王麗燕，符曉倩，李華，楊一華

薄型子宮內(nèi)膜（thin endometrium，TE）是指子宮內(nèi)膜的厚度低于能夠獲得妊娠的閾厚度[1]，在人類輔助生殖技術(shù)（assisted reproduction technique，ART）周期中，TE是導(dǎo)致胚胎著床失敗的主要原因之一，2014年Kasius等[2]統(tǒng)計(jì)了荷蘭電子數(shù)據(jù)庫(kù)中截至2013年10月的相關(guān)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)TE的發(fā)生率為2.4%。目前對(duì)TE的臨界值尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大部分研究以內(nèi)膜厚度6～7 mm作為臨界值[3-4]。有學(xué)者描述的難治性薄型子宮內(nèi)膜（treatment-resistant thin endometrium，TTE）是指TE患者經(jīng)過(guò)大劑量的雌激素補(bǔ)充治療后子宮內(nèi)膜厚度仍＜7 mm[5]。也有國(guó)外學(xué)者將TTE稱為持續(xù)性TE[6]。目前TTE的發(fā)病機(jī)制尚未明確，且臨床治療效果不佳。隨著ART的發(fā)展，由于人工流產(chǎn)率升高、高齡等原因，TTE的發(fā)生率增加，因此，學(xué)者們對(duì)TTE的研究越來(lái)越重視?，F(xiàn)從發(fā)病機(jī)制、發(fā)病因素及處理策略三方面對(duì)TTE進(jìn)行綜述，以期提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，為臨床治療提供指導(dǎo)。

1 TTE的發(fā)病機(jī)制

TTE的發(fā)病機(jī)制不清楚，可能與多種因素有關(guān)，目前研究認(rèn)為與雌激素受體（estrogen receptor，ER）不敏感、相關(guān)因子表達(dá)異?；蜃訉m內(nèi)膜血供不足等因素相關(guān)。

1.1 ER異常雌激素能促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)和腺體增生、修復(fù)[7]。生理情況下，雌激素能使子宮內(nèi)膜中ER的數(shù)量增加，促進(jìn)子宮內(nèi)膜腺體細(xì)胞和血管的增殖，且雌激素的劑量、作用時(shí)間與子宮內(nèi)膜厚度呈正相關(guān)[8]。病理情況下，TTE對(duì)雌激素的劑量、作用時(shí)間不敏感，主要表現(xiàn)為不同ER亞型的表達(dá)失衡。ER分為ERα、ERβ等多種亞型[7]。研究發(fā)現(xiàn)，ERα和ERβ具有不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，介導(dǎo)不同甚至相反的生物學(xué)反應(yīng)：ERα主要介導(dǎo)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的分化和增殖，ERβ則主要介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[9]。因此，ERα、ERβ亞型的表達(dá)失衡可能是TTE的一個(gè)重要因素。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道，ERα基因和ERβ基因具有多態(tài)性，其等位基因的多態(tài)性將引起不同個(gè)體ER的表達(dá)水平或功能的差異?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)ERα基因的P等位基因促進(jìn)TE的形成，而X等位基因則抑制TE的形成，這可能是由于ERα基因的其他多態(tài)性和XbaI形成連鎖，導(dǎo)致ERα表達(dá)增加所致[10-11]。因此，TTE的原因之一是ERα的基因多態(tài)性，其P等位基因?yàn)樽訉m內(nèi)膜的危險(xiǎn)因素，X等位基因?yàn)槠浔Ｗo(hù)因素。研究還發(fā)現(xiàn)ERβ基因的A等位基因可能也促使TE的形成，而R等位基因可能抑制TE的形成[10-11]。ER的低表達(dá)也是導(dǎo)致TE形成的因素之一，Gao等[12]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)TE患者子宮內(nèi)膜的ER表達(dá)水平低于正常人子宮內(nèi)膜。

1.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）低表達(dá)目前，在眾多調(diào)控子宮內(nèi)膜新生血管的生成因素中，認(rèn)為VEGF是最有效、最特異的因素之一[13]。VEGF與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（KDR）結(jié)合后，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂、增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)合成，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)，形成毛細(xì)血管環(huán)，最終促進(jìn)新生血管的形成[14]。Takasaki等[15]報(bào)道，子宮內(nèi)膜血液灌注量可影響內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，當(dāng)內(nèi)膜局部血流量降低時(shí)，其局部VEGF也降低，引起子宮內(nèi)膜血管系統(tǒng)破壞，血管發(fā)育不良，局部血供減少，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)緩慢進(jìn)而發(fā)展為TE。王一飛等[16]研究發(fā)現(xiàn)，TE組大鼠（n=7）內(nèi)膜VEGF的表達(dá)水平低于子宮內(nèi)膜厚度正常組（n=7），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另有研究發(fā)現(xiàn)，TE患者子宮內(nèi)膜上皮生長(zhǎng)受損，子宮肌層動(dòng)脈血流阻力增高，VEGF水平下降，低VEGF導(dǎo)致血管發(fā)育不良，這進(jìn)一步降低了子宮內(nèi)膜的血流量，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變薄，形成惡性循環(huán)[17]。

