1 概述

Castleman病(CD)又稱巨大淋巴結(jié)病或血管濾泡性淋巴結(jié)增生癥。是一種較為少見(jiàn)的淋巴增生性疾病。1956年由Benjamin Castleman首次報(bào)道。臨床上根據(jù)腫大淋巴結(jié)分布和器官受累的情況不同，可將CD分為單中心型(UCD)和多中心型(MCD)。前者往往僅累及單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域，相關(guān)癥狀較輕，外科治療效果良好；后者則累及多個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域，有較為明顯的全身癥狀，預(yù)后較差。

2 病因和流行病學(xué)

C D較為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制主要包括細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、人類皰疹病毒-8(HHV-8)以及人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。HHV-8又稱卡波西肉瘤皰疹病毒，最早發(fā)現(xiàn)于合并有人類免疫缺陷病毒(HIV)感染的卡波西肉瘤患者(對(duì)肉瘤組織標(biāo)本進(jìn)行測(cè)序時(shí)發(fā)現(xiàn)非人類基因組序列，經(jīng)對(duì)比提示與皰疹病毒存在同源性)。早期的研究人員由于觀察到卡波西肉瘤與M C D的臨床相關(guān)性，從而深入研究并發(fā)現(xiàn)了H H V-8與H I V感染以及與C D的密切關(guān)系。HIV感染人群的CD發(fā)病率較高，HIV陽(yáng)性CD患者常同時(shí)合并HHV-8感染：一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在14例合并H I V感染的M C D患者淋巴結(jié)標(biāo)本中，均檢出了H H V-8的基因序列；而在17例未合并H I V感染的M C D患者中，亦有相當(dāng)比例(7/17)檢出了H H V-8的基因序列。其他可能的機(jī)制還包括系統(tǒng)性炎癥性疾病、除白介素-6之外的其他細(xì)胞因子、除HHV-8外的其他病毒感染(如Epstein-Barr病毒等)。CD的發(fā)病率僅約0.2/10 000，美國(guó)每年新增病例約5 600例。中國(guó)暫無(wú)明確的發(fā)病率數(shù)據(jù)，若以美國(guó)發(fā)病率數(shù)據(jù)推測(cè)，估計(jì)每年新增病例20 000～30 000例。UCD發(fā)病率相對(duì)較高，常發(fā)生于20～30歲人群，男女發(fā)病率近似；M C D的發(fā)病率相對(duì)較低，常發(fā)生于40～60歲人群，男性略多。

3 臨床表現(xiàn)

單中心型C D往往僅表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大，而無(wú)全身癥狀。腫大淋巴結(jié)的中位直徑約5.5cm，常見(jiàn)于胸部(24%)、頸部(20%)、腹部(18%)、腹膜后(14%)。部分單中心型C D患者容易合并副腫瘤性天皰瘡、閉塞性細(xì)支氣管炎以及生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。多中心型CD除了多發(fā)淋巴結(jié)腫大外，往往還伴有發(fā)熱、盜汗、乏力、體重下降、貧血、肝功能不全、腎功能不全和容量負(fù)荷過(guò)多(全身水腫、胸腔積液、腹水等)等全身表現(xiàn)。多中心型C D還有一種特殊亞型，被稱為T A F R O綜合征，患者可以表現(xiàn)為血小板減少、重度水腫、骨髓纖維化、腎功能不全、肝脾腫大。

4 輔助檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查：?jiǎn)沃行男虲D患者多無(wú)實(shí)驗(yàn)室異常，而多中心型C D患者則可能有貧血、血小板減少、血沉增快、C反應(yīng)蛋白增高、免疫球蛋白升高和白介素-6升高等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常。雖然白介素-6升高被認(rèn)為是CD重要的發(fā)病機(jī)制，但該實(shí)驗(yàn)室檢查異常缺乏特異性，目前并未作為CD診斷的必備條件。另外，由于其他疾病(例如自身免疫病、和惡性腫瘤等)也可能存在具有“CD樣”病理改變的淋巴結(jié)，所以在完善C D評(píng)估時(shí)，還需要進(jìn)行諸如自身免疫抗體譜、血/尿單克隆免疫球蛋白等實(shí)驗(yàn)室檢查以除外繼發(fā)性因素。

骨髓涂片和活檢：多中心型CD患者應(yīng)進(jìn)行骨髓檢查，以便排除潛在的其他疾病(如血液系統(tǒng)惡性腫瘤)。

影像學(xué)：淋巴結(jié)腫大是CD患者最突出的臨床表現(xiàn)。一般推薦胸腹盆增強(qiáng)CT掃描以觀察腫大淋巴結(jié)。也可進(jìn)行PET-CT檢查，CD患者淋巴結(jié)病灶的代謝值一般要比惡性腫瘤低。

病理診斷：C D的診斷依賴病理。一般推薦完整切除淋巴結(jié)來(lái)進(jìn)行病理診斷。對(duì)于完整切除活檢有難度的病例，也可采用穿刺標(biāo)本進(jìn)行診斷。

