王景慧 楊德塑 李俊影 姜 毅

1. 云南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院(光華院區(qū)腫瘤科)，云南 昆明 650021;2.云南中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，云南 昆明 650021

在惡性腫瘤的治療中，化療、分子靶向治療有著至關(guān)重要的地位。蒽環(huán)類藥物因具有抗腫瘤活性強、抗瘤譜廣等優(yōu)點，在臨床應(yīng)用廣泛[1]。近年來，隨著分子靶向藥物的發(fā)展，因其具有作用精準、特異性強等優(yōu)點，也倍受臨床腫瘤醫(yī)生的青睞[2]。腫瘤藥物治療相關(guān)性心臟毒性隨著腫瘤的治療而產(chǎn)生，心臟毒性是惡性腫瘤綜合治療中出現(xiàn)的最為嚴重的毒副作用，基本上呈進展性和不可逆性[3]，抗腫瘤藥物誘導的心臟毒性涉及多種機制，其中最重要的是活性氧的作用，還包括抑制TOP2β、影響鈣穩(wěn)態(tài)、誘發(fā)線粒體功能障礙、破壞肌節(jié)功能等[4]。心悸、胸悶、呼吸困難、心電圖及心肌酶譜異常、射血分數(shù)下降是心臟毒性的主要臨床表現(xiàn)，甚至發(fā)展為致命性的心力衰竭[5]。中醫(yī)古代文獻中無“腫瘤綜合治療相關(guān)性心臟毒性”這一病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬中醫(yī)學中“心悸”“胸痹”“心水”等范疇。

姜毅主任從事中西醫(yī)腫瘤內(nèi)科的臨床、科研及教學工作30余年，在長期的臨床實踐中觀察到腫瘤藥物治療相關(guān)性心臟毒性以氣虛血瘀證為多見，其運用總結(jié)臨床用藥經(jīng)驗而成的益氣活血方[6]：太子參、炙黃芪、麥冬、紅景天、三七、瓜蔞、桑椹、炙遠志、炙甘草等，治療相關(guān)性心臟毒性療效確切?，F(xiàn)將姜毅主任運用益氣活血方治療惡性腫瘤相關(guān)性心臟毒性的臨床思路淺析如下。

1 病因病機

惡性腫瘤綜合治療導致的心臟毒性臨床癥狀大多表現(xiàn)為心慌、胸悶甚至胸痛，根據(jù)其臨床表現(xiàn)一般將其歸屬于中醫(yī)“心悸”“胸痹”病的范疇。姜毅主任認為腫瘤患者心臟毒性發(fā)生的病因主要以體虛勞倦及藥食不當兩方面為主，體虛為內(nèi)因，藥物毒邪為外因。《內(nèi)經(jīng)》言：“正氣存內(nèi)，邪不可干”，惡性腫瘤的病人平素身體較為虛弱，久病傷正，心之氣陰因此耗傷；化療、靶向治療時藥物毒邪進一步耗傷心氣，損傷心陽；加之綜合治療時后天之本脾胃的功能也會受到一定的損傷，進而導致氣血生化乏源，氣血陰陽俱虛，機體全身臟腑功能紊亂，心之功能失調(diào)，故出現(xiàn)心悸、胸悶甚則胸痛。

腫瘤患者機體正氣本不足，加之疾病晚期已經(jīng)過一系列抗腫瘤綜合治療，氣血陰陽均有一定程度的耗傷，此時藥物毒邪可乘虛侵入機體，邪盛耗傷正氣，使人體正氣更加虧虛。心主血脈，心氣虧虛，氣之推動及溫煦作用失司，不能促進血液在脈道中順利運行，血液瘀積，日久而成瘀。心主血功能受阻，心失血液濡養(yǎng)，故出現(xiàn)心悸、胸悶；心臟的脈絡(luò)瘀阻不暢，不通則痛，故有些患者可能出現(xiàn)胸痛。其病機為氣陰兩虛，心脈瘀阻；病位在心，病性為本虛標實。

蘇毅馨等[5]研究顯示阿霉素降低心肌細胞 SOD 和 GPx 的活性較為顯著，以至于心肌細胞功能障礙無法清除自由基，氧化與抗氧化失去平衡而處于氧化應(yīng)激狀態(tài)使心肌細胞氧化損傷最終出現(xiàn)心悸、胸悶、乏力、氣短懶言等與中醫(yī)學中與“氣虛”鼓動無力、心失濡養(yǎng)相似的表現(xiàn)。由于心肌細胞缺血、缺氧，心臟發(fā)生短暫性痙攣，故部分患者出現(xiàn)心前區(qū)短暫陣發(fā)性刺痛，脈結(jié)代等癥狀，與中醫(yī)學中“血瘀證”的表現(xiàn)相似。姜毅教授認為心臟毒性臨床表現(xiàn)初期以氣虛為主，之后在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)血瘀，表現(xiàn)出本虛標實，虛實夾雜之征。故氣虛血瘀證為阿霉素心臟毒性主要證型。隨著病情的發(fā)展，可演變?yōu)闅怅巸商摗庋獌商?、水飲凌心、心陽不振、陰陽俱虛等多種證型，形成血瘀、痰濕、水飲等多種病理產(chǎn)物共同致病。從而出現(xiàn)惡性腫瘤綜合治療的不同證型的各種癥狀、體征。