1.3 基質(zhì)金屬蛋白酶11（matrix metallo proteinase，MMP-11）低表達(dá)Gaide Chevronnay等[18]研究了女性月經(jīng)期子宮內(nèi)膜剝脫的情況，證實(shí)了MMP對(duì)局部子宮內(nèi)膜組織具有降解作用。周曉曦等[19]發(fā)現(xiàn)月經(jīng)過(guò)少組的MMP-11在增殖期子宮內(nèi)膜腺上皮的表達(dá)水平低于正常組（Z=-3.127，P＜0.05），在增殖期子宮內(nèi)膜間質(zhì)的表達(dá)水平低于正常組（Z=-2.204，P＜0.05），在分泌期子宮內(nèi)膜間質(zhì)中的表達(dá)水平也明顯低于正常組（Z=-2.388，P＜0.05），而其在分泌期腺上皮的表達(dá)水平與正常組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.832，P＞0.05）。因此，MMP-11可能參與了子宮內(nèi)膜的增殖、分化和重建，其表達(dá)水平降低可能與月經(jīng)過(guò)少和子宮內(nèi)膜變薄有關(guān)。

1.4 子宮內(nèi)膜血流灌注不足研究已證實(shí)，子宮內(nèi)膜增生不僅依賴于雌激素，還依賴于局部豐富的血液供應(yīng)。采用彩色多普勒超聲檢查子宮內(nèi)膜下螺旋動(dòng)脈及卵巢動(dòng)脈的血流信號(hào)，發(fā)現(xiàn)TE者增殖期和分泌期子宮內(nèi)膜下螺旋動(dòng)脈及排卵期和黃體期的卵巢動(dòng)脈的動(dòng)脈血流指數(shù)、血流搏動(dòng)指數(shù)及血流速度峰/谷比值均明顯高于正常子宮內(nèi)膜者（P＜0.05）[20]。因此，TE者子宮內(nèi)膜的血流灌注明顯低于正常子宮內(nèi)膜患者，提示TE的發(fā)生與子宮內(nèi)膜血流的低灌注有關(guān)。

2 TTE的發(fā)病原因

2.1 手術(shù)操作宮腔操作后宮腔粘連是引起子宮內(nèi)膜變薄最常見(jiàn)的原因。在宮腔進(jìn)行的各種操作，都可能引起子宮內(nèi)膜基底層的損傷，受損的內(nèi)膜在修復(fù)過(guò)程中形成內(nèi)膜瘢痕或粘連，導(dǎo)致內(nèi)膜再生障礙[21]。據(jù)報(bào)道，人工流產(chǎn)次數(shù)≥2次的人群中，約有53%存在子宮內(nèi)膜基底層損傷，形成TE[22]。

2.2 感染急性或慢性宮腔感染可破壞子宮內(nèi)膜的基底層，包括細(xì)菌感染、支原體感染、衣原體感染和生殖系統(tǒng)結(jié)核等。宮腔感染后子宮內(nèi)膜出現(xiàn)充血、水腫，伴有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，并選擇性釋放出炎性因子，導(dǎo)致內(nèi)膜的基底層細(xì)胞死亡，形成TE。子宮內(nèi)膜結(jié)核可引起內(nèi)膜纖維化，形成沒(méi)有彈性的纖維瘢痕，導(dǎo)致宮腔收縮力下降、子宮內(nèi)膜的基底層細(xì)胞受破壞，子宮內(nèi)膜血液循環(huán)減少，內(nèi)膜再生困難，影響妊娠。有研究報(bào)道，女性結(jié)核患者中，9%為生殖系統(tǒng)結(jié)核，而其中的60%～90%為子宮內(nèi)膜結(jié)核，隨著子宮內(nèi)膜結(jié)核病情進(jìn)展，會(huì)出現(xiàn)宮腔粘連、內(nèi)膜再生障礙，進(jìn)而發(fā)展為TTE[23]。

