王紅英, 陳韻羽

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心超聲科(廣東廣州 510623)

先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia, CDH)是因胚胎時期膈肌發(fā)育不全或者停頓導(dǎo)致腹腔臟器不同程度疝入胸腔的一種先天性疾病，其發(fā)病率在活產(chǎn)兒中約為1/3 745～1/2 500[1-2]。CDH大多數(shù)發(fā)生于左側(cè)(75%～90%)，少數(shù)發(fā)生于右側(cè)(14%)和雙側(cè)(2%)[3]。CDH胎兒中，約50%合并其他系統(tǒng)畸形，染色體異常(30%)、非染色體綜合征(42.9%)，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚不明確[4]。近年來診治技術(shù)在不斷革新，CDH的生存率得到逐步提高，但仍未能明顯改善患兒的高危狀態(tài)。因此，產(chǎn)前超聲早期準(zhǔn)確評估胎兒膈疝嚴(yán)重程度，對產(chǎn)前咨詢、胎兒期干預(yù)治療及圍生期管理均有非常重要的意義，可使生后的CDH患兒得到及時的救治，以提高CDH的生存率。目前國內(nèi)外已有不少產(chǎn)前超聲對胎兒膈疝預(yù)后分析的文獻(xiàn)報道，本文對產(chǎn)前超聲評估胎兒膈疝預(yù)后及指導(dǎo)治療的進(jìn)展進(jìn)行概述。

1 產(chǎn)前超聲對CDH胎兒的預(yù)后分析

目前，對CDH患兒預(yù)后分析中，肺發(fā)育情況及肝臟是否疝入是預(yù)測生存結(jié)局的指標(biāo)，但它們是否為獨(dú)立的影響因素仍未清楚。同時影響其預(yù)后的因素還有左心發(fā)育不良、膈疝發(fā)生側(cè)別及胃泡的位置等。

1.1 評估肺發(fā)育狀況的常用指標(biāo) CDH患兒主要死亡原因是腹腔臟器疝入胸腔的占位效應(yīng)引起的肺發(fā)育不良和繼發(fā)的肺動脈高壓[5]。肺大小的測量是評估肺發(fā)育狀況最合理的方法。產(chǎn)前評估肺發(fā)育不良不僅預(yù)測新生兒存活率并且為診療方式的選擇提供重要參考依據(jù)，如選擇性地對重度CDH胎兒行胎兒鏡下氣管球囊栓塞(FETO)促進(jìn)肺發(fā)育或等待出生后進(jìn)行外科治療[6]。據(jù)目前國內(nèi)外的文獻(xiàn)報道，產(chǎn)前超聲檢查有多種方法評估膈疝胎兒肺發(fā)育狀況(包括肺大小和肺血管發(fā)育情況)。

早期研究中超聲評估肺的大小確實與病理解剖所證實的肺發(fā)育不全的程度有關(guān)[7]。早在1996年Metkus等[8]提出肺面積-頭圍比值(LHR)即采用直徑法和描記法測量的肺面積與頭圍的比值初步評估胎兒肺發(fā)育狀況。多篇文獻(xiàn)證實，隨著LHR值增加，CDH患兒存活率提高[7-10]。LHR通常界值為1.0，妊娠24～26周時，LHR>1.4提示預(yù)后良好，存活率可達(dá)100%，LHR為0.6～1.4預(yù)后較差，存活率約為61%，LHR<0.6病死率達(dá)100%[8-9]。

