魏毅，李林，許永生，黃宏亮，雷軍強*

1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730030；2.武漢亞心總醫(yī)院放射科，湖北 武漢 430056；3.蘭州大學第一醫(yī)院放射科，甘肅 蘭州 730030；*通信作者 雷軍強 leijq1990@163.com

腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是一種常見的腎臟惡性腫瘤，多由CT或MRI檢查時偶然發(fā)現(xiàn)[1]。2018年全球新診斷RCC約40.33萬例，死亡人數約17.51萬人[2]。通過影像學檢查偶然發(fā)現(xiàn)的腎臟腫塊越來越多，而腎臟小腫塊（病灶直徑≤4 cm）占所有腎臟腫塊的50%以上，其中約10%～30%為良性病變[3-4]，這些良性或惡性程度低的腫塊因缺乏精準診斷，可能使患者接受不必要的手術或其他過度治療。因此，腎臟腫瘤的精準影像學診斷具有極其重要的臨床價值。影像組學包含了從醫(yī)學圖像中提取定量特征的各種技術，通過人工智能（artificial intelligence，AI）方法幫助醫(yī)師識別肉眼無法看到的復雜圖像模式，以提高診斷準確度、預測患者的預后，其本質是將圖像轉換為以便后續(xù)分析的元數據，改進臨床治療方案的選擇[5-6]，加速了影像組學在醫(yī)學影像學中的應用，成為指導臨床決策的新方法。本文擬對影像組學在RCC中的研究現(xiàn)狀和未來應用于臨床的潛在優(yōu)勢進行綜述。

1 RCC 的CT 紋理分析

1.1 與良性腎臟腫瘤的鑒別 腎臟腫瘤的良惡性鑒別是決定治療方式和判斷預后的關鍵因素，而影像學檢查是術前鑒別診斷良惡性最常用的檢查方法，具有無創(chuàng)、可重復、患者易接受的優(yōu)勢。Deng等[7]使用TexRAD軟件對354例經病理證實的RCC和147例良性腎腫瘤進行CT紋理分析（CT texture analysis，CTTA），得出精細空間濾波熵是區(qū)分腎良性腫瘤和RCC最有效的CT紋理參數，熵在鑒別乏脂型腎血管平滑肌脂肪瘤（lipid-poor angiomyolipomas，lp-AML）與RCC、嗜酸細胞瘤與腎嫌色細胞癌（chromophobe RCC，chRCC）中具有較高的特異度。Yang等[8]使用radiomics云平臺對32例lp-AML和24例chRCC從三期增強CT圖像的二維和三維感興趣區(qū)域提取紋理特征并進行分析，二維、三維CTTA模型曲線下面積（AUC）分別為0.811、0.915，提示三維模型在臨床實用性方面優(yōu)于二維模型。Kim等[9]研究發(fā)現(xiàn)：結合平均灰度、峰度和粗熵[空間尺度因子（spatial scaling factor，SSF）=4]這3個最佳紋理特征鑒別診斷94例低密度RCC與192例良性腎囊腫的AUC為0.92，與專家主觀閱片結果基本一致。You等[10]對17例lp-AML患者和50例病灶直徑<4.5 cm的腎透明細胞癌（clear-cell renal cell carcinoma，ccRCC）患者進行影像組學分析，其敏感度為82%，特異度為76%，準確率為85%，AUC為0.85。李清等[11]使用類似的方法鑒別lp-AML及ccRCC，發(fā)現(xiàn)定量參數標準差、熵、不均勻度可用于鑒別2種腫瘤。