2 治療方法

“藏象學說”言心主血脈，即心氣是推動和調(diào)控機體的血液在脈管中正常運行、維持心臟的正常搏動和脈管的收縮和舒張以及脈道通暢滑利的重要物質(zhì)。脾胃運化生成的水谷精微，經(jīng)心陽的“化赤”作用而形成血液，供給人體各個組織器官，從而維持機體的正常運行。心氣充足是心的生理機能能夠正常運行的重要物質(zhì)，故益氣活血方中以黃芪、太子參等大補元氣之品為君；方中麥門冬歸心經(jīng)，有滋養(yǎng)心陰之功效；桑葚歸心肝腎經(jīng)，具滋陰補血之功；太子參雖補氣之力不如人參，但養(yǎng)陰之功甚于人參，與麥冬、桑葚合用增強滋養(yǎng)心陰之功；因心氣中含有心陰和心陽兩部分，上述三藥滋養(yǎng)心陰，因陰陽互生，故陰生還可助陽長。紅景天有益氣健脾、活血通脈之功，三七具有行散之力，可活血化瘀通絡(luò)；心氣虧虛則影響血液在脈道中順利運行，日久成瘀，瘀血不僅堵塞脈道，而且阻礙新血的生成，故以紅景天、三七，祛瘀生新通絡(luò)。瓜蔞可清熱滌痰，兼能利氣開郁導痰濁下行，為臨床治療胸痹之要藥。炙遠志苦辛性溫，歸心經(jīng)，性善宣泄通達，能開心氣而寧心安神；炙甘草歸心經(jīng)既可補益心氣，治療心動悸、脈結(jié)代，又可調(diào)和諸藥。益氣活血方由生脈散加減化裁而來，除加強生脈散益氣養(yǎng)陰生津的作用外，還具有活血化瘀通絡(luò)的作用。組方緊扣氣陰兩虛、心脈瘀阻的病機，方中藥物益心氣養(yǎng)心陰，祛瘀不傷正，瘀血去則新血生，瘀去則絡(luò)通。

姜毅教授在應(yīng)用該方時較為靈活，伴隨不同癥狀時，則隨癥加減用藥。因心主神，心血虛則無以養(yǎng)神，神不能內(nèi)守則見心悸失眠，故患者常伴睡眠欠佳，可加炒酸棗仁等養(yǎng)心安神之品；思慮傷脾，腫瘤患者或多或少都存在心理負擔，中醫(yī)言“思出于心，而脾應(yīng)之”，說明思不僅傷脾且可影響心神，耗傷心血，故常可配伍補益心脾，養(yǎng)血安神之品，如茯神、茯苓、白術(shù)、龍眼肉等。本虛標實為腫瘤綜合治療相關(guān)性心臟毒性的疾病本質(zhì)，在補氣養(yǎng)血安神的同時，需配伍活血祛瘀生新之品，而劑量及藥物數(shù)量則視患者自身癥狀表現(xiàn)而定，有的患者氣虛大于血瘀，則加強補氣藥物的使用，血瘀較重者則以活血化瘀為主，可加入紅花、桃仁、水蛭加強活血化瘀之功；在治療的過程中姜毅教授還時常喜配伍行氣之品，人體機能的正常運行有賴于氣的舒暢調(diào)達，肝主疏泄，肝氣失于疏泄，則氣滯，氣滯則可導致血瘀，血瘀日久可成積，積而久之則成瘤；木旺乘脾，脾虛不運，生化乏源；氣滯大腸、腑氣不通則便秘、腹脹；氣郁于心，心血不暢，則胸悶、胸痛；《內(nèi)經(jīng)》亦言“五臟元真通暢，人即安和”，因此臨床上注重配伍疏肝行氣之品，如炒柴胡、炒枳殼、厚樸等。

