王雅皙，趙捷，張小杉*，施依璐，段莎莎,2，肖武平

1.內蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院超聲科，內蒙古 呼和浩特 010050；2.哈爾濱醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院超聲科，黑龍江 哈爾濱150086；*通信作者 張小杉 zhangxsh133@163.com

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全世界第六大常見惡性腫瘤，也是導致癌癥相關死亡的第四大原因，全世界每年因為原發(fā)性肝癌導致的死亡人數(shù)在60萬以上，嚴重威脅著人類健康[1-3]。HCC早期發(fā)病較隱匿，但病情進展迅速，臨床表現(xiàn)往往不明顯，確診后大多數(shù)患者已處于中晚期，就診時僅少數(shù)病例為可切除病變[4]。經導管動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）已經在臨床廣泛應用，是中晚期肝癌的首選治療方法之一，但其因腫瘤栓塞不徹底和腫瘤側支血管建立等原因，導致腫瘤完全壞死率較低。而腫瘤細胞對化療藥物不敏感及耐藥等也造成其遠期療效并不理想。為進一步提高臨床效果，提高患者術后生存期及生活質量，TACE逐漸與各種微創(chuàng)介入治療聯(lián)合使用，是目前的研究熱點，本文擬對TACE在這方面的研究進展進行綜述。

1 TACE 聯(lián)合放射治療

1.1 TACE聯(lián)合三維適形放射治療（three-dimensional conformal radiotherapy，3-DCRT） 放射治療是肝癌非手術治療的一種重要方法，常用的射線以X射線和γ射線為主，3-DCRT和調強放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）是使用最廣泛的放療方式。一項納入了21項隨機對照試驗、共1 574例中晚期肝癌患者的Meta分析[5]發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合放療治療組的1、2、3年生存率及客觀緩解率均顯著高于單獨TACE治療組。兩組不良反應（肝功能損傷、發(fā)熱、白細胞降低、消化道反應等）發(fā)生率無顯著差異。

3-DCRT借助CT圖像將腫瘤的三維結構重建，在不同方向設置系列照射野，加之與病灶輪廓類似的適形擋鉛，使臨床靶區(qū)形狀和3-DCRT的高劑量區(qū)域高度吻合，具有高精度的優(yōu)點。潘平生等[6]報道3-DCRT+TACE治療原發(fā)性肝癌的總有效率為78%，1、2、3年生存率分別為74%（37/50）、58%（29/50）和34%（17/50），中位生存期22.5個月。3-DCRT聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌值得臨床推廣應用，特別是對于腫瘤數(shù)目少、腫瘤體積小和肝功能較好的肝癌患者。1.2 TACE聯(lián)合IMRT IMRT基于三維適形放療演變而來，其優(yōu)勢在于照射野的形狀與靶區(qū)形狀高度一致，同時可以按要求調整照射野內諸點的劑量。因此調強放療精度更高，能夠進一步提高腫瘤內照射劑量，減少對正常組織的損傷[7]。多項研究比較了TACE聯(lián)合IMRT與單獨TACE治療的效果，發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合IMRT有較好的療效，聯(lián)合治療組的總生存率、總有效率和中位生存時間、局部無進展生存期均高于對照組，且聯(lián)合組血小板減少的發(fā)生率和不同級別中性粒細胞減少均高于對照組。兩組的胃腸道不良反應發(fā)生率及肝腎功能損傷情況均無顯著差異，表明TACE聯(lián)合IMRT可提高療效，且能降低不良反應發(fā)生率[8]。張根山等[9]研究認為，TACE治療后，碘油會選擇性地潴留于病變組織中，使125I放射性粒子組織間植入定位更加準確，并且其療效肯定，并發(fā)癥少。因此，TACE聯(lián)合放射治療能夠降低不良反應發(fā)生率、改善患者的免疫功能和生活質量，值得臨床推廣[10]。

