常曉英，王麗艷，沈豪飛，宋霽，許靈波，張學(xué)紅

宮內(nèi)外復(fù)合妊娠（heterotopic pregnancy，HP）是一種特殊類型的異位妊娠（ectopic pregnancy，EP），指宮內(nèi)妊娠（intrauterine pregnancy，IUP）和EP同時(shí)存在[1]。EP發(fā)生部位以輸卵管壺腹部最常見(jiàn)，其他部位包括宮角、宮頸、卵巢、腹腔、剖宮產(chǎn)瘢痕處、子宮肌壁間、殘角子宮和輸卵管殘端等。HP的發(fā)病率在自然妊娠中較罕見(jiàn)，約為1/30 000[2]。近年來(lái)，隨著輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive techniques，ART）的廣泛應(yīng)用，HP的發(fā)病率約為1/300～1/100[2-3]。HP早期因同時(shí)合并IUP且癥狀和體征缺乏特異性，在臨床中易出現(xiàn)漏診和延遲診斷，可引起異位妊娠組織發(fā)生破裂導(dǎo)致大出血，還可導(dǎo)致宮內(nèi)胎兒流產(chǎn)等不良產(chǎn)科結(jié)局。關(guān)于HP的病例報(bào)告已有較多的研究，而就其全面系統(tǒng)性研究的綜述相對(duì)較少。綜述HP的病因、臨床表現(xiàn)，診斷，治療及預(yù)后等，以期為后期臨床中HP的診療提供幫助。

1 發(fā)病機(jī)制

HP的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，但其發(fā)病的高危因素與EP相似。研究發(fā)現(xiàn)既往盆腔手術(shù)尤其是輸卵管手術(shù)史、流產(chǎn)史、EP史、盆腔及輸卵管慢性炎癥、促排卵及ART等都是HP的高危因素[4]。

1.1 輸卵管因素HP以輸卵管妊娠最為常見(jiàn)（占95%），輸卵管因素是導(dǎo)致HP的主要原因。①輸卵管炎癥：炎癥使輸卵管黏膜皺襞粘連，管腔變窄，且纖毛功能也不同程度地受損，使受精卵在輸卵管內(nèi)運(yùn)行受阻而無(wú)法正常返回宮腔。②既往輸卵管妊娠史和手術(shù)史：既往輸卵管妊娠史的患者，不論是經(jīng)藥物治療后自然吸收者，還是經(jīng)手術(shù)治療的患者，再次妊娠時(shí)HP的發(fā)生率明顯增加。此外，既往盆腔手術(shù)史的患者可導(dǎo)致輸卵管機(jī)械性損傷，也增加了HP的發(fā)生率。③輸卵管發(fā)育不良或功能異常：如輸卵管過(guò)長(zhǎng)、黏膜纖毛缺乏等均可導(dǎo)致輸卵管妊娠的發(fā)生。輸卵管積水和輸卵管阻塞也會(huì)損害輸卵管的功能。此外精神壓力過(guò)大，情緒焦慮低落也可引起輸卵管痙攣和蠕動(dòng)異常，影響受精卵正常運(yùn)行。

