張 潔 李靈生 馬秋曉 張 瓊

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京100091；2.解放軍總醫(yī)院，北京100853）

近年來(lái)，慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）發(fā)病率和病死率不斷攀升，影響患者生活質(zhì)量，加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著更多研究的開(kāi)展及指南共識(shí)的更新，COPD的慢性、全程治療管理理念已成為業(yè)內(nèi)普遍共識(shí)，即快速緩解急性加重期癥狀、維持穩(wěn)定期病情、減少合并癥、降低未來(lái)急性加重風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。目前中醫(yī)臨床對(duì)COPD的治療多以“急則治其標(biāo)，緩則治其本”為基本治則[4]，急性期以化痰、清熱、散瘀為主，穩(wěn)定期以補(bǔ)益肺、脾、腎為主[4-8]。COPD證屬虛實(shí)夾雜，以“肺脾腎虛兼痰熱”為主，并貫穿疾病始終，故治療上應(yīng)堅(jiān)持“攻補(bǔ)兼施、標(biāo)本兼治”。課題組擬將中醫(yī)藥對(duì)慢病因病制宜、標(biāo)本兼治、全程管理的治療優(yōu)勢(shì)應(yīng)用于COPD的治療管理。宣肺平喘顆粒及固本咳喘顆粒為中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院應(yīng)用多年的院內(nèi)制劑，安全性好，并經(jīng)前期研究證實(shí)其對(duì)COPD、慢性支氣管炎有良好的療效。本研究我們將兩種顆粒劑全程、聯(lián)合、序貫應(yīng)用于COPD的治療，旨在觀察標(biāo)本兼治序貫療法對(duì)COPD患者活動(dòng)耐力及生活質(zhì)量的影響，為中醫(yī)藥治療COPD提供新的思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2018年3月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院肺病科診治的COPD急性加重期（本虛兼痰熱證）患者130例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組64例、對(duì)照組66例，治療組脫落6例（失訪3例，退出3例），對(duì)照組脫落5例（失訪2例，退出3例），最終治療組完成58例，對(duì)照組完成61例。2組患者在年齡、性別、病程、肺功能1 s用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值比（FEV1/pre）、1 s用力呼氣容積占用力肺活量比值（FEV1/FVC）、1年內(nèi)急性加重次數(shù)、慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試（CAT）問(wèn)卷積分、改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)調(diào)查委員會(huì)問(wèn)卷（mMRC）評(píng)級(jí)等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究經(jīng)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)（批件號(hào)：2016XLA108-2）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[3]中COPD急性加重期的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分：肺系證類(lèi)》[9]、《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南：中醫(yī)病證部分》[10]“肺脹病”和《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011版）》[4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定COPD急性加重期本虛兼痰熱證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：咳嗽或喘息、氣短，動(dòng)則加重；痰黃或白黏痰，咯痰不爽。次癥：乏力，神疲，自汗或盜汗；惡風(fēng)，易感冒；脘腹脹滿或腹脹便溏；腰膝酸軟或耳鳴頭昏。舌脈：舌苔黃或膩，脈滑或沉細(xì)或弱。同時(shí)符合主癥以及次癥中的任意1項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合COPD急性加重期西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及本虛兼痰熱證辨證標(biāo)準(zhǔn)；屬于B級(jí)或C級(jí)急性加重期；年齡30～70歲；1個(gè)月內(nèi)未參加其他研究；自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并有嚴(yán)重的心腦血管、肺、腎、肝等系統(tǒng)疾病及精神病者；各種原因長(zhǎng)期臥床者；妊娠或哺乳期婦女；對(duì)研究藥物過(guò)敏者；正在參加其他藥物試驗(yàn)者；有酗酒或?yàn)E用藥物史等影響依從性因素者；已使用過(guò)其他同類(lèi)藥物治療者。

