申路路，趙志梅

不良妊娠結(jié)局包括自然流產(chǎn)、妊娠期并發(fā)癥和胎兒異常等，由于環(huán)境污染、遺傳因素等不良妊娠發(fā)生率逐年增加，在一般人群中發(fā)生率為5%～20%[1]，嚴(yán)重影響女性身心健康。導(dǎo)致不良妊娠的原因復(fù)雜，且其具體機(jī)制目前尚不清楚。有研究表明，同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平升高與不良妊娠的發(fā)生密切相關(guān)，妊娠早期和中期高水平HCY使不良妊娠發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍以上，通過(guò)及時(shí)有效干預(yù)HCY水平，可有助于減少不良妊娠的發(fā)生率，相關(guān)研究對(duì)于降低孕產(chǎn)婦及圍生兒發(fā)病率和死亡率具有重大意義[2]。現(xiàn)綜述高水平HCY與自然流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）等不良妊娠的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制，旨在引起臨床重視，并為有效預(yù)防及診治與高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHCY）相關(guān)的不良妊娠提供有益參考。

1 HCY產(chǎn)生與代謝

HCY為含硫非必需氨基酸，首次發(fā)現(xiàn)于先天性蛋氨酸代謝遺傳性疾病患者的尿液及血清中，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過(guò)程中重要的中間產(chǎn)物。人體產(chǎn)生的HCY大部分在細(xì)胞內(nèi)分解代謝，僅有微量釋放入血漿。HCY代謝所依賴的酶缺陷和（或）葉酸、B族維生素缺乏等均可引起HHCY，HCY水平升高是成年人心腦血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

HCY存在于體內(nèi)所有細(xì)胞，有維持含硫氨基酸平衡的生理作用，但其本身不參與蛋白質(zhì)合成，生理情況下HCY生成與代謝途徑如下[3]。①蛋氨酸循環(huán)：蛋氨酸在腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的參與下形成S-腺苷甲硫氨酸（s-adenosy-L-methionine，SAM），SAM為活潑的甲基供體，并在甲基轉(zhuǎn)移酶作用下脫甲基轉(zhuǎn)化成S-腺苷同型半胱氨酸，再脫去腺苷而生成HCY，約50%HCY在蛋氨酸合成酶作用下，以亞甲基四氫葉酸（methylenetetrahydrofolate，MTHF）為甲基供體，維生素B12為輔酶，重新生成蛋氨酸。②轉(zhuǎn)硫化：HCY與絲氨酸在胱硫醚β合成酶（cystathionineβ-synthase，CBS）作用下形成胱硫醚，其在胱硫醚裂解酶作用下形成半胱氨酸，繼而分解成谷胱甘肽和硫化物從尿中排出，此過(guò)程以維生素B6為輔酶。③直接釋放入細(xì)胞外基質(zhì)：這是處理細(xì)胞內(nèi)HCY的途徑之一，與細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸濃度緊密相關(guān)，藥理學(xué)和細(xì)胞發(fā)生學(xué)研究表明，蛋氨酸處于高濃度時(shí)受CBS活性的影響，低濃度時(shí)受蛋氨酸合成酶活性的影響。

2 HHCY影響因素

HHCY的定義尚未標(biāo)準(zhǔn)化，2018年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)公布HCY正常范圍為5～15μmol/L[4]，中國(guó)高血壓防治指南（2010年修訂版）指出，HCY＞10μmol/L即為HHCY[5]，血漿總HCY水平輕度升高即會(huì)使心腦血管疾病的危險(xiǎn)度大幅增加。多種原因可導(dǎo)致HCY代謝障礙而引起HHCY，大致可分為5類：相關(guān)酶異常、輔助因子缺乏、蛋氨酸攝入過(guò)多、某些疾病以及某些藥物的攝入[6]。

HCY代謝相關(guān)酶的遺傳異常或缺失是HHCY的最常見(jiàn)原因，當(dāng)亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因發(fā)生突變時(shí)，MTHFR活性下降，引起DNA甲基化異常及HCY在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致HHCY[7]；CBS基因T833C多態(tài)性可引起不同種族的輕度HHCY[8]，但并不是所有CBS基因多樣性均可導(dǎo)致HHCY，CBS基因C699T和T1080C多態(tài)性有增強(qiáng)葉酸效應(yīng)而降低HCY水平的作用[9]。輔助因子葉酸、維生素B6、維生素B12等屬于水溶性物質(zhì)可通過(guò)尿液排出體外，當(dāng)葉酸及B族維生素?cái)z入不足時(shí)，尤其是妊娠期代謝需求增加，血漿HCY水平就會(huì)升高。同時(shí)過(guò)多食用蛋氨酸含量高的食物，如高動(dòng)物蛋白、低植物蛋白飲食也可能是HHCY危險(xiǎn)因素之一。某些疾病如慢性腎功能衰竭、甲狀腺功能減退、卵巢及胰腺的惡性腫瘤等均可引起HHCY[10]。甲氨蝶呤、煙酸、纖維酸衍生物、口服避孕藥等可直接或間接干擾葉酸和HCY代謝，導(dǎo)致HCY水平升高[11]。某些不健康的生活習(xí)慣如長(zhǎng)期飲用咖啡、吸煙和飲酒等也會(huì)引起HCY水平升高[12]。