隨著AI研究的不斷深入，還可以將數據分為學習組和測試組，從而對機器學習（machine learning，ML）模型進行驗證。如Cui等[12]使用ML分類器通過對130例RCC及41例lp-AM進行分析，得出用于區(qū)分lp-AML與所有RCC（AUC 0.96）和ccRCC（AUC 0.97）的最佳ML分類器的價值高于區(qū)分lp-AML和非ccRCC（AUC 0.89）。Yang等[13]對163例經病理證實的直徑≤4 cm的腎臟小腫塊進行CTTA，包括RCC 118例和lp-AML 45例，發(fā)現(xiàn)從平掃CT圖像中提取的圖像特征在分類價值上優(yōu)于其他三期。Erdim等[14]使用ML分類器對84個腎臟實質性腫塊（良性21個，惡性63個）進行分析，結果發(fā)現(xiàn)隨機森林算法消除分析中的高度共線特征后，準確率和AUC最高，分別為91.7%和0.916。于子洋等[15]使用Logistic回歸模型對皮質期、實質期及兩期聯(lián)合的腎chRCC及嗜酸性細胞瘤的CT圖像紋理參數進行評價，發(fā)現(xiàn)皮質期、實質期及兩期聯(lián)合的紋理參數鑒別兩者的AUC值分別為0.876、0.861和0.945。

1.2 組織學亞型的預測 ccRCC、乳頭狀細胞癌（papillary renal carcinoma，pRCC）和chRCC占所有RCC的90%以上[16]，其中ccRCC的惡性程度最高，最容易發(fā)生轉移，而pRCC和chRCC的生存率更高[17]，因此治療前判斷腫瘤組織學亞型對治療決策或預后有重要價值。Duan等[18]應用IBEX軟件對62例pRCC（I型30例，Ⅱ型32例）提取了809個紋理參數，利用支持向量機分類器將紋理參數與每個階段的前2個AUC值結合在一起的模型得出AUC為0.922，準確率為84%（敏感度為89%，特異度為80%），腎圖模型和結合三期紋理參數的模型區(qū)分2種pRCC亞型的價值最大。Zhang等[19]使用支持向量機分類器對100例ccRCC和27例非ccRCC（pRCC 12例，chRCC 15例）進行CTTA，得出鑒別非ccRCC和ccRCC的AUC為0.94±0.03，準確率為87%（敏感度為89%，特異度為92%），鑒別pRCC和chRCC的AUC為0.96±0.04，準確率為78%（敏感度為87%，特異度為92%）。Kocak等[20]利用基于ML的定量增強CTTA建立了區(qū)分3種主要RCC亞型的模型。盡管皮髓質期（corticomedullary phase，CMP）的紋理特征比平掃的紋理特征表現(xiàn)得更好，基于ML的CTTA在區(qū)分3種主要的RCC組織學亞型方面表現(xiàn)較差，總體準確率為69.2%。然而，當使用人工神經網絡算法的CMP圖像時，準確率提高到84.6%。由于ccRCC和非ccRCC的惡性程度相差較大，周海龍等[21]對100例ccRCC和27例非ccRCC的CT圖像紋理特征分析發(fā)現(xiàn)，CMP粗糙紋理上的正像素平均值（mean of positive pixels，MPP）鑒別2種類型RCC價值最大。嚴志強等[22]對57例不典型ccRCC（乏血供透明細胞癌）和51例chRCC進行CTTA研究，發(fā)現(xiàn)影像組學方法可以有效地鑒別診斷chRCC及ccRCC，且診斷能力高于放射科醫(yī)師。