由于肺發(fā)育和腦發(fā)育增長速度不一致，LHR會隨孕周增加而升高，從而使其在應(yīng)用中存在局限性[10]。因此Jani等[11-12]學(xué)者提出一種新的預(yù)測指標(biāo)o/eLHR比值法(實際測得LHR與期望LHR比值)，該法受孕周影響較小，該值越高提示胎兒出生后存活概率越大。研究發(fā)現(xiàn)在左側(cè)膈疝中，o/eLHR<25%提示為極重度肺發(fā)育不良，存活率約為21%；25%≤o/eLHR≤35%，提示為重度肺發(fā)育不良，存活率約為50%；35%45%為輕度肺發(fā)育不良，胎兒存活率>70%[12]。2018年加拿大先天性膈疝協(xié)作組發(fā)表的指南提出o/eLHR應(yīng)在孕22～32周之間評估CDH患兒肺發(fā)育不良的情況[13]，但Jani等[14]發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前22～23周和32～33周使用o/eLHR評估膈疝患兒預(yù)后效能相近。

總之，迄今o/eLHR是國際上普遍接受的評估CDH胎兒肺發(fā)育不良的指標(biāo)之一，在22～32周之間可有效地評估膈疝胎兒預(yù)后，晚孕期建議聯(lián)合MRI評估肺發(fā)育情況更準(zhǔn)確。此外，LHR和o/eLHR僅能反映胎兒肺臟大小，但尚不能反映肺血管發(fā)育情況。

1.2 肺血管發(fā)育狀況的評估 測定肺動脈直徑，進(jìn)行性肺動脈內(nèi)徑縮小可反映CDH胎兒肺血管發(fā)育不良情況[15]。但由于肺動脈內(nèi)徑會隨孕周改變而變化，因此尚不能由此得出明確的結(jié)論。三維能量多普勒超聲在產(chǎn)前能直觀、動態(tài)顯示CDH胎兒肺細(xì)小動脈愈減少，提示著新生兒期肺動脈高壓可能性越大、預(yù)后越差[16]。三維超聲成像在實際操作中耗時相對長、受胎動影響、可行性較差。近期Cruz-Martinez等[17]提出通過二維超聲檢查肺內(nèi)血管搏動指數(shù)(Ipa-PI)及舒張早期反向峰值(PEDRF)等指標(biāo)，CDH患兒Ipa-PI愈高，其死亡的風(fēng)險大大增加，并且發(fā)現(xiàn)肺動脈舒張末期反向血流的CDH患兒生后病死率達(dá)100%，提示著肺內(nèi)血管阻力阻力達(dá)到峰值，有助于對CDH患兒預(yù)后的補(bǔ)充評估。盡管從三維超聲到二維超聲評估肺血管發(fā)育方法的不斷改進(jìn)，迄今臨床上尚未將肺血管發(fā)育的測量臨床上作為CDH預(yù)后評價的主要指標(biāo)，如何應(yīng)用超聲評估膈疝胎兒肺血管發(fā)育狀況也許是值得學(xué)者們探索的一個方向。

1.3 肝臟位置及肝臟疝入胸腔比例 產(chǎn)前超聲檢查可以篩查出肝臟是否疝入胸腔，并且肝的位置對于CDH胎兒預(yù)后評估具有指導(dǎo)性意義[18]。在左側(cè)膈疝中，肝臟疝入往往提示膈肌缺損較大，對肺組織的壓迫損傷往往更嚴(yán)重，這提示肝臟疝入胸腔的CDH患兒肺發(fā)育不良的程度更嚴(yán)重。Straňák等[18]發(fā)現(xiàn)肝臟是否疝入比LHR、o/eLHR更能準(zhǔn)確預(yù)測CDH患兒預(yù)后和存活率，是評估CDH患兒預(yù)后的最佳指標(biāo)。定量測量肝疝入的比例可能更有效、更準(zhǔn)確地評估CDH患兒的預(yù)后，其效能可與MR相媲美[19-21]。近年Werneck Britto等[19]在標(biāo)準(zhǔn)四腔心切面基礎(chǔ)上追蹤疝入的肝臟邊緣描記肝臟面積，采用疝入肝臟面積與胸腔面積之比(US-LiTR)，越高的疝入比例往往提示病死率越高，隨后有研究證實在規(guī)范使用此法描述肝疝入比例后，具有較好的可重復(fù)性[22]，但是仍需要進(jìn)一步的研究來證實肝疝入比的預(yù)后評估的價值。