年齡、種族等一些個(gè)體因素對(duì)HCY水平也有一定影響，有Logistic多元回歸分析表明，性別和年齡是HCY水平升高的主要因素[13]。隨著年齡的增長(zhǎng)，HCY水平逐漸升高，可能與年齡增大HCY代謝相關(guān)酶活性降低，或HCY代謝輔助因子B族維生素缺乏以及腎功能減退等因素有關(guān)[14]。

3 HCY與不良妊娠

妊娠期女性HCY水平會(huì)逐漸下降至妊娠前的50%～60%，此后保持相對(duì)穩(wěn)定直至分娩[15]。妊娠期HCY水平降低與妊娠期白蛋白的生理下降以及葉酸、B族維生素補(bǔ)充有關(guān)[16]；也可能與循環(huán)血容量增加、血液稀釋及雌激素水平升高有關(guān)；同時(shí)，妊娠后胎兒對(duì)必需氨基酸的需求增加使HCY過(guò)度甲基化也可導(dǎo)致妊娠期HCY水平降低[17]。一項(xiàng)研究顯示，妊娠晚期HCY水平可有所上升，但仍明顯低于妊娠前[18]。由于妊娠期婦女對(duì)HCY損傷敏感性增強(qiáng)，HCY水平輕度升高可能導(dǎo)致一系列的血管損害，進(jìn)而引起一系列不良妊娠的發(fā)生。

3.1 HCY與自然流產(chǎn)自然流產(chǎn)是育齡期女性常見(jiàn)的妊娠期并發(fā)癥，且發(fā)病率有上升趨勢(shì)，約為14%～38%，其中約90%自然流產(chǎn)發(fā)生在妊娠12周內(nèi)[19]。自然流產(chǎn)病因復(fù)雜，與女性內(nèi)分泌功能失調(diào)、生殖器官疾病及某些胚胎因素有關(guān)，還有部分患者病因不明。

HCY引起自然流產(chǎn)的可能機(jī)制[20-21]包括以下三點(diǎn)。①胚胎直接毒性作用：高水平的HCY可抑制甲基轉(zhuǎn)移酶活性，干擾甲基化反應(yīng)，影響RNA、DNA合成并引起DNA損傷，破壞胚胎細(xì)胞的正常周期導(dǎo)致胚胎細(xì)胞凋亡，最終引起流產(chǎn)；②血栓前狀態(tài)：HCY水平升高可使絨毛及蛻膜血管化不良，減少絨毛血管數(shù)量，血管密度降低、血管面積及周長(zhǎng)和直徑減少并使血液處于高凝狀態(tài)，胎盤動(dòng)脈微血栓形成，從而使胚胎種植率降低，流產(chǎn)率升高；③增加平滑肌收縮：體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)高HCY可使孕期子宮平滑肌收縮幅度輕度升高，而使收縮頻率顯著增加，從而降低胚胎種植率，增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生。

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，隨著HCY水平的升高，自然流產(chǎn)發(fā)生率呈逐漸升高趨勢(shì)，年齡＜35歲的妊娠女性中，HCY＞7.2μmol/L是自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素[22]。朱瑩瑩等[23]將100例患者分為反復(fù)流產(chǎn)組（45例）、正常妊娠組（35例）與正常生育組（20例），通過(guò)循環(huán)酶法檢測(cè)3組患者HCY水平，發(fā)現(xiàn)與正常妊娠及正常生育婦女比較，反復(fù)流產(chǎn)婦女血清HCY水平明顯增高，表明HCY水平對(duì)反復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生有極大影響，在該疾病診治過(guò)程中，HCY水平可作為重要因素考慮在內(nèi)。陳華干等[24]對(duì)62例先兆流產(chǎn)孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，順利分娩組（45例）、難免流產(chǎn)組（12例）和過(guò)期妊娠組（5例）HCY水平依次升高（P＜0.05），說(shuō)明先兆流產(chǎn)患者中HCY水平與其妊娠結(jié)局存在一定的關(guān)系。因此檢測(cè)HCY水平對(duì)預(yù)測(cè)先兆流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和評(píng)估其妊娠結(jié)局有一定的臨床價(jià)值。

3.2 HCY與妊娠期高血壓疾病妊娠期高血壓疾病是妊娠期特有的疾病，最新指南將妊娠相關(guān)高血壓疾病分為4類，包括妊娠期高血壓、子癇前期-子癇、妊娠合并慢性高血壓、慢性高血壓伴發(fā)子癇前期[25]。妊娠期高血壓疾病嚴(yán)重威脅母嬰健康和安全，是孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一，尤其子癇前期-子癇是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍生兒病死率升高的主要原因之一。

