翟文慧，馮聰，陶莉，路晶凱，祝丙華

1.解放軍第三零五醫(yī)院急診科，北京 100032；2.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心急診科，北京 100085；3.解放軍第三零五醫(yī)院醫(yī)務部，北京 100032

目前我國正進入人口老齡化階段，加上飲食結構改變、體育活動減少等因素影響，急性腦梗死發(fā)病率進一步提高。急性腦梗死治療過程中會出現(xiàn)無癥狀出血轉化、自發(fā)性出血轉化、治療性出血轉化。長期以來急性腦梗死患者治療期間均存在無癥狀出血轉化問題，但是因為研究內容有限、患者預后受到其影響較小等原因，臨床未予重視[1]。隨著急性腦梗死患者數(shù)量的增加以及臨床治療深入的研究，無癥狀出血轉化對急性腦梗死患者預后的影響進一步得到重視?；诖?，該文依據(jù)當前國內、國外關于急性腦梗死治療性無癥狀出血轉化研究，旨在提高對治療性無癥狀出血轉化的了解，并引起臨床重視，幫助急性腦梗死患者改善預后。

1 急性腦梗死概述

急性腦梗死是老年群體中發(fā)病率較高的腦血管疾病，同時也是致殘率致死率較高的主要疾病之一。急性腦梗死治療期間可出現(xiàn)較多并發(fā)癥，無癥狀出血轉化屬于其中一個典型的并發(fā)癥，再灌注治療過程中急性腦梗死患者容易出現(xiàn)無癥狀出血轉化問題，早期臨床對其重視程度不夠，隨著對急性腦梗死預后的持續(xù)研究，無癥狀出血轉化治療情況會影響患者短期神經(jīng)功能恢復情況，進而對患者生活質量產(chǎn)生影響。

2 治療性無癥狀出血轉化的概念

影像學檢查方法是早期進行治療性無癥狀出血轉化診斷的主要依據(jù)，隨著國際對治療性無癥狀出血轉化研究的深入，卒中治療安全實施國際卒中溶栓治療登記研究、歐洲協(xié)作性急性卒中研究、美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)系統(tǒng)疾病和卒中研究等對治療性無癥狀出血轉化給出了不同的概念。我國在大量研究以及參考國外相關定義的基礎上，給出了治療性無癥狀出血轉化的概念解釋，即：急性腦梗死患者治療期間采取了增加出血的相關措施（抗栓治療、溶栓治療、血管內治療），經(jīng)過治療，患者梗死病灶內部以及遠隔部位發(fā)生出血，出血發(fā)生后，患者神經(jīng)功能缺損程度沒有受到明顯影響[2]。

治療性無癥狀出血轉化的診斷主要是依據(jù)頭部影像學檢查，如顱腦CT、顱腦MRI。國內外不同學者關于急性腦梗死發(fā)病后治療性無癥狀出血轉化的發(fā)病率報道存在不同，其發(fā)病率在3.4%～46.7%，這種差異與較多因素有關，比如影像學檢查時間、治療措施、患者合并基礎疾病類型等[3]。有資料顯示急性腦梗死患者治療期間，普通藥物治療方法較血管內治療方法對應的治療性無癥狀出血轉化發(fā)病率更小，但是急性腦梗死治療期間，普通藥物治療方法不及血管內治療方法，這樣就形成了一種矛盾。加強對治療性無癥狀出血轉化的研究，便于權衡利弊，合理為急性腦梗死患者選擇治療方法。

3 治療性無癥狀出血轉化的發(fā)病機理分析

隨著對治療性無癥狀出血轉化研究的深入，關于其發(fā)病機理的研究也在不斷增加，但是具體的發(fā)病機理目前尚未形成統(tǒng)一認識。有學者認為治療性無癥狀出血轉化發(fā)病時間與發(fā)病機制有關，因而不同階段出現(xiàn)的治療性無癥狀出血轉化存在不同發(fā)病機理。部分急性腦梗死患者發(fā)病后可出現(xiàn)自發(fā)性血管重構，患者體內存在大量的炎癥反應因子，同時存在腦損傷，炎癥反應、腦損傷等對出血轉化有促進作用[4]。腦血管再灌注恢復時間會影響出血轉化的發(fā)生時間，如果是局灶性腦缺血患者，同樣在急性發(fā)病后體內大量炎癥因子增加且激活，基質金屬蛋白酶-2、基質金屬蛋白酶-9等基質金屬蛋白酶釋放會增加，同時還伴隨著星形膠質細胞、血管內皮細胞出現(xiàn)氧化應激，細胞內含有更多的氧自由基，這些都會損傷血管內皮細胞，降解基底膜，神經(jīng)血管單元完整性受到破壞，血腦屏障受到影響，出現(xiàn)治療性無癥狀出血轉化。急性腦梗死發(fā)病后24 h內，患者存在較多的壞死腦細胞，這些腦細胞會對腦蛋白酶產(chǎn)生激活作用，神經(jīng)炎癥因子可發(fā)揮作用，造成患者出現(xiàn)繼發(fā)性損傷，降低患者血腦屏障通透性。有學者通過動物實驗分析發(fā)現(xiàn)，缺血性腦梗死血管重構期間，血管生成素、血管內皮因子具有雙向調節(jié)作用，其水平升高會引起血腦屏障通透性的下降，同時還有助于新血管的形成，實現(xiàn)血管重塑[5]。神經(jīng)元壞死也是引起腦組織損傷，破壞血腦屏障，引起治療性無癥狀出血轉化的作用機理。所以，當前關于急性腦梗死患者治療性無癥狀出血轉化發(fā)病機理的研究較多，但是具體發(fā)病機理等還需要進一步作出研究。

