王有鵬 于海洋 景偉超 李志軍

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱150001；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱150040；3.雞西市人民醫(yī)院醫(yī)療集團(tuán)，黑龍江雞西158100）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是哮喘的一種特殊類(lèi)型，又常被稱為過(guò)敏性咳嗽或隱匿型哮喘，其臨床表現(xiàn)主要以慢性咳嗽為主，無(wú)明顯喘促等體征。本病發(fā)病率較高，與季節(jié)、環(huán)境、飲食等多種因素有關(guān)，是兒童慢性咳嗽的常見(jiàn)原因之一[1-3]，常在晨起或夜間發(fā)作，遇霧霾、粉塵或刺激性氣味等時(shí)癥狀加重，常伴有個(gè)人或家族濕疹病史、過(guò)敏史、哮喘病史等[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為CVA的發(fā)病機(jī)制與哮喘相似，是一種以氣道炎癥和氣道高反應(yīng)為基本病理特點(diǎn)的過(guò)敏性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，同時(shí)與免疫因素、遺傳因素及周?chē)h(huán)境等密切相關(guān)[5]。有研究表明CVA是由多種炎性細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致的氣道慢性炎癥，患兒氣道高反應(yīng)性，氣道痙攣?zhàn)枇υ黾?，致氣道重塑，是目前被認(rèn)為引起CVA的重要因素。目前西醫(yī)治療喘病主要以吸入性糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑及白三烯受體拮抗劑為主，但尚存在副作用較大、停藥后易反復(fù)等問(wèn)題，而中醫(yī)辨證論治本病具有一定的優(yōu)勢(shì)?，F(xiàn)將近年來(lái)射干麻黃湯治療小兒CVA的研究進(jìn)展概述如下。

1 理論基礎(chǔ)研究

1.1 理法 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)并無(wú)與CVA相對(duì)應(yīng)的病名記載，從臨證特點(diǎn)分析，眾多醫(yī)家將CVA歸屬于“風(fēng)咳”“哮咳”“痙咳”等范疇[6]。針對(duì)病因病機(jī)，筆者認(rèn)為小兒具有臟腑嬌嫩、形氣未充的生理特點(diǎn)，衛(wèi)表不固，外邪先犯肺衛(wèi)，肺氣壅遏，失于宣發(fā)肅降，而使肺氣上逆，發(fā)為本病。若感邪以后，失治誤治，則易致病程遷延不愈。目前大部分中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為本病多以風(fēng)邪為患?！端貑?wèn)》中記載“肺風(fēng)之狀，多汗惡風(fēng)……時(shí)咳短氣，晝?nèi)談t差，暮則甚”，“傷于風(fēng)者，上先受之”，明確指出風(fēng)邪侵襲人體，肺臟易先受邪。晁恩祥認(rèn)為風(fēng)為百病之長(zhǎng)，咳嗽應(yīng)當(dāng)從風(fēng)論治，本病同樣應(yīng)是風(fēng)邪犯肺，氣道攣急所致，治療時(shí)應(yīng)注重祛除風(fēng)邪[7]。郭錦等[8]認(rèn)為CVA發(fā)病與內(nèi)外兩個(gè)因素有關(guān)，內(nèi)為痰飲停留于肺，外為感受六淫之邪，風(fēng)又為六淫之首，故本病的發(fā)生，風(fēng)邪為首要因素。由于CVA的病程較長(zhǎng)，易反復(fù)發(fā)作，其基本病機(jī)為肺氣失宣、邪實(shí)正虛，故治療當(dāng)祛邪同時(shí)兼以補(bǔ)肺固本[9]。

1.2 方藥 射干麻黃湯出自《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治第七》“咳而上氣，喉中水雞聲，射干麻黃湯主之”，是治療寒哮的經(jīng)典方劑，原方：射干十三枚（一法三兩），麻黃四兩，生姜四兩，細(xì)辛、紫菀、款冬花各三兩，五味子半升，大棗七枚，半夏（大者，洗）八枚（一法半升）。方劑用法：上九味，以水一斗二升，先煮麻黃兩沸，去上沫，內(nèi)諸藥煮取三升，分溫三服。方中射干清熱解毒、下氣、消痰利咽，麻黃宣肺、解表、平喘，射干與麻黃，二者寒熱并用，一宣肺，一降肺，相輔相成，相互制約。同時(shí)射干配伍半夏、生姜共達(dá)降肺化飲之功。麻黃配伍細(xì)辛、紫菀、款冬花共奏宣肺化飲之效。五味子收斂肺氣，大棗益氣和中、調(diào)和諸藥。全方收散有法，宣降有度，祛邪不傷正，為“溫肺化飲，下氣祛痰”之良方[10]。