1.5 剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn) 納入后發(fā)現(xiàn)病例不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)或納入標(biāo)準(zhǔn)，或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；研究期間自行服用其他影響試驗(yàn)療效的藥物，或未按試驗(yàn)方案服藥者；未完成試驗(yàn)、失訪或因臨床資料不完整影響安全性或療效的判定者；治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)或者嚴(yán)重不良事件需要終止試驗(yàn)者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 予西醫(yī)基礎(chǔ)治療，主要包括吸氧、抗感染、化痰、舒張支氣管等[3]。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，加用宣肺平喘顆粒及固本咳喘顆?？诜?。急性加重期：宣肺平喘顆粒2袋/次，2次/d；固本咳喘顆粒1袋/次，1次/d。穩(wěn)定期：宣肺平喘顆粒2袋/次，1次/d；固本咳喘顆粒1袋/次，2次/d。宣肺平喘顆粒由麻黃、生石膏、苦杏仁、甘草、黃連、黃芩、黃柏、地龍、紫菀、百部、浙貝母、穿山龍組成；固本咳喘顆粒由黨參、白術(shù)（麩炒）、茯苓、麥冬、甘草（蜜炙）、五味子（醋制）、補(bǔ)骨脂（鹽水炒）組成。配方顆粒由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院制劑室制成。

表1 治療組與對(duì)照組患者一般資料比較

2組均于急性加重期治療2周，穩(wěn)定期治療12周，治療結(jié)束后隨訪24周。治療期間禁止使用具有清肺化痰、固本培元功效的其他中藥制劑。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 6 min步行距離、CAT問(wèn)卷積分 分別于治療前、進(jìn)入穩(wěn)定期（治療2周±3 d）及治療結(jié)束時(shí)（穩(wěn)定期治療12周±3d）測(cè)定2組患者6 min步行距離，于治療前、進(jìn)入穩(wěn)定期、治療結(jié)束及隨訪結(jié)束時(shí)（隨訪期24周±3 d）對(duì)2組患者進(jìn)行CAT問(wèn)卷積分，評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量，評(píng)分越高表示生活質(zhì)量越差。

3.1.2 急性加重次數(shù)、mMRC評(píng)級(jí) 統(tǒng)計(jì)2組患者穩(wěn)定期及隨訪期急性加重次數(shù)；分別于進(jìn)入穩(wěn)定期、治療結(jié)束時(shí)和隨訪結(jié)束時(shí)對(duì)2組患者進(jìn)行mMRC評(píng)級(jí)，評(píng)價(jià)患者呼吸困難程度，級(jí)別越高表示呼吸困難程度越重。

3.1.3 中醫(yī)癥狀積分 分別于治療前、進(jìn)入穩(wěn)定期、治療結(jié)束和隨訪結(jié)束時(shí)對(duì)2組患者進(jìn)行中醫(yī)癥狀積分量表評(píng)分。主癥咳嗽、咳痰、喘息氣短按無(wú)、輕、中、重分別記0、3、6、9分；次癥乏力、自汗、惡風(fēng)、易感冒、腹脹、便溏、腰膝酸軟按有或無(wú)分別記2分、0分。

3.1.4 全血超敏C反應(yīng)蛋白（Hs-CRP）、血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、血漿B型尿鈉肽（BNP）水平 治療前和進(jìn)入穩(wěn)定期時(shí)檢測(cè)2組患者全血Hs-CRP、血清TNF-α、血漿BNP水平。

3.1.5 安全性指標(biāo) 治療期間監(jiān)測(cè)患者血壓、心率及血、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能等安全性指標(biāo)，記錄與治療藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。

3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 分別于進(jìn)入穩(wěn)定期、治療結(jié)束及隨訪結(jié)束時(shí)，評(píng)價(jià)2組患者的臨床療效。顯效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥70%；有效：臨床癥狀減輕，療效指數(shù)≥30%、＜70%；無(wú)效：臨床癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)或加重，療效指數(shù)＜30%。療效指數(shù)=（治療前中醫(yī)癥狀總積分-治療后中醫(yī)癥狀總積分）/治療前中醫(yī)癥狀總積分×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部數(shù)據(jù)采用SPSS 20軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用（±s）、中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（IQR）]描述；分類(lèi)計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分比）描述。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)、非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分類(lèi)組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者各時(shí)期6 min步行距離、CAT問(wèn)卷積分比較 結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組患者各時(shí)期6 min步行距離、CAT問(wèn)卷積分比較