1.3 ccRCC組織學分級 國際泌尿病理學學會及Fuhrman分級系統(tǒng)根據腫瘤病理學特征對患者的風險進行分類，區(qū)分與預后相關的高風險和低風險腫瘤。因此，術前預測腫瘤級別對預后評估有重要參考價值。Feng等[23]對131例ccRCC[低級別（1～2級）77例，高級別（3～4級）56例]進行CTTA，發(fā)現(xiàn)經Laplace高斯濾波后，CMP的熵（精細）與實質期（nephrographic phase，NP）的熵（粗、細）有顯著差異，是鑒別低級別和高級別ccRCC最有效的指標，其AUC為0.74～0.83。Bektas等[24]使用ML分類器通過對53例經病理證實的54個ccRCC病灶（31個低級別，23個高級別）共279個CT紋理特征進行分析，構建出的最佳模型的總準確率、敏感度（驗證高級別ccRCC）、特異度（驗證高級別ccRCC）和AUC分別為85.1%、91.3%、80.6%和0.860。Haji-Momenian等[25]使用4種ML算法對52例平掃、26例CMP和35例NP小透明細胞癌（病灶直徑<4 cm）進行CTTA，得出CMP的直方圖偏斜度和GLRL特征預測組織學分級的AUC最高（0.82），當使用CMP直方圖特征預測組織學分級時，4種算法均有最高的AUC（0.97）。Kocak等[26]僅從平掃的CT圖像中提取出744個紋理特征進行分析，構建出AUC值為0.714、總加權敏感度、特異度和準確率分別為81.5%、65.2%和81.4%的ML模型，該研究方法使患者避免了造影劑的各種副作用。Lin等[27]對231例患者共232個ccRCC病灶進行基于ML的分析，得出基于三期CT圖像的ML模型區(qū)分低級別和高級別ccRCC的效能最佳（AUC為0.87）。與大部分研究不同，李小虎等[28]采用三維容積感興趣區(qū)勾畫與分割，并與ML相結合的影像組學評價ccRCC病理分級的價值。

1.4 預測分子生物標志物 約15%的ccRCC中發(fā)現(xiàn)BRCA1相關蛋白（BAP1）基因突變，并與高級別腫瘤和預后相關，因此Kocak等[29]通過對65例ccRCC（13個有BAP1突變，52個無BAP1突變）進行CTTA，構建出AUC為0.897，預測BAP1突變的ccRCC的敏感度、特異度和準確率分別為90.4%、78.8%和81%，預測無BAP1突變的ccRCC的敏感度、特異度和準確率分別為78.8%、90.4%和89.1%的ML模型。Kocak等[30]通過對CMP圖像使用人工神經網絡算法和基于ML算法預測基因PBRM1突變的存在，結果發(fā)現(xiàn)前者優(yōu)于后者，預測PBRM1突變狀態(tài)的準確率和AUC分別為95%和0.987。Scrima等[31]對174例CT平掃及249例門靜脈期CT圖像的腎臟腫瘤進行CTTA，并對一組患者（33例為CT平掃圖像，40例為門靜脈期CT圖像）進行額外的微陣列分析，并評估額外的病理標志物，發(fā)現(xiàn)對于小RCC患者，CT紋理特征與重要的組織病理學特征相關。而Marigliano等[32]發(fā)現(xiàn)：miRNAs和紋理特征在ccRCC中具有良好的相關性，特別是熵與miR-21-5p之間，而正常腎組織無相關性。

2 RCC 的MRI 紋理分析

2.1 鑒別診斷 除腎臟CT影像組學外，近年也有基于MRI的影像組學研究報道。由于MRI序列較多且信號復雜，選用何種序列進行CTTA已成為焦點問題。Razik等[33]使用TexRAD軟件對42例共54個腫塊（其中34個RCC、14個lp-AML和6個嗜酸性細胞瘤）進行CTTA，最后得出在區(qū)分RCC和lp-AML中，表現(xiàn)最佳的是擴散加權成像（DWI）b值=500 s/mm2、SSF=2時的MPP（AUC 0.891）；在區(qū)分RCC和嗜酸性細胞瘤時，最佳參數是DWI b值=1 000 s/mm2、在SSF=0時的平均值（AUC 0.935）。Li等[34]分析27例lp-AML和113例ccRCC，結果發(fā)現(xiàn)用于鑒別lp-AML和ccRCC的第90百分位表觀擴散系數（ADC）的價值最高（AUC 0.854，敏感度78.8%，特異度81.5%）。