2 藥理機(jī)制研究

2.1 方劑研究 對(duì)于射干麻黃湯治療CVA的作用機(jī)制，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已有一定的研究，很多研究人員認(rèn)為能夠引起機(jī)體氣道痙攣的多是白三烯等炎性物質(zhì)，氣道發(fā)生痙攣從而出現(xiàn)咳嗽、哮喘等表現(xiàn)。發(fā)病時(shí)通氣受阻，人體內(nèi)血管收縮，促進(jìn)血小板凝集的血栓素會(huì)迅速產(chǎn)生大量的代謝產(chǎn)物。有研究證實(shí)射干麻黃湯能夠減少血漿內(nèi)血栓素及其代謝產(chǎn)物出現(xiàn)，從而緩解患者氣道痙攣，減少咳嗽、氣喘等癥狀。此外，現(xiàn)代藥理研究表明射干麻黃湯可以誘發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)體內(nèi)環(huán)磷酸腺苷、環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷的平衡，提升白細(xì)胞介素-2水平，強(qiáng)化細(xì)胞免疫水平，緩解氣道炎癥反應(yīng)[11]。同時(shí)射干麻黃湯能夠提高機(jī)體免疫功能，有效預(yù)防變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生[12]。

2.2 藥對(duì)研究 射干和麻黃作為君藥和臣藥存在于方劑之中，從現(xiàn)代藥理角度分析，對(duì)于CVA的作用與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的方藥分析不謀而合。鄭文江等[13]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究得出結(jié)論：射干-麻黃藥對(duì)可能是通過(guò)控制輔助性T細(xì)胞1和2（Th1、Th2）和輔助性T細(xì)胞17（Th17）等細(xì)胞分化，以及調(diào)配哮喘（Asthma）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K/Akt）、核因子-κB（NF-κB）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等信號(hào)通路來(lái)干預(yù)細(xì)胞代謝，抑制促炎因子，從而發(fā)揮抑制氣道痙攣等作用。其中射干中含有的化學(xué)物質(zhì)主要為黃酮類(lèi)化合物，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗病毒、平喘等作用[14]。李國(guó)信等[15]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)射干可延長(zhǎng)氨水引起的小鼠咳嗽潛伏期，還能降低部分小鼠咳嗽的次數(shù)，增加小鼠腹腔注射酚紅后引起的小鼠氣管酚紅排泌量，從而得出結(jié)論：射干具有明顯的止咳化痰作用。而藥理研究發(fā)現(xiàn)麻黃的主要化學(xué)成分為生物堿、黃酮、揮發(fā)油、有機(jī)酸、氨基酸、多糖、鞣質(zhì)等物質(zhì)，具有很好的免疫抑制作用[16]。黃玲等[17]研究發(fā)現(xiàn)麻黃中的生物堿具有興奮中樞的作用，能擴(kuò)張支氣管，緩解癥狀。通過(guò)現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)射干和麻黃這一藥對(duì)組合相互作用，不僅能改善氣道痙攣，還能松弛氣管平滑肌，具有很好的鎮(zhèn)咳平喘作用。