4 治療性無癥狀出血轉化的影響因素

了解治療性無癥狀出血轉化的影響因素可為急性腦梗死患者預防治療性無癥狀出血轉化的發(fā)生提供依據(jù)。根據(jù)現(xiàn)階段已經(jīng)掌握的研究，較多因素都可能影響到治療性無癥狀出血轉化的發(fā)生。

急性腦梗死患者溶栓治療期間，有較多生化指標異?？赡軙绊懼委熜詿o癥狀出血轉化的影響因素，比如炎癥因子中的C反應蛋白，凝血指標中的纖維蛋白原，營養(yǎng)指標中的血清鐵蛋白，基質金屬蛋白酶-2等。臨床影響因素方面，急性腦梗死患者使用的抗凝藥物、抗血小板藥物等會增加患者出血風險，患者腦梗死范圍、卒中嚴重程度、心源性肺栓塞等均可影響治療性無癥狀出血轉化。有文獻報道指出，使用抗凝藥物的急性腦梗死患者、心源性患者、卒中量表評分較高患者，其治療性無癥狀出血轉化發(fā)生風險更高，此外，有研究顯示卒中病因、急性腦梗死患者血糖水平、腦梗死病灶所處部位等都會增加治療性無癥狀出血轉化發(fā)生率[6]。也有研究指出治療性無癥狀出血轉化的發(fā)生同性別、年齡、血脂水平有關。急性腦梗死患者在應用CT、MRI等影像學檢查過程中，存在微出血、腦白質疏松、致密動脈癥患者有更高的治療性無癥狀出血轉化發(fā)生風險。

有學者分析了急性腦梗死后出血轉化同發(fā)病前采取抗凝藥物、抗血小板聚集藥物使用的相關性，所有患者在入院后72 h內完成CT/MRI復查，獲取出血轉化組與非出血轉化組患者資料，進一步分析兩組患者的各項資料。根據(jù)統(tǒng)計結果分析，兩組患者入院時在NIHSS評分、腦梗死病史、心房顫動以及入院時的血糖水平方面存在差異，出血轉化組患者抗凝藥物使用率為14.1%，高于非出血轉化組的3.9%。出血轉化組患者抗血小板聚集藥物使用率為14.3%，高于非出血轉化組的8.3%。對兩組患者不同資料予以多因素分析，研究證實急性腦梗死患者入院時的NIHSS評分、隨機血糖均為急性腦梗死出血轉化的獨立因素，并指出急性腦梗死患者發(fā)病前抗凝藥物、抗血小板藥物使用同急性腦梗死治療性出血性轉化存在相關性。分析上述研究，患者入院時NIHSS評分越高，提示患者病情越嚴重，相應的更容易出現(xiàn)出血轉化問題?；颊呷朐汉箅S機血糖水平較高，急性腦梗死發(fā)病階段，表現(xiàn)出明顯的腦部供血供氧不足，血糖水平升高引起較多血糖以無氧方式完成酵解，無氧酵解可引起酸中毒，抑制線粒體功能，造成酶活性受限，增加自由基，這些都可能增加出血轉化風險。

所以，急性腦梗死發(fā)病后使用抗凝藥物、抗血小板藥物在預防腦血管意外方面有重要的應用價值，但是會增加出血性轉化風險，尚需要進一步開展研究。

5 治療性無癥狀出血轉化的預測分析

掌握治療性無癥狀出血轉化的預測指標，可在急性腦梗死患者治療早期分析不同患者治療性無癥狀出血轉化風險。

有文獻對急性腦梗死患者應用阿替普酶溶栓治療資料予以分析，研究顯示治療性無癥狀出血轉化可通過患者治療期間的MSS評分、溶栓后出血評分作為預測指標，但是靈敏度、特異性較低。各類影像學技術的不斷發(fā)展為治療性無癥狀出血轉化預測提供了新的方法，如急性腦梗死患者治療期間，通過應用灌注加權磁共振成像（PWI）、彌散加權成像（DWI）相結合，建立多功能影像學模型，該模型可用于腦出血的預測[7]。急性腦梗死患者治療期間血管內介入治療、溶栓治療期間均有治療性無癥狀出血轉化發(fā)生，但是關于這方面對治療性無癥狀出血轉化預測的研究較少，暫時沒有有效的預測指標或者模型，需要進一步研究，便于從多方面對治療性無癥狀出血轉化的預測提供依據(jù)。

