陳 揚,蘇同生,楊赟璐

(1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710000)

生殖內分泌免疫系統(tǒng)是調控女性機體穩(wěn)態(tài)平衡的重要體系結構，女性由于應激、衰老和生理性激素水平變化等原因造成內分泌免疫功能紊亂，進而引起一系列生殖系統(tǒng)疾病。電針現(xiàn)已被廣泛應用于治療內分泌免疫紊亂有關的生殖系統(tǒng)疾病中，如不孕、卵巢早衰、月經不調、多囊卵巢綜合征和體外受精失敗等。生殖內分泌系統(tǒng)通過免疫器官、激素等途徑調控免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)又可通過免疫應答產生免疫活性分子實現(xiàn)對生殖內分泌系統(tǒng)的反饋調節(jié)作用，二者之間形成雙向調節(jié)作用。本研究就電針對生殖內分泌免疫系統(tǒng)的調節(jié)機制及穴位特異性、頻率參數等方面做以闡述。

1 電針傳導效應

針刺治療作為一種非特異性的物理療法，具有整體、雙向調節(jié)的作用。電針是作用于機體特定穴位后,通過激發(fā)神經末梢觸動動作電位，經由經絡系統(tǒng)傳遞信息，一方面誘發(fā)交感神經反射途徑發(fā)揮作用，另一方面引起周圍傳入神經纖維的興奮，興奮通過脊髓傳遞到大腦，通過釋放多種神經肽、神經遞質、激素和細胞因子等信號，經由中樞整合信息后，傳出神經將各種信息傳遞到靶器官上，達到“經絡-神經-生殖內分泌-免疫”整體結構體系的調節(jié)，起到整體平衡效應[1]。

2 電針對生殖內分泌免疫的調節(jié)

2.1 生殖內分泌調節(jié)

下丘腦-垂體-卵巢軸(HPO)、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)和下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)三者是維持人體神經-生殖內分泌-免疫網絡系統(tǒng)(NEI)的重要體系，其中HPO軸是生殖內分泌調節(jié)重要系統(tǒng)，HPA軸與HPT軸均參與生殖過程的重要階段，并且影響HPO軸發(fā)揮正常生理功效[2]。

2.1.1 調節(jié)HPO軸 HPO軸在女性生殖內分泌調節(jié)中發(fā)揮著重要作用，下丘腦呈沖脈式釋放促性腺激素釋放激素(GnRH)作用于腺垂體，使腺垂體分泌促性腺激素-卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)，二者經血液作用于性腺，促進性激素的分泌及免疫調節(jié)，對于女性而言，性腺即為卵巢，刺激卵泡生長，產生雌二醇，排卵后產生孕酮，卵巢分泌的雌孕激素又通過負反饋作用于下丘腦、垂體，且GnRH也能直接抑制卵巢的功能，HPO軸形成的這種循環(huán)往復環(huán)路，可維持女性內分泌系統(tǒng)動態(tài)穩(wěn)定和正常生理功能[3]。

近年來電針對HPO軸的調節(jié)機制受到廣泛關注，電針對HPO軸的調控主要是通過刺激中樞、外周組織使之釋放或合成某些物質，來調控激素水平的動態(tài)平衡，具體通過兩方面，一方面是電針對低性激素水平的機體環(huán)境有改善提高的作用。1項研究表明，電針可以調節(jié)去卵巢(OVX)大鼠紊亂的HPO軸，表現(xiàn)為抑制雌激素水平的下降，提高腎上腺皮質功能的活動性[4]。趙宏等[5]研究電針對切除卵巢后大鼠下丘腦GnRH及受體的變化影響，結果表明電針刺激關元、中極、雙側子宮和單側三陰交等穴后大鼠下丘腦GnRH神經元數目增加，棘型細胞數增加，另外電針可以使去除卵巢的大鼠下丘腦降低的GnRH mRNA表達水平升高，也可使OVX的大鼠下調的垂體GnRH受體mRNA水平升高，從而調節(jié)HPO軸中樞機制功能異常。電針對人的生理性HPO軸影響的作用機制可能是提高GnRH水平，GnRH是HPO軸上的主要腦信號，另外前列腺素E2(PGE2)是參與下丘腦-垂體-卵巢軸的中間產物，通過調節(jié)在去卵巢大鼠下丘腦釋放GnRH的神經元活動，促進GnRH的分泌[6]。程麗娜等[7]在電針對下丘腦-垂體-卵巢的作用機制研究中指出電針可能有促進OVX大鼠的脂肪、肝組織中芳香化酶活性的作用，使體內的雄激素轉化為雌激素，血中雌二醇(E2)水平增高。研究提示[8]電針特定穴可能增強了腦區(qū)的芳香化結構，使局部E2升高可能參與了下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)神經元的調節(jié)，促進去卵巢大鼠HPOA軸的功能，電針還可顯著上調去卵巢大鼠腦內雌激素受體蛋白和mRNA的表達。另一方面電針可以抑制高性激素水平，改善性腺的功能。實驗研究[9]表明電針可以調節(jié)多囊卵巢綜合征(PCOS)引起的內分泌(性激素)紊亂現(xiàn)象，電針可以降低PCOS大鼠的雄激素水平，調節(jié)雄激素向雌激素轉換的關鍵酶蛋白的表達，也有助于誘導PCOS患者的規(guī)律排卵。電針還可促進β-EP釋放，從而抑制GnRH的水平，降低FSH和LH激素水平[2]。