2.3 子宮內(nèi)膜血供不足子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)和子宮肌瘤等可引起子宮內(nèi)膜的血供減少，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)障礙[21]。Wang等[24]報(bào)道，子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)引起患者子宮血流減少進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)膜功能受損、生長(zhǎng)受限，月經(jīng)減少。

2.4 藥物性損傷長(zhǎng)期持續(xù)使用口服避孕藥的人群，其子宮內(nèi)膜會(huì)變薄。Talukdar等[25]研究了137例有口服避孕藥史的人群，發(fā)現(xiàn)服用避孕藥5年以上人群的子宮內(nèi)膜厚度明顯低于服用避孕藥5年以下的人群（P=0.002）。另外，氯米芬（clomiphene citrate，CC）作為常用的促排卵藥，也是導(dǎo)致TE形成的主要因素。CC不僅能拮抗雌激素，還可減少子宮的血流量，從而使子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜下供血減少，減弱對(duì)雌激素的反應(yīng)，子宮內(nèi)膜增生障礙，從而引起TE。

2.5 特發(fā)型TE臨床上發(fā)現(xiàn)，部分患者無(wú)生長(zhǎng)發(fā)育的異常，其性激素水平及內(nèi)分泌系統(tǒng)功能均正常，既往沒(méi)有引起子宮內(nèi)膜損傷的宮腔操作等高危因素，僅在宮腔鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜菲薄、淡白色、表面光滑，宮腔沒(méi)有粘連及瘢痕形成，宮腔形狀基本正常，這被稱為特發(fā)型TE。特發(fā)型TE的發(fā)生可能與其內(nèi)膜下血流減少有關(guān)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，給此類患者服用改善血流的藥物后，其內(nèi)膜厚度較前增加，從而認(rèn)為特發(fā)型TE與其內(nèi)膜下血流減少有關(guān)[26]。

3 TTE的治療

TTE的治療目前是ART中一個(gè)非常棘手的難題。目前對(duì)于TTE的治療，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R(shí)供參考，臨床上尚缺乏能顯著改善TTE患者妊娠結(jié)局的治療方案。若TE患者有確切的病因，應(yīng)先針對(duì)病因進(jìn)行治療。如對(duì)于子宮內(nèi)膜結(jié)核感染的TTE患者，首先采取標(biāo)準(zhǔn)化的抗結(jié)核治療；對(duì)有宮腔粘連的TTE患者，先行宮腔鏡下粘連分離術(shù)，根據(jù)粘連的嚴(yán)重程度，必要時(shí)宮腔放置球囊防止粘連復(fù)發(fā)，或術(shù)后序貫口服雌孕激素以促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)。目前常用的有雌激素治療、高壓氧治療及增加子宮內(nèi)膜血流等。

3.1 雌激素治療目前大劑量的雌激素或延長(zhǎng)雌激素作用時(shí)間的激素替代療法被廣泛應(yīng)用，并且部分患者取得較好療效，該治療的目的是提高血清中的雌激素水平，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生增厚，從而提高體外受精的妊娠率[27]。Shen等[28]認(rèn)為，超生理劑量的戊酸雌二醇（16 mg/d）可以延長(zhǎng)卵泡期，使內(nèi)膜有足夠的時(shí)間生長(zhǎng)，有利于增加內(nèi)膜厚度。延長(zhǎng)雌激素的治療時(shí)間能改善TTE預(yù)后，但也存在增加雌激素依賴性腫瘤及血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[29]。

3.2 增加子宮內(nèi)膜血流改善子宮內(nèi)膜血流的常用藥物主要有維生素E、阿司匹林、硝酸甘油、枸櫞酸西地那非和乙?？煽蓧A等血管活性藥物[30]。此外，也有研究認(rèn)為對(duì)盆底神經(jīng)肌肉進(jìn)行電刺激治療，引發(fā)盆底肌肉的收縮和松弛，改善盆底血液循環(huán)，增加子宮內(nèi)膜和內(nèi)膜下血供，促使子宮內(nèi)膜增殖，進(jìn)而提高子宮內(nèi)膜的容受性[31]。但這些療法都缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.3 子宮內(nèi)膜表淺搔刮術(shù)其包括子宮內(nèi)膜的修整術(shù)及搔刮刺激術(shù)。子宮內(nèi)膜表淺搔刮通過(guò)刺激損傷修復(fù)，誘導(dǎo)相關(guān)的免疫應(yīng)答，促使血管活性物質(zhì)、細(xì)胞外基質(zhì)和生長(zhǎng)因子等分泌，從而促進(jìn)腺上皮、血管以及基質(zhì)細(xì)胞生成，提高子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素的敏感性，改善微血管的收縮和擴(kuò)張以增加子宮內(nèi)膜的血流灌注量，促使基質(zhì)細(xì)胞水腫及蛻膜化，改善胚胎著床[32]。有研究指出，對(duì)子宮內(nèi)膜進(jìn)行損傷刺激可能促使其血管形成，在一定程度上有助于提高胚胎種植率[33]。然而對(duì)于子宮內(nèi)膜表淺搔刮術(shù)的時(shí)間、方式及頻率，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，有待進(jìn)一步探討。