現(xiàn)代藥理研究[7]表明太子參可通過作用于促凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3Bax和抑凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2從而發(fā)揮保護心肌細胞作用。大劑量的黃芪苷對心肌細胞具有正性肌力的作用，同時可抑制患者心肌細胞磷酸二酯酶的活性，從而發(fā)揮強心的作用[8]。麥冬中的麥冬多糖可抗心肌缺血、麥冬皂苷D抗心肌損傷、麥冬總皂苷具有抗心肌損傷及抗心律失常等作用[8]。紅景天可通過增加外周攝鈣能力，減輕細胞內(nèi)鈣超載，從而發(fā)揮改善心肌缺血缺氧，減少心肌細胞損傷的作用[10]。三七中的黃酮甙有明顯增加冠狀動脈血流量，減慢心率以及減少心肌耗氧量的作用[11]。遠志皂苷能夠提高缺血再灌注組織SOD的活性，抑制肌酸磷酸激酶(CPK)和NO的生成，減少氧自由基和NO自由基的形成，降低其生成量，從而起到保護心肌，減輕缺血再灌注導致的心肌細胞損傷的作用[12]?，F(xiàn)代藥理研究表明，方中藥物都具有心肌保護的作用，臨床合用可發(fā)揮相須相使的治療作用。

郭金棟等[6]實驗研究證實益氣活血方能明顯提高大鼠血清中SOD、GSH的含量以提高大鼠心肌細胞對自由基的清除能力，同時降低MDA、LDH活性以降低ADM對心肌細胞的損害。劉穎等[13]臨床研究表明益氣活血方可明顯改善化療藥物如阿霉素導致的心肌毒性的臨床癥狀和體征，提高患者心肌細胞的功能。

3 病案舉隅

周某，女，52歲，診斷：左肺腺癌綜合治療中?；颊咭蜃髠?cè)胸背部疼痛于2020年9月至昆明市第三人民醫(yī)院就診，肺部CT+增強掃描結(jié)果回報：“左肺下葉背段見大小約0.20 cm×0.18 cm結(jié)節(jié)影，邊緣淺分葉狀，可見短小毛刺征。”2020年9月10日穿刺活檢結(jié)果示：肺腺癌。于2020年9～12月行AP方案(培美曲塞500 mg d1+順鉑50 mg d1)治療5個療程，并于2020年10月12日開始口服吉非替尼片(1片，每天1次)靶向治療。就診時癥見：心悸、胸悶，夜間及行走勞累后加重，雙下肢輕度水腫，偶有咳嗽，咯白色粘痰，量少，有時可見痰中帶有血絲，神疲乏力，盜汗，納少，眠差易醒，精神狀態(tài)差，小便尚可，大便3～4次/天，質(zhì)稀，舌暗紅少苔，脈細澀。患者精神狀態(tài)較差，患者及家屬擔心其身體不能承受繼續(xù)化療，故將第六程化療時間推遲，繼續(xù)服用靶向藥物。中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證，予益氣活血方加減。藥用：太子參30 g，炙黃芪60 g，麥冬30 g，紅景天20 g，三七15 g，瓜蔞10 g，桑椹30 g，炙遠志30 g，炒酸棗仁20 g，合歡皮30 g，炒白術(shù)15 g，茯神20 g，砂仁15 g，炒雞內(nèi)金15 g，炙甘草10 g。7劑，水煎內(nèi)服，每天3次。

半月后復診患者訴:心悸、胸悶癥狀服藥后明顯好轉(zhuǎn)，睡眠、飲食改善，精神狀態(tài)良好。要求住院行第六程化療?；熀罄^予上方7劑，鞏固治療。

按語：患者舌暗紅少苔，脈細澀，結(jié)合癥狀、體征，中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證，予益氣活血方加減治療。患者為中老年女性，得知病情后憂思太過，耗傷心脾，加之確診以來連續(xù)4月行化療加口服靶向藥物治療，使心脾氣血陰陽耗損更加嚴重，方中重用黃芪、太子參補益心脾之氣；麥冬、桑椹滋補心陰；炙遠志、炒酸棗仁、茯神、合歡皮解郁養(yǎng)心安神；炒白術(shù)、砂仁、炒雞內(nèi)金補氣健脾；紅景天、三七活血化瘀通脈；瓜蔞行氣化痰、溫陽宣痹；甘草養(yǎng)心陰、調(diào)和諸藥，全方共奏益氣養(yǎng)陰、化瘀通絡(luò)之效。

4 小結(jié)

惡性腫瘤相關(guān)性心臟毒性是腫瘤治療中發(fā)生的較為嚴重的毒副作用，一定程度上影響了腫瘤的后續(xù)治療，中醫(yī)藥在惡性腫瘤綜合治療相關(guān)性毒副作用的治療中具有一定特色及優(yōu)勢，積極探索有效的中醫(yī)藥預防及治療惡性腫瘤心臟毒性的手段和方法是臨床實踐中努力的目標和方向，益氣活血方能幫助腫瘤患者更好地完成后續(xù)的抗腫瘤治療及改善其生存生活質(zhì)量，希望其能為今后臨床治療藥物心臟毒性提供思路參考。