妊娠期高血壓疾病病因復(fù)雜，公認(rèn)的高危因素包括年齡、體質(zhì)量、高血壓家族史和多胎妊娠等，但具體病因機(jī)制尚未闡明，目前觀點(diǎn)為促血管生成驅(qū)動(dòng)劑和抗血管生成之間存在不平衡，引起血管內(nèi)皮損傷[26]。HCY作為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與妊娠期高血壓疾病的發(fā)生密切相關(guān)。HHCY引起妊娠期高血壓疾病中血管內(nèi)皮損傷的潛在機(jī)制如下[27-28]。①氧化應(yīng)激：HCY分子中的巰基具有很高的反應(yīng)性及活動(dòng)性并易于氧化，啟動(dòng)并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，體內(nèi)過(guò)度氧化應(yīng)激產(chǎn)生的大量氧自由基超出機(jī)體清除能力，氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和氧自由基介導(dǎo)的細(xì)胞損傷，這是妊娠期高血壓疾病發(fā)生的重要原因之一；②內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）：胎盤缺血缺氧等有害刺激可引起ERS，病理水平的HCY通過(guò)ERS和解折疊蛋白應(yīng)答介導(dǎo)來(lái)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，最終導(dǎo)致完整內(nèi)皮的缺失；③血管炎癥：HCY可增強(qiáng)血小板的聚集性以及血管炎癥，其介導(dǎo)的氧化應(yīng)激可進(jìn)一步加重血管炎癥。有研究表明，HHCY通過(guò)炎癥影響血管內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張，導(dǎo)致妊娠期血壓升高[29]。

3.3 其他HCY還與GDM、胎盤早剝等有關(guān)。GDM為代謝性疾病，是產(chǎn)前常規(guī)檢查項(xiàng)目，其發(fā)病機(jī)制與2型糖尿病相似，中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗，血漿HCY水平與空腹胰島素水平呈正相關(guān)，胰島素抵抗指數(shù)直接影響血漿HCY水平[30]。一項(xiàng)Meta分析指出，與糖耐量正常的孕婦相比，GDM孕婦的HCY水平明顯升高，且其高水平在妊娠中期持續(xù)的時(shí)間更長(zhǎng)，指出HCY可能是評(píng)估GDM女性微血管變化的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)，可指導(dǎo)臨床工作者預(yù)防GDM的發(fā)展[31]。胎盤早剝指妊娠期胎盤與子宮壁部分或完全分離，由子宮螺旋動(dòng)脈破裂引起，是妊娠期嚴(yán)重并發(fā)癥之一，HCY是胎盤早剝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HHCY合并其他血栓形成危險(xiǎn)因素時(shí)，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可增加2～6倍[32-33]。

4 HHCY的干預(yù)治療

葉酸、維生素B6、維生素B12是HCY代謝的重要輔助因子，其缺乏可引起HCY水平升高而導(dǎo)致不良妊娠的發(fā)生。葉酸在HCY與蛋氨酸轉(zhuǎn)化過(guò)程中充當(dāng)一碳單位載體，是降低HCY的最基本藥物。妊娠前3個(gè)月及妊娠期宜補(bǔ)充葉酸，除可預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形外，也可有效降低血漿HCY水平，減少HCY毒性，預(yù)防妊娠并發(fā)癥發(fā)生[34]；同時(shí)，葉酸可通過(guò)降低HCY水平下調(diào)HHCY引起的相關(guān)因子水平，如降低趨化因子1和白細(xì)胞介素8水平，對(duì)HCY相關(guān)疾病有預(yù)防和治療作用[35]。

HHCY相關(guān)疾病由多因素參與，單一補(bǔ)充葉酸作用較局限，為預(yù)防因過(guò)量單一服用葉酸產(chǎn)生神經(jīng)病變的不良反應(yīng)，建議葉酸、維生素B6、維生素B12聯(lián)合服用效果更佳[36]。生活方式干預(yù)結(jié)合藥物治療可有效防治HHCY相關(guān)妊娠疾病，建議攝入富含甲基的植物食品，如富含葉酸和B族維生素的動(dòng)物肝臟、蘑菇、西蘭花等，保持健康的飲食習(xí)慣，戒煙限酒，加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)[37]。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

HCY作為成年人心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素日益受到重視，其升高與不良妊娠的發(fā)生密切相關(guān)。病理性HCY可產(chǎn)生相應(yīng)毒性作用，引起血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)凝血功能及炎癥反應(yīng)，從而引起妊娠相關(guān)疾病的發(fā)生。葉酸及B族維生素對(duì)降低HCY水平具有良好療效，可有效改善妊娠并發(fā)癥的發(fā)生，但關(guān)于臨床應(yīng)用葉酸及B族維生素治療劑量和療程尚存爭(zhēng)議，仍有待于進(jìn)一步研究。因此，臨床中對(duì)HCY水平的檢測(cè)應(yīng)引起重視，合理進(jìn)行干預(yù)，以期減少并發(fā)癥，獲得良好妊娠。