2.3 單味藥研究 現(xiàn)代藥理研究證實(shí)細(xì)辛具有溫肺化飲、祛風(fēng)散寒的作用，其主要化學(xué)成分中含有揮發(fā)油類(lèi)物質(zhì)，其中包括丁香油酚、大黃樟醚、細(xì)辛醚、細(xì)辛酮、β-蒎烯等，同樣能夠松弛支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣[18]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)細(xì)辛揮發(fā)油中的甲基丁香油酚對(duì)豚鼠離體氣管有松弛作用，從而緩解氣道痙攣[19]。紫菀具有潤(rùn)肺下氣、止咳化痰的功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)紫菀含有豐富的化學(xué)成分，包括萜類(lèi)及其皂苷類(lèi)、揮發(fā)油、肽類(lèi)、黃酮、有機(jī)酸、酚類(lèi)等。其藥理學(xué)作用也十分廣泛，不僅能夠鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘，還具有抗腫瘤、抗菌、抗氧化等作用，是平喘止咳的良藥[20]。五味子為收澀藥，歸屬于心、肺、腎經(jīng)?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其主要化學(xué)成分為木脂素、揮發(fā)油、多糖等，不僅能夠防治氣道炎癥，對(duì)呼吸系統(tǒng)有一定影響，而且對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等均有不同程度的干預(yù)作用[21]，尤其是對(duì)于肺臟受邪導(dǎo)致的慢性咳嗽等有很好的療效[22]。半夏屬于燥濕化痰類(lèi)藥物，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其化學(xué)成分含有揮發(fā)油，少量煙堿，β-與γ-氨基丁酸、精氨酸、天門(mén)冬氨酸、L-麻黃堿、三萜類(lèi)化合物等，通過(guò)生物堿抑制咳嗽中樞，從而起到明顯的鎮(zhèn)咳化痰作用[23]?？疃ǖ闹饕瘜W(xué)成分為黃酮類(lèi)、三萜類(lèi)、甾醇類(lèi)、生物堿類(lèi)、揮發(fā)油類(lèi)等，藥理研究發(fā)現(xiàn)其具有較好的止咳、平喘作用[24]。

3 臨床療效研究

3.1 單純中藥治療 射干麻黃湯為治療CAV的有效方劑，在臨床應(yīng)用中眾多醫(yī)家根據(jù)患兒的癥狀體征進(jìn)行辨證論治加減變化，并取得了很好的療效。楊忠誠(chéng)等[25]將100例CVA患兒分為治療組與對(duì)照組：治療組60例給予射干麻黃湯，對(duì)照組40例給予孟魯司特鈉咀嚼片，療程為14 d。結(jié)果證明射干麻黃湯治療兒童CVA優(yōu)于孟魯司特鈉咀嚼片。李虹樂(lè)等[26]將已確診為CVA的患兒分為治療組與對(duì)照組：治療組25例給予射干麻黃湯加減，對(duì)照組15例給予酮替芬片治療。結(jié)果治療組總有效率為92%，對(duì)照組總有效率為86%，且治療組無(wú)明顯不良反應(yīng)，而對(duì)照組少數(shù)患兒出現(xiàn)了頭暈、頭疼、惡心等副作用。夏海波[27]觀察了射干麻黃湯加減治療CVA患兒84例的臨床療效，結(jié)果臨床控制56例，顯效18例，好轉(zhuǎn)6例，無(wú)效4例，總有效率為95.2%。

3.2 中藥聯(lián)合西藥治療 臨床中有部分醫(yī)家應(yīng)用射干麻黃湯配合西藥聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)臨床療效良好。門(mén)忠友等[28]將96例CVA患兒隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組：治療組50例給予射干麻黃湯及孟魯司特鈉片，對(duì)照組49例給予孟魯司特鈉片、富馬酸酮替芬片，均治療4周。結(jié)果顯示治療組愈顯率92.00%、總有效率96.00%，對(duì)照組分別為71.74%和76.09%，治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。張德生等[29]將86例CVA患兒隨機(jī)分為2組：治療組43例口服射干麻黃湯加減，同時(shí)配合西替利嗪；對(duì)照組單純口服西替利嗪。結(jié)果治療組總有效率為90.72%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的72.09%，且治療組隨訪6個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。張偉紅[30]將60例CVA患兒隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，其中對(duì)照組服用沙丁胺醇?xì)忪F劑、丙酸氟替卡松吸入氣霧劑，治療組同時(shí)聯(lián)合服用射干麻黃湯加味。結(jié)果治療組總有效率為96.7%，明顯高于對(duì)照組的70.0%，充分說(shuō)明射干麻黃湯聯(lián)合西藥治療兒童CVA臨床療效良好。

4 結(jié)語(yǔ)

射干麻黃湯是治療小兒CVA的有效方劑，眾多醫(yī)家及學(xué)者通過(guò)臨床觀察及實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)其療效顯著，且副作用較小，安全性較高，值得臨床推廣。尤其在當(dāng)下兒童用藥相對(duì)匱乏情況下，射干麻黃湯有望成為防治小兒CVA的創(chuàng)新藥物，同時(shí)為開(kāi)發(fā)防治小兒CVA的新藥開(kāi)拓更多新思路。但目前有關(guān)小兒CVA的發(fā)病機(jī)制研究較少，臨床研究樣本量小，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)缺乏量化指標(biāo)。未來(lái)需要我們進(jìn)一步去研究，更好地利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，以探索更多的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用。