總之，o/eLHR、肝臟是否疝入胸腔是目前普遍被認(rèn)可的用于評估肺發(fā)育情況的預(yù)測指標(biāo)，但目前仍缺乏評估方法的標(biāo)準(zhǔn)化體系，以有效、更準(zhǔn)確地評估CDH患兒的嚴(yán)重程度，這對提高患兒存活率具有重要應(yīng)用價值。

1.4 左心發(fā)育不良 左心發(fā)育不良是預(yù)測CDH患兒存活的指標(biāo)之一[23]。CDH胎兒左右心室比例失調(diào)(LV/RV比值降低)預(yù)測著患兒生后不良結(jié)局[23]。近期Karpuz等[24]發(fā)現(xiàn)左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)和左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)減低預(yù)示著可能存在肺動脈高壓且預(yù)后較差，其病死率較高。LVEDD<11 mm預(yù)測膈疝患兒死亡的敏感度為100%，特異度為100%。此外，左心發(fā)育不良的嚴(yán)重程度與膈疝嚴(yán)重程度相關(guān)，重度左側(cè)CDH比輕度左側(cè)CDH、右側(cè)CDH更加限制心臟的發(fā)育。Byrne等[25]發(fā)現(xiàn)重型LCDH與輕型LCDH、RCDH相比，其左室各徑線z值、左室心輸出量均明顯降低。

除了CDH患兒心臟比例失調(diào)的問題以外，其心功能是否受損仍存在爭議。DeKoninck等[26]學(xué)者認(rèn)為，雖然受壓側(cè)的心臟可能出現(xiàn)發(fā)育不良(受壓同側(cè)心臟各徑線變小)，但是運(yùn)用斑點追蹤技術(shù)分析CDH胎兒心功能并未受損。但有學(xué)者提出左側(cè)膈疝胎兒心臟可能由于受壓，舒張功能一定程度上受損，而收縮功能仍保留正常。近年來Cruz-Lemini等[27]運(yùn)用組織多普勒對31例CDH進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)CDH胎兒心肌做功指數(shù)(MPI)增高，組織多普勒評估的縱向功能顯示 CDH胎兒有舒張功能受損的跡象，但收縮功能保持不變。迄今尚不明確CDH胎兒心臟比例失調(diào)、左心發(fā)育的情況是否會在出生后恢復(fù)。有專家提出在膈疝修補(bǔ)術(shù)后，心臟的生長一般會逐漸跟上并且大部分心臟大小恢復(fù)正常[28]。目前臨床上仍缺乏一種公認(rèn)的、實用的判斷標(biāo)準(zhǔn)評價胎兒膈疝及出生后新生兒的心臟發(fā)育狀況，有待進(jìn)一步深入、系統(tǒng)的研究。

1.5 胃泡位置 胃泡位置被認(rèn)為是影響CDH患兒預(yù)后的指標(biāo)之一，2016年Basta等[29]通過回顧性分析90例CDH患兒胃泡位置與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)胃泡位置異常與出生后病死率增加呈線性關(guān)系，更需要體外膜肺氧合(ECMO)使用和延長機(jī)械通氣時間和呼吸支持。胃泡的位置與CDH新生兒病死率有關(guān)，但是否是影響預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素，目前還未清楚。