1.2 雌孕激素失調(diào)控制性促排卵會(huì)使體內(nèi)內(nèi)分泌水平發(fā)生生理性的變化。高雌激素水平增加了子宮平滑肌的興奮性和輸卵管肌節(jié)律性收縮的振幅，而輸卵管的纖毛活動(dòng)減弱不能及時(shí)地將胚胎輸送到宮腔，從而使胚胎滯留于輸卵管內(nèi)，增加了HP的發(fā)生率。此外，促排卵所致的低孕激素狀態(tài)對(duì)輸卵管的拮抗作用減弱，影響輸卵管的運(yùn)動(dòng)，增加HP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 ART其應(yīng)用是導(dǎo)致HP發(fā)生的重要因素之一，發(fā)生機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：①移植的胚胎數(shù)。有學(xué)者報(bào)道，HP發(fā)生的前提條件是移植2個(gè)及2個(gè)以上的胚胎[5]。因此，國(guó)內(nèi)外研究者建議為預(yù)防HP及EP的發(fā)生，胚胎移植的數(shù)量應(yīng)控制在2個(gè)以內(nèi)。②移植胚胎的周期。與新鮮周期胚胎移植相比較，凍融胚胎移植周期更接近于自然妊娠生理，移植后EP發(fā)生率較低。認(rèn)為在控制性卵巢刺激周期中，較高的雌激素水平增加了子宮的收縮力，同時(shí)卵巢過(guò)度刺激影響了子宮內(nèi)膜容受性[6]。③移植胚胎的時(shí)間。相關(guān)研究表示移植D3的胚胎EP的發(fā)生率明顯高于囊胚移植，是因?yàn)镈3的胚胎發(fā)育與子宮內(nèi)膜發(fā)育不同步，不能使胚胎立即著床，胚胎游走能力較強(qiáng)，增加了EP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[7]。此外，移植時(shí)注射量過(guò)多、移植管位置過(guò)低、移植時(shí)注射壓力過(guò)大均可增加HP的發(fā)生率。

1.4 其他子宮肌瘤或卵巢腫瘤增大會(huì)壓迫輸卵管，導(dǎo)致其通暢性受阻，影響受精卵運(yùn)行。此外吸煙、剖宮產(chǎn)史、流產(chǎn)史、口服避孕藥、放置宮內(nèi)節(jié)育器等均可增加HP的發(fā)生。相關(guān)研究闡述，在進(jìn)行體外受精/卵細(xì)胞質(zhì)內(nèi)單精子注射-胚胎移植（IVF/ICSI-ET）之前，宮腔鏡一般作為常規(guī)的檢查，對(duì)子宮性因素做了及時(shí)處理，即子宮性因素和HP的發(fā)生無(wú)相關(guān)性[8]。

2 癥狀與體征

約50%的HP患者無(wú)明顯癥狀，腹痛、附件包塊、腹膜刺激和子宮增大是HP婦女的常見(jiàn)癥狀和體征[9]。但HP可表現(xiàn)為IUP或EP或兩者兼有的癥狀，IUP的存在往往阻礙了HP的早期診斷和早期干預(yù)。因此在無(wú)癥狀的患者中也不應(yīng)排除有并發(fā)EP的可能。HP的常見(jiàn)癥狀有停經(jīng)、腹痛、陰道出血和腹部包塊，嚴(yán)重者還可出現(xiàn)失血性休克。

3 診斷

HP的診斷是復(fù)雜的，早期診斷基于其臨床癥狀、血人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）水平和經(jīng)陰道超聲的聯(lián)合應(yīng)用。雖然血hCG和陰道超聲的聯(lián)合應(yīng)用提高了EP診斷的敏感度，但仍有一定比例的患者被誤診或延遲診斷[4]。與普通的EP不同，HP的危險(xiǎn)性較大，在妊娠早期不易確診，可導(dǎo)致EP病灶破裂、IUP流產(chǎn)，嚴(yán)重者可危及患者生命。因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷對(duì)HP患者的治療和預(yù)后有著決定性的作用。

3.1 超聲檢查作為診斷HP的主要手段，可早期發(fā)現(xiàn)并有助于評(píng)估宮內(nèi)胚胎的發(fā)育情況和明確EP病灶的部位和大小。但早期由于合并IUP，且EP的妊娠囊可因血供不足，營(yíng)養(yǎng)支持較差，發(fā)育落后于宮內(nèi)妊娠囊，增加了早期診斷的難度，因此對(duì)有高危因素者應(yīng)提高警惕。如通過(guò)ART助孕的患者，由于卵巢受刺激體積增大會(huì)掩蓋EP的妊娠囊，建議患者應(yīng)在孕4～6周內(nèi)常規(guī)行陰道檢查，確認(rèn)妊娠部位，以減少對(duì)母體和宮內(nèi)胎兒的危害[10]。同時(shí)，經(jīng)陰道超聲診斷EP的敏感度在孕5～6周時(shí)僅為56%，所以，即使經(jīng)陰道超聲檢查附件區(qū)妊娠囊也可被誤認(rèn)為黃體破裂出血或卵巢囊腫，尤其是在卵巢過(guò)度刺激的情況下[11]。