2 TACE 聯(lián)合局部治療

2.1 TACE 聯(lián)合射頻消融 射頻消融技術（radiofrequency ablation technology，RFA）通過CT、超聲引導，可精準定位肝癌病灶，將射頻消融針插入肝癌的核心部位，從針的前端伸出多個電極絲到達腫瘤組織內部，誘導細胞離子震蕩摩擦以產生大量熱量，從而殺滅腫瘤細胞。張炫等[11]發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合RFA的總有效率高于單獨TACE，觀察組術后谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、甲胎蛋白水平低于對照組，Karnofsky功能狀態(tài)評分（Karnofsky functional status score，KPS）高于對照組。研究表明，TACE聯(lián)合RFA治療原發(fā)性肝癌，可調節(jié)血清細胞因子水平，改善人體免疫功能[12]。王健等[13]研究進一步證實TACE聯(lián)合RFA治療安全有效，可控制HCC患者肝內病變的進展，改善其生活質量，具有微創(chuàng)、恢復期短和生活質量高的優(yōu)勢。

2.2 TACE聯(lián)合微波消融（microwave ablation，MWA）MWA是利用電磁方法，通過高頻設備引起腫瘤組織壞死，較RFA消融時間更短、溫度更高、受熱沉效應影響更小，可形成更大的消融范圍，在較大腫瘤的消融治療中得到廣泛推廣。TACE聯(lián)合MWA的原理是：TACE通過阻塞腫瘤供血動脈，減輕血液循環(huán)產生的熱沉降效應，進一步擴大消融范圍[14]；而TACE后序貫MWA，有利于提高腫瘤細胞的殺傷率，并且MWA可協(xié)助TACE術后殘留腫瘤組織的清除，通過直接覆蓋消融血供不足的腫瘤，提高腫瘤完全清除率[15]。于鋒等[16]研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合MWA的治療有效率高于單獨TACE組，聯(lián)合治療對腫瘤進展起到更好的控制效果。此外，聯(lián)合治療改善了患者術后肝功能，降低了不良反應發(fā)生率。TACE聯(lián)合MWA體現(xiàn)了綜合療法的優(yōu)勢，協(xié)同互補作用提高了臨床效果。

2.3 TACE聯(lián)合氬氦刀冷消融 冷消融是一種新型外科醫(yī)療技術，臨床最常用氬氦刀冷凍消融。它結合了超低溫冷凍與微創(chuàng)介入治療，其優(yōu)勢在于冷凍探針上刀桿保持常溫，只有針尖部位冷凍或加熱，可以有效避免損傷穿刺路徑上的其他組織[17]。研究顯示，TACE聯(lián)合冷凍消融治療有較高的生存率、腫瘤完全壞死率及更低的腫瘤復發(fā)率[18-19]。葉偉東等[20]采用氬氦冷凍消融術聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌，發(fā)現(xiàn)與單獨TACE治療相比，聯(lián)合治療可以提高治療效率和患者術后生存質量，同時可降低術后復發(fā)率，并延長生存期。此外，羅劍等[21]將氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE治療巨大肝癌，聯(lián)合組1、2、3年的生存率明顯高于TACE組總生存率，結果提示氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE作為一種新的技術，治療安全有效，可有效改善患者的免疫功能，提高患者的生存率。

2.4 TACE聯(lián)合體外熱療 熱療以熱源為介體，將熱傳導至腫瘤部位，利用溫度升高殺死腫瘤細胞。原發(fā)性肝癌患者TACE術后腫瘤復發(fā)的關鍵是患者免疫功能低下和腫瘤血管形成，熱療能正向調節(jié)免疫功能并抑制腫瘤的新生血管，具有雙重殺傷腫瘤作用[22]。薄雪萍等[23]報道超選擇性肝腫瘤動脈化療栓塞術聯(lián)合深部熱療可提高原發(fā)性肝癌患者的術后KPS評分，降低不良反應發(fā)生率，延長生存期，改善生存質量。彭冰等[24]研究發(fā)現(xiàn)，TACE術后聯(lián)合γ刀熱療較單純γ刀治療可提高原發(fā)性肝癌患者的近期臨床緩解率，提高KPS評分，延長生存期，減輕放化療的毒副反應。Yu等[25]探討了TACE聯(lián)合放療和熱療治療HCC合并門靜脈瘤栓形成的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)50%以上的患者有嚴重的熱療相關疼痛。因此，維持治療的主要障礙是患者不耐受高溫疼痛，如何增加患者對熱療的耐受尚需進一步探索。