1.6 右側(cè)膈疝 與左側(cè)膈疝相比，右側(cè)膈疝是否發(fā)病更嚴(yán)重、預(yù)后更差，這仍是一個十分有爭議的問題[30-31]。有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)具有相同肺體積情況下，右側(cè)膈疝患兒的預(yù)后左側(cè)膈疝患兒較差[31]，然而Schaible等[30]發(fā)現(xiàn)相比左側(cè)CDH患兒，右側(cè)CDH患兒存活率更高，主要由ECMO中獲益更多，但慢性肺部疾病的發(fā)生率越高。Burgos等[32]認(rèn)為缺損大小相近的CDH患兒預(yù)后相當(dāng)，證實與生存率密切相關(guān)不是膈疝側(cè)別，而是缺損的大小。大部分右側(cè)CDH存在肝疝入，因此預(yù)測主要依靠o/eLHR。由于左側(cè)膈疝和右側(cè)膈疝表現(xiàn)不同，評估左側(cè)膈疝預(yù)后的指標(biāo)如o/eLHR、實測/預(yù)測胎兒總肺容積(o/eTFLV)的最佳截斷值可能不適用于右側(cè)膈疝。2015年DeKoninck等[31]研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)膈疝胎兒總存活率約53%，較左側(cè)膈疝存活率較低，當(dāng)o/eLHR≤45%及o/eLHR≤30%時預(yù)測存活率分別為17%、0%，因此2018年加拿大CDH協(xié)作組在指南中提出o/eLHR≤45%預(yù)測膈疝患兒預(yù)后差。隨后在同年12月,Victoria等[33]研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)膈疝患兒的存活率并沒有呈現(xiàn)相同的趨勢，o/eLHR≤45% 及o/eLHR≤30%存活率分別為60%、0%[13, 31, 33]?？傊?，由于右側(cè)膈疝比較罕見，要證明o/eLHR、o/eTFLV或者其他評估預(yù)后指標(biāo)與患兒病死率有足夠的相關(guān)性尚比較困難，仍需要多中心、大樣本量、前瞻性隨機(jī)研究以進(jìn)一步尋求更準(zhǔn)確性的產(chǎn)前評估指標(biāo)。

1.7 其他 除了肺發(fā)育不良的程度、肝是否疝入、左心發(fā)育不良、膈疝側(cè)別胃泡位置等影響因素以外，是否合并其他畸形、腹腔器官疝入胸腔的性質(zhì)及程度、是否出現(xiàn)胎兒水腫、羊水過多、產(chǎn)前診斷的胎齡是影響預(yù)后的重要因素[34]。超聲對顯示膈肌完整性欠敏感。在胎兒矢狀和冠狀切面下掃查可觀察到膈肌，正常膈肌的聲像圖特征為圓頂狀的薄帶狀低回聲，上緣為肺與心臟的下面，下緣緊貼肝臟的上面。由于超聲下難以觀察到膈肌的連續(xù)性中斷，往往診斷CDH時通過胸腔內(nèi)出現(xiàn)異常占位效應(yīng)和心臟移位等間接征象為線索來追蹤。因此，在胸腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)異?；芈晻r，應(yīng)經(jīng)多切面重點掃查橫隔、肺組織、肝臟和心臟及腹腔內(nèi)其他器官的位置，并觀察其毗鄰關(guān)系，有助于全面評估膈疝胎兒的生存及死亡結(jié)局。

2 CDH胎兒期手術(shù)

胎兒期手術(shù)先后經(jīng)歷了宮內(nèi)開放修補(bǔ)CDH、開放下氣管堵塞術(shù)和胎兒鏡下氣管球囊栓塞(fetoscopic tracheal occlusion，F(xiàn)ETO)的發(fā)展。從最早1980年Harrison等[35]建立了第1個CDH動物模型，移除球囊后胎羊存活至足月后，到2004年世界上第1例重度膈疝胎兒行FETO術(shù)后存活[36]，經(jīng)過近十幾年系統(tǒng)的動物模型建立及FETO術(shù)在臨床開展，該技術(shù)已日益完善。FETO是一種獨(dú)特的在超聲引導(dǎo)下，胎兒鏡介導(dǎo)對宮內(nèi)的胎兒進(jìn)行氣管球囊堵塞術(shù)，逐漸成為對于重度CDH胎兒有效的產(chǎn)前干預(yù)措施。是否需要采用FETO干預(yù)治療、術(shù)中的監(jiān)測及球囊取出、預(yù)后的分析，目前臨床上應(yīng)用得較多的是超聲檢查。