3.2 血hCG的測(cè)定因與IUP同時(shí)存在，血hCG的水平不具有特異性，但當(dāng)人工流產(chǎn)或自然流產(chǎn)后血hCG水平持續(xù)升高時(shí)應(yīng)高度警惕EP的存在。有學(xué)者認(rèn)為可以將孕14天和孕21天的hCG值進(jìn)行比較，并研究孕21天hCG/孕14天hCG的比值，若比值在10～15之間，則有繼續(xù)妊娠的可行性[10]。對(duì)于hCG水平高于預(yù)期的患者建議通過(guò)反復(fù)查血hCG水平和陰道超聲密切監(jiān)測(cè)。有研究表明IVF-ET后14 d血hCG水平升高、孕激素（P）水平降低也可能是HP的危險(xiǎn)因素[9]。然而，也有學(xué)者認(rèn)為HP患者經(jīng)IVF-ET術(shù)后血hCG和雌二醇（E2）的水平低于正常孕婦[12]，因此，對(duì)于血hCG水平的測(cè)定對(duì)于HP的診斷意義有待進(jìn)一步明確，應(yīng)提高警惕，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

3.3 經(jīng)陰道后穹窿穿刺其是一種較為簡(jiǎn)單、可靠的診斷方法，適用于輸卵管EP懷疑有腹腔內(nèi)出血的患者，經(jīng)陰道后穹窿穿刺抽出不凝血?jiǎng)t提示腹腔內(nèi)有出血。但當(dāng)出血量少、血腫位置較高且直腸子宮陷凹有粘連發(fā)生時(shí)可能抽不出血液，但也不應(yīng)排除對(duì)EP的診斷。

4 治療

HP破裂導(dǎo)致盆腔內(nèi)出血是孕婦早期死亡的主要原因。關(guān)于HP的最佳治療方式，尚無(wú)統(tǒng)一的共識(shí)。若患者無(wú)生育需求，則治療相對(duì)容易；但大多數(shù)接受ART后的HP患者都有著強(qiáng)烈的生育需求，希望在保留IUP的同時(shí)消除EP，這就使得HP的治療更具有復(fù)雜性和挑戰(zhàn)性。HP治療的重點(diǎn)在于安全、有效去除EP病灶的基礎(chǔ)上盡量減少對(duì)宮內(nèi)胎兒的影響。包括期待治療、藥物治療，選擇性減胎術(shù)、手術(shù)治療等，需個(gè)體化選擇治療方案。

4.1 期待治療少數(shù)個(gè)案報(bào)道表示，EP也有發(fā)生流產(chǎn)的可能，因此對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、hCG有下降趨勢(shì)且無(wú)癥狀的患者可采取期待治療[13]。該療法最大的優(yōu)點(diǎn)就是減少了手術(shù)和藥物引起的并發(fā)癥和不良反應(yīng)。但由于同時(shí)合并IUP，HP患者的血hCG以及P水平不能完全反映EP病灶的真實(shí)情況，對(duì)期待治療的指導(dǎo)作用非常有限，可能在觀察的過(guò)程中隨時(shí)有異常情況的發(fā)生。因此不建議對(duì)HP患者采取期待治療，應(yīng)優(yōu)先選擇手術(shù)治療。