2.2 組織學亞型的預測 王繹忱等[35]采用T2WI圖像的三維感興趣區(qū)紋理參數對51例ccRCC、24例chRCC及17例pRCC進行CTTA，得出聯(lián)合3項參數鑒別ccRCC與非ccRCC的AUC、敏感度和特異度分別為0.84、88.2%和73.2%；鑒別ccRCC與chRCC的AUC、敏感度和特異度分別為0.92、90.2%和83.3%。Said等[36]采用ML分類器對125例共104個RCC（51個ccRCC，29個pRCC和24個其他亞型）和21個良性病變的T2WI、T1WI和DWI序列圖像全瘤感興趣區(qū)勾畫進行CTTA，得出鑒別RCC和良性病變的AUC為0.73（結合定性和定量影像組學特征），診斷ccRCC（使用定量影像組學特征）的AUC為0.77，診斷pRCC的AUC為0.74（使用定性特征）。近年，除對MRI平掃圖像的研究外，Hoang等[37]使用隨機森林分類器對142個腎腫瘤（90個ccRCC和22個pRCC，30個嗜酸性細胞瘤）四期MRI圖像進行紋理特征提取，最后得出區(qū)分ccRCC與PRCC、ccRCC與嗜酸性細胞瘤的AUC值分別為0.779和0.793，而PRCC與嗜酸性細胞瘤的AUC值為0.779，基于增強MRI影像的紋理分析對<4 cm的腎臟腫瘤分型有較好的鑒別診斷能力。Wang等[38]使用LifeX軟件從77例患者（ccRCC 32例、pRCC 23例、cRCC 22例）的3個序列（T2WI、增強T1WI-CMP和增強T1WI-NP）上提取39個影像組學特征并分析，得出T2WI、增強T1WI-CMP、增強T1WI-NP、3種MRI序列組合的AUC（ccRCC和cRCC之間分別為0.631、0.790、0.959和0.959，pRCC和cRCC之間分別為0.688、0.854、0.909和0.955，ccRCC和pRCC之間分別為0.747、0.810、0.814和0.890）。此外，多分類模型顯示影像組學分析對3種RCC亞型進行正確分類（增強T1WI-CMP為66.2%，增強T1WI-NP為71.4%，T2WI為55.8%，3種MRI序列組合為71.4%）。

2.3 ccRCC的組織學分級 石博文等[39]對63例ccRCC的T2WI序列的腫瘤最大軸位截面紋理特征進行分析，并建立了隨機森林ML模型，得出基于T2WI圖像CTTA聯(lián)合ML的影像組學對高級別和低級別ccRCC的鑒別診斷具有價值。與以上研究不同，Goyal等[40]對T1WI、T2WI和DWI序列進行CTTA，結果證實在區(qū)分高、低級別ccRCC時的最佳參數為：DWI b值=1 000 s/mm2的SSF=6熵（0.823）、CMP SSF=3的平均熵（0.889）和NP SSF=5的MPP（0.870）。除單獨將影像組學用于MRI圖像研究外，Cui等[41]使用ML分類器同時分析MRI和CT影像368個和276個紋理特征證實基于MRI和CT的ML模型可以較準確地區(qū)分高級別和低級別ccRCC，與單序列或單期圖像相比，基于全序列MRI（內部驗證為71%～73%，外部驗證為64%～74%）和全期CT（內部驗證為77%～79%，外部驗證為61%～69%）圖像的準確率顯著增加。

3 應用的局限性和前景

盡管影像組學在醫(yī)學和腫瘤學領域得到廣泛關注，但其臨床實際應用仍然存在許多不足。首先，研究設計的可重復性、采用的影像組學方法以及提取的紋理特征等不同，使得比較2種技術并進行定量分析較為困難；其次，這些研究中使用的大多數ML和算法均是用研究者各自的數據集進行驗證，如果沒有外部驗證，結果的普遍性和再現(xiàn)性不能應用于其他數據集和人群[42]；再次，重復性、再現(xiàn)性、樣本量、統(tǒng)計能力和標準化仍然是未來研究需要考慮的重要因素[43]；最后，如未來的研究未考慮數據異質性，則從實驗研究工具到基本臨床應用的過渡將是一個挑戰(zhàn)[3]。

隨著AI軟件的逐步發(fā)展，大型數據庫的建立、數據庫樣本量的不斷擴大以及更精確的數學模型的建立等，能進一步提高RCC影像組學應用的準確率，進而為臨床治療方案的制訂提供幫助并評估預后，最終達到精準醫(yī)學的醫(yī)療理念。