5 診斷

CD的診斷完全依賴病理。該病在病理上可以大致分為透明血管型、漿細(xì)胞型和混合型3種類型。

透明血管型：顯微鏡下可見(jiàn)異常的淋巴濾泡和萎縮或退化的生發(fā)中心，周圍可見(jiàn)小淋巴細(xì)胞組成的寬闊覆蓋區(qū)域。可見(jiàn)數(shù)根小血管穿入，血管內(nèi)皮明顯腫脹，管壁增厚，后期呈玻璃樣改變。血管周圍有數(shù)量不一的嗜酸性或透明狀物質(zhì)分布。還可見(jiàn)到兩個(gè)或更多緊密相鄰的萎縮生發(fā)中心被一個(gè)小淋巴細(xì)胞組成的覆蓋區(qū)域包圍。退化的生發(fā)中心通常呈透明樣化，其內(nèi)的淋巴細(xì)胞減少，主要由大量殘余的濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞組成，會(huì)產(chǎn)生按同心形排列呈典型的“洋蔥皮樣”外觀。

漿細(xì)胞型：鏡下可見(jiàn)增生性B細(xì)胞濾泡(生發(fā)中心)，通常也有一些退化的濾泡。濾泡間區(qū)富含血供且可見(jiàn)成片的漿細(xì)胞。生發(fā)中心可見(jiàn)較為典型的反應(yīng)性特征(核分裂象易見(jiàn)、包含細(xì)胞凋亡碎片的巨噬細(xì)胞等)。該型一般缺乏前述的“洋蔥皮樣”典型外觀。

混合型：兼具透明血管型和漿細(xì)胞型兩者的組織學(xué)外觀。

6 鑒別診斷

需要和其他引起淋巴結(jié)腫大以及全身高炎癥表現(xiàn)的疾病，如淋巴瘤、IgG4相關(guān)性疾病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等相鑒別。

7 治療

單中心型C D：?jiǎn)沃行男虲 D的治療主要依靠手術(shù)，完整切除受累淋巴結(jié)是目前相對(duì)公認(rèn)的治療單中心型C D的金標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)患者可經(jīng)手術(shù)治愈。對(duì)于部位特殊，手術(shù)切除困難的病例，也可進(jìn)行放療。

多中心型C D：與單中心型C D不同，多中心型CD的治療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。治療選擇包括等待觀察、糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)聯(lián)合化療、免疫調(diào)節(jié)治療、靶向藥物(如針對(duì)白細(xì)胞介素-6的司妥昔單抗)治療等。對(duì)于合并HHV-8感染的病例，可能還需要聯(lián)合抗病毒治療。

等待觀察：由于多中心型CD的臨床異質(zhì)性大且部分患者會(huì)出現(xiàn)癥狀“時(shí)輕時(shí)重”的波動(dòng)，并非所有經(jīng)過(guò)淋巴結(jié)(或其他受累組織)病理確診的患者都需要積極干預(yù)。目前一般認(rèn)為，若患者僅有多發(fā)淋巴結(jié)腫大，而沒(méi)有明顯的影響生活質(zhì)量的臨床癥狀，則可以考慮等待、觀察，而不急于進(jìn)行積極的醫(yī)療干預(yù)。

糖皮質(zhì)激素：雖然糖皮質(zhì)激素治療對(duì)控制炎癥、改善臨床癥狀有幫助，但單用激素治療的完全緩解率低，且持續(xù)時(shí)間較短。目前一般不考慮糖皮質(zhì)激素單藥治療。但是，臨床上可以用糖皮質(zhì)激素控制癥狀或作為聯(lián)合治療方案的一部分。

傳統(tǒng)聯(lián)合化療：對(duì)于癥狀明顯，一般情況差，生活質(zhì)量嚴(yán)重受損，或存在器官衰竭證據(jù)的多中心型CD患者，可考慮化療，包括單藥化療、聯(lián)合化療、聯(lián)合或不聯(lián)合利妥昔單抗。于聯(lián)合化療失敗的患者，也曾有采用自體干細(xì)胞移植治療成功的零星報(bào)道。

免疫調(diào)節(jié)治療：例如，沙利度胺能夠通過(guò)降低TNF-alpha、IL-6和IL-10的水平發(fā)揮抗炎作用，而這些細(xì)胞因子的水平升高已被證實(shí)與M C D的發(fā)病相關(guān)；此外，沙利度胺還能抑制新生血管生成，而這可能也是部分類型CD的發(fā)病機(jī)制之一。已有單獨(dú)使用該藥(或聯(lián)合其他藥物)治療MCD的成功報(bào)道。

靶向治療：包括白介素-6受體抗體和白介素-6抗體，后者(司妥昔單抗)是唯一獲得藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的治療多中心型CD的藥物，目前已在40多個(gè)國(guó)家上市。

抗病毒治療：H H V-8感染與M C D有較為密切的關(guān)系?；隗w外試驗(yàn)的藥敏結(jié)果，更昔洛韋、膦甲酸和西多福韋等藥物可能對(duì)HHV-8有效。目前一般認(rèn)為對(duì)于合并HHV-8病毒感染的患者，除了針對(duì)CD的治療外，還可考慮加用更昔洛韋治療。HIV感染患者中CD發(fā)生率較高，對(duì)于此類患者，聯(lián)合使用抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療能夠降低HIV病毒載量、改善免疫功能，也被推薦聯(lián)合使用。尚無(wú)證據(jù)表明何種抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法最為合適，但暫不推薦聯(lián)合使用齊多夫定，因其會(huì)增加骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。

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