4.2 藥物治療對(duì)于病情穩(wěn)定、未破裂的EP患者，可采用局部藥物治療。甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）注射療法：即在超聲引導(dǎo)下將MTX直接注入異位妊娠囊內(nèi)，此法主要用于輸卵管和卵巢等處的EP。MTX注射的劑量不是固定的，應(yīng)根據(jù)異位妊娠囊的大小和血流進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。對(duì)于血流信號(hào)較差且妊娠囊較小者可使用1/2劑量的MTX[14]。近年來(lái)，在HP患者中MTX的使用是否會(huì)對(duì)宮內(nèi)胎兒有毒性，產(chǎn)生致畸形的不良反應(yīng)一直飽受爭(zhēng)議。有研究表示，在超聲引導(dǎo)下的局部抽吸和MTX的注射可被視為穩(wěn)定性EP患者的一種可行性的替代治療方案，在治療后的定期隨訪中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)和對(duì)胎兒的致畸作用，且在后續(xù)的成長(zhǎng)中也并未發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育異常和明顯的智力低下[15]。但也有學(xué)者認(rèn)為雖然局部注射MTX創(chuàng)傷小、出血少、無(wú)需麻醉，但MTX為妊娠期和哺乳期的禁忌用藥，會(huì)增加對(duì)宮內(nèi)胎兒的毒性，導(dǎo)致出生缺陷，還可增加自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，治療失敗和藥物過(guò)敏等不良反應(yīng)。

4.3 選擇性減胎術(shù)對(duì)于宮內(nèi)合并宮角妊娠的患者，也可選擇在陰道超聲引導(dǎo)下進(jìn)行選擇性胚胎抽吸術(shù)。即在胚胎移植后4～6周，在陰道超聲引導(dǎo)下局部妊娠囊抽吸減胎，術(shù)后常規(guī)行陰道超聲檢查，以驗(yàn)證胎兒心臟是否停止搏動(dòng)[16]。同時(shí)，有學(xué)者表述，經(jīng)超聲引導(dǎo)下異位妊娠囊抽吸減胎術(shù)更適用于孕周較小的患者，且活產(chǎn)率高于經(jīng)腹腔鏡手術(shù)治療的患者，但并發(fā)癥發(fā)生率較高[17]。因此，這對(duì)于醫(yī)生的專業(yè)知識(shí)有著很高的要求，并且經(jīng)此療法治療后會(huì)有治療失敗、輸卵管破裂、延遲出血或血腫形成的風(fēng)險(xiǎn)。

4.4 手術(shù)治療目前，HP主要采用手術(shù)治療。①腹腔鏡手術(shù)：由于氣腹下視野開(kāi)闊，手術(shù)時(shí)間短、術(shù)中出血少、術(shù)后疼痛輕、康復(fù)快且對(duì)子宮刺激小等優(yōu)點(diǎn)，所以腹腔鏡已成為診斷和治療HP的首選方法[18]。有研究報(bào)道，進(jìn)行根治性輸卵管切除術(shù)的患者，對(duì)宮內(nèi)胎兒的存活率無(wú)明顯影響。且手術(shù)治療對(duì)提高活產(chǎn)率有一定的作用，60%～70%的患者IUP預(yù)后結(jié)局良好[8]。隨著經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，單孔腹腔鏡在臨床上也有所發(fā)展。單孔腹腔鏡手術(shù)是在傳統(tǒng)腹腔鏡的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，其切口位于臍部，既能借助臍部皺褶皮膚遮蓋瘢痕，又可避免經(jīng)胃、陰道、直腸等腔道可能感染的問(wèn)題。該手術(shù)具有微創(chuàng)性、美容性、經(jīng)濟(jì)性等優(yōu)勢(shì)，易被患者所接受[19]。但該術(shù)式手術(shù)器械僅通過(guò)單一孔道操作，易造成腹腔內(nèi)的擁擠以及在腹腔外的碰撞，存在手術(shù)器械的相互干擾性，且對(duì)于一些有復(fù)雜病史的患者手術(shù)時(shí)間可能增加，對(duì)術(shù)者要求較高，所以在開(kāi)展初期還應(yīng)注意手術(shù)病例的選擇[19-20]。在妊娠早期手術(shù)和麻醉對(duì)早期胎兒發(fā)育的負(fù)性影響一直存在爭(zhēng)議，但至今尚少見(jiàn)在腹腔鏡手術(shù)中使用麻醉藥物對(duì)宮內(nèi)胎兒致畸性的報(bào)道。另外，饒杰等[18]比較羅哌卡因連續(xù)硬膜外麻醉與氣管插管丙泊酚靜脈全身麻醉對(duì)HP腹腔鏡手術(shù)患者妊娠結(jié)局的影響得出，所有新生兒均存活，無(wú)窒息及畸形，表明麻醉和手術(shù)并不是流產(chǎn)和早產(chǎn)的主要因素。因此，應(yīng)不斷探討研究以期更好地推廣腹腔鏡手術(shù)在HP治療中的應(yīng)用。②開(kāi)腹手術(shù)：若有活動(dòng)性內(nèi)出血并發(fā)失血性休克的急診患者應(yīng)立即行開(kāi)腹止血并結(jié)束手術(shù)。但易對(duì)子宮造成牽拉和擠壓，增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，不論采取何種術(shù)式，在手術(shù)過(guò)程中均應(yīng)動(dòng)作輕柔，盡可能地減少對(duì)子宮的牽拉和機(jī)械性刺激，縮短手術(shù)時(shí)間，提高IUP的存活率。

