīng)，可引起呼吸、心率加快，耗氧量增加，血壓和顱內(nèi)壓升高等，因此應(yīng)積極主動地預(yù)防和處理寒戰(zhàn)[13]。亞低溫相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與體表降溫方式相比，血管內(nèi)降溫不會增加或降低寒戰(zhàn)等的發(fā)生風(fēng)險[6,37]，但可使消除寒戰(zhàn)的過程更為簡單。目前已有研究發(fā)現(xiàn)，采用靜滴哌替啶、口服丁螺環(huán)酮和皮膚保溫的方法能明顯減輕患者的寒戰(zhàn)反應(yīng)[5]。血管內(nèi)降溫技術(shù)應(yīng)用于熱射病的降溫治療時，無需像亞低溫治療一樣將預(yù)設(shè)溫度降至35 ℃以下，當(dāng)預(yù)設(shè)溫度與反饋溫度相差較小時，引起寒戰(zhàn)的風(fēng)險也更小[22]。關(guān)于血管內(nèi)降溫技術(shù)治療熱射病的文獻并未報道寒戰(zhàn)的發(fā)生情況，但實際應(yīng)用中仍需警惕寒戰(zhàn)的發(fā)生。

熱射病的病理生理機制非常復(fù)雜，在考慮血管內(nèi)降溫技術(shù)的安全性時，同時需考慮潛在的心、肺、肝、腎、腦功能以及凝血功能不全加重的風(fēng)險。Yokobori等[14]的研究采用常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)，根據(jù)嚴(yán)重不良事件發(fā)生情況評估血管內(nèi)降溫技術(shù)的安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實驗組與對照組的不良事件發(fā)生率相似(P=0.17)，表明血管內(nèi)降溫不會增加熱射病患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件的 風(fēng)險。

4 總結(jié)與展望

部分病例報告和小樣本研究初步證實了血管內(nèi)降溫技術(shù)用于熱射病降溫治療的有效性和安全性，但仍須開展大型的隨機對照研究進一步評估其臨床獲益及風(fēng)險。在熱射病的臨床治療中，應(yīng)根據(jù)患者的病情程度、基礎(chǔ)疾病、經(jīng)濟條件，以及醫(yī)院可提供的醫(yī)療設(shè)備等多方面綜合考慮，選擇最合適的降溫方式，具備條件時可啟動血管內(nèi)降溫治療方案，但治療過程中必須警惕導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。