3 TACE 聯(lián)合靶向藥物治療

臨床上以多激酶抑制劑應用最廣，其代表藥物是索拉非尼。多項臨床研究結果顯示，TACE聯(lián)合分子靶向藥物治療HCC能顯著降低術后不良反應發(fā)生率和復發(fā)率，提高總生存率，是治療中晚期原發(fā)性肝癌的一種理想選擇[26]。

索拉非尼具有抗血管生成和抗腫瘤生長的雙重作用：一方面，其可抑制血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）的表達，從而阻斷腫瘤新生血管的形成；另一方面，可抑制RAF/MEK/ERK信號通路，進而抑制腫瘤生長[27]。一項納入了14項研究共1 670例HCC患者的Meta分析結果顯示[28]，TACE聯(lián)合索拉非尼治療HCC改善疾病控制率、目標控制率、半年和1年總生存期等方面顯著優(yōu)于單純TACE組。但聯(lián)合治療組的不良事件發(fā)生率高于單純TACE組，最常見的是腹瀉、疲勞和手足皮膚反應，這些副作用均在患者耐受范圍內。張揚帆等[29]將巴塞羅那C期HCC患者分為3組，患者均服用索拉非尼，部分患者接受TACE治療后發(fā)現(xiàn)，甲胎蛋白、堿性磷酸酶、未聯(lián)合TACE是巴塞羅那C期HCC患者預后的獨立危險因素。聯(lián)合TACE治療組的累積生存率優(yōu)于未聯(lián)合TACE，提示與單獨應用索拉非尼相比，索拉非尼聯(lián)合TACE治療巴塞羅那C期HCC患者預后更佳，可有效抑制肝癌進展，顯著改善患者肝功能恢復和術后生活質量。TACE聯(lián)合索拉菲尼治療肝癌的近期療效確切，遠期療效有待進一步探究。

4 TACE 聯(lián)合免疫治療

近年研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者在免疫應答及免疫應答啟動方面存在免疫缺陷，而TACE又加重了免疫功能的損害，這使得肝癌更易復發(fā)、轉移。通過細胞因子誘導的殺傷細胞（cytokine-induced killer，CIK）及樹突狀細胞（dendritic cell，DC）可抑制肝腫瘤細胞，同時改善患者的免疫功能。賈蓓等[30]研究發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合DC-CIK細胞免疫治療組的臨床總有效率明顯高于單純TACE治療，聯(lián)合治療組的平均無進展生存時間、平均生存時間和1年生存率均提高，且生存質量和生活質量均得到改善。一項Meta分析結果顯示[31]，DC-CIK或CIK聯(lián)合TACE治療較單純TACE治療更能顯著提高肝癌患者的疾病控制率、手術轉化率、1年生存率、患者生活質量及細胞免疫功能。然而，此項Meta分析納入文獻總體質量不高，其結果僅供參考，仍需進行多中心、大樣本隨機對照試驗進一步驗證。

5 結論及展望

TACE是治療肝癌的重要方法，對于不適合手術治療的肝癌患者，TACE是目前首選的治療方法。而單獨使用TACE治療肝癌的完全壞死率較低，影響其遠期療效。聯(lián)合治療則彌補了單一治療的不足，TACE聯(lián)合其他方法可有效地提高患者的長期預后，并且改善術后生活質量，體現(xiàn)了個體化精準化的治療方向。隨著各學科的不斷交叉和相互融合，聯(lián)合治療在肝癌中的應用必將越來越深入，能夠使肝癌治療更精準化、個體化，延長患者的生存時間，提高生活質量。