2.1 產(chǎn)前超聲在對FETO病例的選擇 FETO能有效地提高重度和極重度膈疝胎兒存活率，成為宮內(nèi)治療重度CDH的最佳方式。對于中度CDH患者，F(xiàn)ETO組比傳統(tǒng)治療組存活率較低(73%vs77%)，并且容易出現(xiàn)早產(chǎn)(30.8周vs37周)[37]。對于重度胎兒膈疝(LHR<1.0、o/eLHR<25%或者肝疝入>21%)，F(xiàn)ETO能提高重度左側(cè)CDH患兒(從24%增至49%)的存活率及降低ECMO使用率；在極重度膈疝中，F(xiàn)ETO組存活率可從0%提升至60%。需特別注意的一點，對于右側(cè)膈疝胎兒，當(dāng)o/eLHR<45%時，預(yù)測其存活率僅為17%，實施FETO后存活率提高至42%[31, 37-39]，但目前由于對右側(cè)膈疝預(yù)后的評估仍有爭議，因此對于右側(cè)膈疝實施FETO的適應(yīng)證仍有待進(jìn)一步的深入研究。

2.2 實施FETO時機(jī)的選擇 有文獻(xiàn)報道膈疝胎兒30周后肺內(nèi)血管阻力出現(xiàn)異常意味著肺血管發(fā)育進(jìn)一步惡化，因此有專家提出孕30周之前實施FETO，患兒獲益可能更大，這與前期Ruano等[39]研究提出極重度膈疝患兒在22～25周實施FETO相符，發(fā)現(xiàn)早期實施FETO生后存活率較高(可達(dá)62.5%)、肺整體發(fā)育較前好轉(zhuǎn)，生后出現(xiàn)肺動脈高壓的情況較少。因此，肺動脈血流頻譜參數(shù)可能有助于選擇行FETO的時間。但早期行FETO術(shù)會增加胎膜早破、羊膜破裂等風(fēng)險[17, 39]，同時有研究建議在27～29孕周實施FETO，在肺小血管形成晚期進(jìn)行FETO可產(chǎn)生明顯的肺反應(yīng)[40-41]?？傊?，迄今實施FETO最佳時間仍不清楚，仍需要進(jìn)一步的研究來明確實施FETO的最佳時機(jī)。

2.3 FETO術(shù)中的監(jiān)測 FETO術(shù)中進(jìn)行實時超聲檢查以確定胎盤位置和胎兒體位以確定穿刺器的最佳位置，一旦胎位合適，即通過羊膜腔用穿刺針在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行穿刺，此過程中避開胎盤位置及盡可能垂直于鼻尖，球囊經(jīng)過的解剖標(biāo)志依次是鼻尖、人中、舌頭、上顎的中縫、懸雍垂、會厭，最后到達(dá)聲帶，將胎兒鏡繼續(xù)深入氣管，直到可見氣管隆突為止，然后將球囊從胎兒鏡中推出，置于聲帶與隆突之間并用0.6 mL等滲鹽水充填，并自動從導(dǎo)管上脫落。最后超聲下檢查球囊放置位置，其聲像圖特點是無彩色多普勒血流的低回聲長條行的結(jié)構(gòu)，位于聲帶下方和頸總動脈之間，能量多普勒可鑒別球囊與其毗鄰的血管[42]。評價FETO組預(yù)后的主要預(yù)測指標(biāo)是術(shù)前o/eLHR、分娩時胎齡[21]，孕30～31周及31周后分娩，其存活率分別為20%、55%～65%[43]。當(dāng)孕34周后分娩，重度膈疝實施FETO的預(yù)后與接受傳統(tǒng)手術(shù)治療的中度膈疝組預(yù)后相當(dāng)[44]。