5 預(yù)后

HP患者經(jīng)治療后，需定期關(guān)注圍生期母胎并發(fā)癥、妊娠期不良癥狀和胎兒出生后的健康狀況等預(yù)后。范曉東等[21]分析了34例HP患者的腹腔鏡手術(shù)治療結(jié)局，34例患者均為宮內(nèi)合并單側(cè)輸卵管妊娠，所有患者均采用腹腔鏡手術(shù)治療。除胚胎停育行人工流產(chǎn)1例和失訪1例外，其余33例新生兒（1例雙胎妊娠）均為活產(chǎn)，未見(jiàn)新生兒發(fā)育畸形。還有研究回顧性分析了56例HP患者的手術(shù)治療以及臨床結(jié)局，該研究中39例為宮內(nèi)合并輸卵管壺腹部妊娠，6例為宮內(nèi)合并輸卵管間質(zhì)部妊娠，2例為宮內(nèi)合并宮頸妊娠，宮內(nèi)合并輸卵管峽部及卵巢妊娠各1例。54例患者均采用腹腔鏡手術(shù)治療，2例宮內(nèi)合并宮頸妊娠者在超聲指導(dǎo)下行宮頸妊娠囊抽吸術(shù)。在56例患者中，活產(chǎn)率為82.14%（46例），自然流產(chǎn)率為17.56%（10例），早產(chǎn)率為15.22%（7例）。新生兒出生時(shí)均未發(fā)現(xiàn)先天畸形，1例在1歲時(shí)被診斷為輕度腦癱[22]。上述研究可表明，宮內(nèi)合并輸卵管妊娠者的活產(chǎn)率明顯高于宮內(nèi)合并其他部位妊娠者，腹腔鏡手術(shù)治療為HP患者的主流治療方式，且接受手術(shù)的患者妊娠期并發(fā)癥及胎兒畸形的發(fā)生率無(wú)明顯特異性。

6 結(jié)語(yǔ)

HP在接受ART助孕后更為常見(jiàn)，并且已成為ART的并發(fā)癥之一。既往輸卵管病變、EP、多次流產(chǎn)均為HP的高危因素。HP的診斷對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)是一個(gè)挑戰(zhàn)。主要癥狀是腹痛、陰道出血。經(jīng)陰道超聲是早期診斷IVF-ET術(shù)后HP的主要檢查方法。首選的治療方法為腹腔鏡手術(shù)，治療后臨床效果顯著，可減少患者的手術(shù)損傷，降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，具有臨床推廣價(jià)值。HP一旦確診，積極治療仍可使IUP獲得良好的妊娠結(jié)局，預(yù)后較好。