3.4.2 2組患者各時(shí)期急性加重次數(shù)比較 治療組穩(wěn)定期平均急性加重次數(shù)為（0.38±0.49）次，隨訪期平均急性加重次數(shù)為（0.67±0.63）次；對(duì)照組穩(wěn)定期平均急性加重次數(shù)為（0.70±0.72）次，隨訪期平均急性加重次數(shù)為（0.97±0.82）次。治療組隨訪期平均急性加重次數(shù)明顯少于對(duì)照組（P＜0.05）。

3.4.3 2組患者各時(shí)期中醫(yī)癥狀總積分、臨床療效、mMRC評(píng)級(jí)比較 見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者各時(shí)期中醫(yī)癥狀總積分、臨床療效、mMRC評(píng)級(jí)比較

3.4.4 2組患者治療前與進(jìn)入穩(wěn)定期時(shí)Hs-CRP、TNF-α、BNP水平比較 治療前2組患者Hs-CRP、TNF-α、BNP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；進(jìn)入穩(wěn)定期時(shí)，治療組患者Hs-CRP水平明顯低于對(duì)照組，其他2項(xiàng)指標(biāo)組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 治療組與對(duì)照組患者治療前與進(jìn)入穩(wěn)定期時(shí)Hs-CRP、TNF-α、BNP水平比較

3.5 安全性觀察 治療期間，2組患者均未出現(xiàn)與治療藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

4 討論

目前西醫(yī)COPD全球防治倡議的主要治療方案為急性加重期快速緩解癥狀、穩(wěn)定期維持治療、降低未來(lái)急性加重的風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。而中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病以本虛標(biāo)熱證多見(jiàn)，以肺脾腎三臟虧虛兼見(jiàn)痰熱為主要病機(jī)，且貫穿于疾病始終[4-8]，需“標(biāo)本兼治”。急性加重期應(yīng)以祛邪為主，佐以扶正；穩(wěn)定期以扶正為主，祛邪為佐。故本課題對(duì)COPD“急則治標(biāo)、緩則治本”的治則治法進(jìn)行嘗試性突破，將中藥以標(biāo)本兼治的序貫方法全程應(yīng)用于COPD患者急性加重期、穩(wěn)定期的治療，并進(jìn)行6個(gè)月的隨訪，著力于發(fā)揮中醫(yī)藥治療慢病的整體全程優(yōu)勢(shì)。