3.4 高壓氧治療高壓氧治療TE的主要機(jī)制是通過(guò)增加子宮內(nèi)膜組織中的血氧含量，促進(jìn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的分解與合成代謝，并且促使形成子宮內(nèi)膜血管和側(cè)支循環(huán)，從而提高子宮內(nèi)膜容受性，增加臨床妊娠率[34]。但尚需更多的臨床與基礎(chǔ)研究證據(jù)支持。

3.5 子宮腔局部藥物灌注近年宮腔藥物灌注是治療TE的一個(gè)熱點(diǎn)。進(jìn)行宮腔灌注的藥物有富血小板血漿、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、生長(zhǎng)激素和人絨毛膜促性腺激素（hCG）等。Xie等[35]、白春梅等[36]均發(fā)現(xiàn)對(duì)于TE不孕患者，宮腔注入G-CSF后可改善子宮內(nèi)膜厚度，進(jìn)而提高胚胎著床率和臨床妊娠率，降低周期取消率。

3.6 干細(xì)胞治療目前間充質(zhì)干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)療法在退行性疾病、創(chuàng)傷性疾病治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，并取得了很好的療效。20世紀(jì)70年代，有學(xué)者提出子宮內(nèi)膜功能層由內(nèi)膜干細(xì)胞介導(dǎo)其增生修復(fù)，骨髓干細(xì)胞可增加內(nèi)膜厚度，推測(cè)骨髓祖細(xì)胞或干細(xì)胞可用于治療TE。有研究顯示，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)內(nèi)膜增殖，增加子宮內(nèi)膜厚度[16]。另有研究報(bào)道了5例重度Asherman綜合征患者經(jīng)過(guò)宮腔內(nèi)注入含有干細(xì)胞的膠原蛋白材料治療后，子宮內(nèi)膜明顯增厚，成功妊娠并最終分娩[37]。此外，經(jīng)血干細(xì)胞[38]、外周血干細(xì)胞和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞[39]也可用于治療TE，間充質(zhì)干細(xì)胞在改善TE的治療上具有很好的應(yīng)用前景，是未來(lái)的發(fā)展方向。將來(lái)推廣該治療方法時(shí)，選擇自體來(lái)源的干細(xì)胞是最好的，若選擇異體來(lái)源的干細(xì)胞必須考慮安全性及倫理學(xué)問(wèn)題[40]。

3.7 中醫(yī)療法中醫(yī)作為我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，使用中醫(yī)治療可能有助于提高TE患者的子宮內(nèi)膜容受性。有研究指出，腎虛血瘀為子宮內(nèi)膜變薄最主要的根本病因機(jī)制，需以活血化瘀、補(bǔ)腎健脾為治療原則，傳統(tǒng)的制劑有復(fù)方玄駒膠囊、坤泰膠囊、復(fù)方丹參滴丸和固腎安胎丸等[41]。有研究表明，通過(guò)針灸可以增加子宮內(nèi)膜厚度和提高妊娠率[3]。以上研究表明，中醫(yī)治療可作為改善TE的輔助治療方法，但應(yīng)根據(jù)個(gè)體差異辨證施治，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化方案。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

在ART中，反復(fù)多個(gè)移植周期出現(xiàn)的TTE是困擾日常診療的難點(diǎn)，如何改善TTE，提高TE患者的臨床妊娠率，是目前面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。由于TTE的病理生理機(jī)制不清楚，發(fā)病因素較復(fù)雜，目前缺乏國(guó)內(nèi)外臨床指南和專家共識(shí)的指導(dǎo)。臨床對(duì)TTE治療的方式很多，但許多治療方法仍處于研究階段，整體療效欠佳，且循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不足，因此，未來(lái)需要更多的臨床與基礎(chǔ)研究挖掘TTE有效的治療方法。