2.4 FETO術(shù)后的監(jiān)測 在術(shù)后第1天及每1～2周進(jìn)行超聲檢查直到球囊取出為止。超聲醫(yī)師應(yīng)注意除了探查球囊在氣管中位置、檢測o/eLHR評估肺發(fā)育狀況以外，還應(yīng)進(jìn)行生物物理評分、評估生長發(fā)育情況，測量宮頸管長度以預(yù)測早產(chǎn)的風(fēng)險，并注意觀察羊水變化情況，在CDH胎兒中常常合并羊水過多，會增加羊膜破裂、早產(chǎn)的風(fēng)險，當(dāng)羊水暗區(qū)最深>12 cm時，建議進(jìn)行羊水引流。術(shù)后1周內(nèi)，對于FETO術(shù)有反應(yīng)的胎兒肺呈現(xiàn)出高回聲的特點，對肺實質(zhì)的變化主要通過o/eLHR或者M(jìn)RI反映[42]。

2.5 球囊取出 專家建議在34～35周之間進(jìn)行擇期球囊取出[21]。球囊取出有助于肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞及其表面活性物質(zhì)增加，進(jìn)而改善患兒預(yù)后[45]。球囊取出的方式包括宮內(nèi)法即胎兒期經(jīng)超聲引導(dǎo)下刺破球囊或胎兒鏡球囊取出術(shù)及宮外法，即產(chǎn)時手術(shù)，即胎兒出生同步行子宮外產(chǎn)時處理(exuterointrapartum treatment，EXIT)或者產(chǎn)后氣管穿刺術(shù)刺破球囊。球囊取出方式的選擇根據(jù)術(shù)者的經(jīng)驗而定，在一項302例實施FETO的研究中，67%通過胎兒鏡取出，21%經(jīng)超聲引導(dǎo)下穿刺，10%實施EXIT術(shù)，僅1%產(chǎn)后處理[43]。除了操作團(tuán)隊的經(jīng)驗以外，有些學(xué)者建議前置胎盤時使用超聲引導(dǎo)下穿刺，穿刺時注意應(yīng)用多普勒觀察氣管液體的流動以及氣管內(nèi)徑的變化，臀位時采用產(chǎn)后處理，羊水較多時較常用胎兒鏡球囊取出，羊水過少時建議實施EXIT術(shù)。宮內(nèi)法取出球囊使患兒獲益更大，可促進(jìn)肺的發(fā)育，其存活率更高、并發(fā)癥更少[43-44]。但總的來說，目前宮內(nèi)法與宮外法取出球囊相比，哪種方法更能改善患兒生存結(jié)局目前仍不明確[46]。

總之，考慮到增加胎膜早破和早產(chǎn)的風(fēng)險，輕度至中度CDH不建議行FETO，重度及極重度CDH胎兒預(yù)后差，而FETO能改善預(yù)后。對出生后的膈疝患兒，可根據(jù)病情需要使用輔助治療(如高頻振動通氣、體外膜肺)聯(lián)合手術(shù)治療(如膈疝修補(bǔ)術(shù))等予以治療，隨著對CDH不斷深入研究，相信將使產(chǎn)前或產(chǎn)后的治療方案更加完善，以大大地提高CDH患兒預(yù)后。

3 結(jié)語

綜上所述，產(chǎn)前超聲檢查胎兒膈疝及評估胎兒預(yù)后方面有較好的應(yīng)用前景，能為產(chǎn)前干預(yù)及產(chǎn)后手術(shù)方式的選擇和預(yù)后判斷提供重要依據(jù)。產(chǎn)前超聲檢查可診斷約60%～80%胎兒膈疝，約20%～40%胎兒膈疝可能被遺漏[47]。只有對正常和異常病例的深入研究和對比觀察，對孕婦進(jìn)行指導(dǎo)其在經(jīng)驗豐富的三甲?？漆t(yī)院進(jìn)行產(chǎn)前干預(yù)及計劃分娩，以確?；純撼錾竽芗皶r轉(zhuǎn)運(yùn)至新生兒重癥監(jiān)護(hù)室，并且對患兒長期隨訪，進(jìn)而降低膈疝胎兒的病死率。