本研究所用藥物為宣肺平喘顆粒和固本咳喘顆粒。宣肺平喘顆粒配方為西苑醫(yī)院院內(nèi)制劑（京藥制字Z20063024），方中：麻黃、生石膏、苦杏仁、甘草源自仲景麻杏石甘湯，辛涼宣泄、清肺平喘；配伍黃連、黃芩、黃柏苦寒瀉熱，開(kāi)肺胃二焦，更增降氣平喘之功；地龍、紫菀、百部、浙貝母、穿山龍解痙化痰、止咳平喘。全方宣泄肺熱、化痰止咳平喘，用以攻伐COPD患者痰熱、氣壅等實(shí)邪。固本咳喘顆粒配方為西苑醫(yī)院研制的上市藥（固本咳喘片），方中：黨參、白術(shù)（麩炒）、茯苓、甘草（蜜炙）源自四君子湯，益氣健脾；配伍麥冬、五味子（醋制）、補(bǔ)骨脂（鹽水炒）潤(rùn)肺止咳、補(bǔ)腎納氣。全方益氣止咳，肺脾腎三臟同補(bǔ)，以益氣之主，以養(yǎng)氣之源、固氣之根，用以補(bǔ)益COPD患者肺脾腎三臟之虧虛。我們根據(jù)COPD不同階段的特點(diǎn)調(diào)整藥量及服藥頻次，急性加重期加大宣肺平喘顆粒藥量，以祛邪為主；穩(wěn)定期增加固本咳喘顆粒服藥頻次，以扶正為主。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者在進(jìn)入穩(wěn)定期、治療結(jié)束時(shí)有著更長(zhǎng)的6 min步行距離，且在治療期與隨訪期全程有著更低的CAT積分。6 min步行距離是評(píng)價(jià)心肺疾病患者活動(dòng)耐量的重要工具，CAT積分反映了COPD對(duì)患者生活質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示標(biāo)本兼治序貫療法提高了COPD患者的活動(dòng)耐力及生活質(zhì)量。此外，治療組患者在整個(gè)隨訪期有著更少的急性加重次數(shù)，證明本法能降低COPD患者的急性加重風(fēng)險(xiǎn)，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。在治療結(jié)束時(shí)，治療組患者mMRC評(píng)級(jí)優(yōu)于對(duì)照組，mMRC是用來(lái)評(píng)價(jià)COPD患者呼吸困難程度的量表，也可以間接反映COPD患者的健康水平[1-3]，說(shuō)明標(biāo)本兼治序貫療法能夠一定程度上改善患者呼吸困難的臨床癥狀。同時(shí)，治療組患者急性期、穩(wěn)定期及隨訪期的中醫(yī)臨床癥狀較對(duì)照組明顯改善，即緩解了患者急性發(fā)作期以“痰熱、氣壅、血瘀”等“標(biāo)實(shí)”為主的臨床癥狀，同時(shí)針對(duì)患者肺脾腎三臟虧虛為主的“本虛”病機(jī)加以固本培元，改善了患者的遠(yuǎn)期體質(zhì)，從而提高了患者的生活質(zhì)量。

COPD的主要發(fā)病機(jī)制是慢性刺激產(chǎn)生了放大的炎癥反應(yīng)，在患者氣道和肺組織中可以發(fā)現(xiàn)增多的巨噬細(xì)胞、活化的中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，同時(shí)還存在著炎癥介質(zhì)的增高[1]。全血Hs-CRP是反映炎癥及感染的急性項(xiàng)蛋白；TNF-α是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生；BNP是肺動(dòng)脈壓、動(dòng)脈血氧分壓的敏感指標(biāo)，在COPD患者中呈高表達(dá)狀態(tài)，是反映病情嚴(yán)重程度及遠(yuǎn)期預(yù)后的良好指標(biāo)[11-14]。本研究結(jié)果表明，進(jìn)入穩(wěn)定期時(shí)，治療組全血Hs-CRP水平明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明標(biāo)本兼治序貫療法可能通過(guò)降低炎癥因子水平改善病情，但血清TNF-α及血漿BNP組間比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，需要進(jìn)一步擴(kuò)大生物標(biāo)志物的范圍及進(jìn)行遠(yuǎn)期測(cè)定。

綜上，本研究證實(shí)加用標(biāo)本兼治序貫療法能夠明顯改善COPD患者呼吸困難及咳喘等主要癥狀，提高患者6 min步行距離，提高活動(dòng)耐力，減少急性加重次數(shù)和加重風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到提高患者生活質(zhì)量的目標(biāo)。同時(shí)，本臨床研究顯示了治療藥物良好的安全性，具有較好的臨床應(yīng)用前景。今后我們擬采用多中心試驗(yàn)的方式，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以提高研究結(jié)果的代表性，同時(shí)擴(kuò)大患者生物標(biāo)志物的觀察指標(biāo)范圍，通過(guò)檢索整理文獻(xiàn)進(jìn)一步選取更為全面且具有針對(duì)性的觀察指標(biāo)，以求在標(biāo)本兼治序貫療法治療COPD的分子生物機(jī)制方面取得突破。