結合急性腦梗死中治療性無癥狀出血轉化的定義，在急性腦梗死中治療性無癥狀出血轉化預測方面，需要在患者發(fā)病后及時復查頭顱CT/MRI，從而了解患者是否出現(xiàn)顱內出血。急性腦梗死中治療性無癥狀出血轉化風險較高患者，其復查時間應適當縮短，而風險較小的可適當延長復查時間間隔。較多研究資料顯示急性腦梗死中治療性無癥狀出血轉化發(fā)生時間在溶栓治療后36 h內，部分致死性癥狀性出血轉化則發(fā)生在溶栓后24 h，且12 h發(fā)生的占到80.00%。急性腦梗死中治療性無癥狀出血轉化的確定需要綜合患者病史、出血發(fā)生情況、用藥情況以及影像學檢查等確定。為保證檢查結果的可靠性，可綜合應用CT、MRI，尤其是MRI中的磁敏感加權成像、梯度回波序列。

6 治療性無癥狀出血轉化的預后研究

治療性無癥狀出血轉化預后方面的研究以回顧性分析為主，不同學者研究報道中對治療性無癥狀出血轉化定義不同，同時其樣本量等也存在不同，這些都使得結論無法達成統(tǒng)一。

相關研究均指出治療性無癥狀出血轉化對急性腦梗死患者的預后影響較小，增加預后不良事件發(fā)生的幾率，但是不同研究均存在一定不足，比如：樣本量較少；結論可信度不高等；沒有涉及到治療性無癥狀出血轉化后的影像學資料或部分研究患者單純采取抗血小板治療，無溶栓治療，同時排除了合并高血壓基礎疾病患者等。

近年有研究指出治療性無癥狀出血轉化雖然對進行腦梗死患者死亡率、致殘率等影響較小，但是存在治療性無癥狀出血轉化患者其近期神經(jīng)功能恢復情況較差[8-13]。有研究對急性腦梗死患者治療期間采取阿替普酶溶栓治療，分析不同患者治療前與治療后7 d的神經(jīng)功能缺損評分，數(shù)據(jù)結果顯示存在治療性無癥狀出血轉化患者治療后7 d的神經(jīng)功能缺損評分改善幅度較少，而無出血性轉化患者對應神經(jīng)功能缺損評分改善幅度更大。缺血性卒中患者中，治療性無癥狀出血轉化預后較差風險較無出血轉化患者更高，但是相關研究中治療性無癥狀出血轉化患者多合并高危因素，也有可能是高危因素存在造成患者預后較差。也有學者對急性腦梗死患者使用血栓切除術實施治療進行研究，指出治療性無癥狀出血轉化發(fā)生同患者預后良好存在負相關，但是患者總體預后、致殘等同治療性無癥狀出血轉化發(fā)生無相關性。

7 治療性無癥狀出血轉化的干預措施

治療性無癥狀出血轉化目前沒有特殊的治療措施，通常都是按照急性腦梗死、腦出血治療措施實施治療，治療性無癥狀出血轉化藥物治療方面的研究較少，且目前未取得突破。如果患者存在凝血功能障礙，實際治療中可通過應用凝血因子治療等措施，幫助患者改善凝血功能障礙問題。治療性無癥狀出血轉化治療期間是否需要暫?？赡芤鸪鲅L險藥物，比如阿司匹林、阿替普酶、華法林、口服抗凝藥物等，目前尚無定論[14-16]。急性腦梗死患者通過對可控因素的控制是否會影響治療性無癥狀出血轉化預后，目前同樣缺少相關研究。

8 小結

目前國內外關于治療性無癥狀出血轉化的研究有所增加，但是不同文獻中關于急性腦梗死中治療性無癥狀出血轉化影響因素、發(fā)病可能機制的研究尚不統(tǒng)一，無法進一步為急性腦梗死中治療性無癥狀出血轉化的早期預防、治療等提供依據(jù)，同時缺少大樣本、前瞻性、多中心研究，臨床研究也局限于治療性無癥狀出血轉化對患者近期神經(jīng)功能與短期預后方面。據(jù)目前研究結果而言，急性腦梗死患者治療期間需要兼顧治療性無癥狀出血以及癥狀性出血問題，幫助患者最大程度降低致殘、致死風險。