2.1.2 調節(jié)HPA軸 HPO軸與HPA軸在女性生殖內分泌免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，二者緊密聯(lián)系，當體內神經內分泌免疫系統(tǒng)紊亂時，體內會產生相應的應激保護，引起HPA軸興奮，興奮的HPA軸可抑制HPO軸，一方面CRH通過直接抑制GnRH脈沖式分泌，還可通過β-EP旁路途徑抑制GnRH分泌[10]；一方面GCS對HPO軸有抑制作用，CORT還可降低LH脈沖頻率。HPA軸功能紊亂可抑制HPO軸影響女性生殖內分泌功能，故而HPO軸與HPA軸相互聯(lián)系，存在內在聯(lián)系性，電針通過對HPO軸與HPA軸上的神經遞質、激素等調節(jié)來平衡穩(wěn)定女性機體內分泌免疫紊亂。

應激反應還可通過影響卵巢、卵泡細胞的發(fā)育影響女性生殖系統(tǒng)，HPA軸是一種神經內分泌軸，當應激源刺激機體使下丘腦室旁核合成和釋放促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH),刺激垂體合成釋放促腎上腺皮質激素(ACTH)分泌，經血液循環(huán)，ACTH作用于腎上腺皮質促進分泌與釋放皮質醇(CORT)，CORT是評估HPA軸功能的主要指標，在維持HPA軸的平衡中起到關鍵作用，在正常的生理條件下CORT可負反饋性作用于下丘腦、垂體，彼此相互作用、相互影響，形成復雜的神經內分泌系統(tǒng)與應激系統(tǒng)，即HPA軸，從而形成循環(huán)往復的HPA軸環(huán)路[11-12]。肝主疏泄、調情志與西醫(yī)中的下丘腦-垂體-腎上腺軸有著相似的功效，機體的應激狀態(tài)、情緒緊張焦慮會引起HPA軸功能紊亂，研究表明電針足三里可以降低血漿中CORT的含量，提高腎上腺CORT、下丘腦CRH水平，使紊亂的HPA軸趨于平衡[13]。實驗研究電針百會、三陰交和腎俞對圍絕經期抑郁癥大鼠模型HPA有良性調節(jié)作用，電針療法可明顯降低大鼠血清中的CRH、ACTH和CORT含量，升高β-EP水平[12]。應激狀態(tài)下下丘腦-垂體-腎上腺軸處于過度興奮狀態(tài)，下丘腦室旁核CRH神經元數量顯著增加，血清ACTH和CORT水平升高，電針雙側足三里、關元穴可下調抑郁狀態(tài)大鼠下丘腦CRH mRNA表達，使血漿ACTH和CORT水平降低，從而平衡HPA軸的穩(wěn)定[14]。

2.1.3 調節(jié)HPT軸 甲狀腺作為人體最大的內分泌腺與女性生殖功能密切相關，甲狀腺功能紊亂會引起女性性激素的分泌及卵巢功能，甲狀腺激素(TH)是通過HPO軸影響卵巢，TH可直接參與影響雌激素的分泌，抑制卵巢內分泌細胞的分泌增殖，也可通過增加促性腺激素釋放激素的反應性影響FSH和LH在體內的水平從而抑制卵巢的功能，自身免疫性甲狀腺疾病也會降低女性的生殖能力[15-16]。實驗研究[17]用電針足三里來觀察陽虛型大鼠的神經內分泌情況，實驗表明電針對陽虛大鼠血清中的TSH、T4含量有明顯的提高，垂體β-EP含量降低，說明電針可以影響甲狀腺的分泌功能。宮星等用電針足三里觀察甲狀腺功能低下的甲狀腺激素改變情況，結果表明電針可以使甲狀腺功能低下的大鼠血清T3含量明顯升高，同時電針對甲狀腺低下引起的睪酮降低有調整作用。

2.2 電針對免疫系統(tǒng)的調節(jié)

下丘腦的激活和內源性阿片肽的釋放可能是針刺誘導神經免疫系統(tǒng)相互作用的途徑。越來越多的證據表明，電針治療不僅能增強先天免疫功能，還能調節(jié)適應性免疫系統(tǒng)[18]。HPA軸是神經內分泌系統(tǒng)調節(jié)免疫的主要傳導通路，其分泌的多種神經遞質、激素等參與了免疫系統(tǒng)的調控，免疫系統(tǒng)也通過細胞因子和激素作用于HPA軸，二者相互聯(lián)系與調節(jié)。電針對神經內分泌免疫系統(tǒng)的整體和雙向調節(jié)是通過HPA軸起作用的。電針刺激作為一種應激刺激通過經絡系統(tǒng)傳入中樞神經系統(tǒng),一方面可通過5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)等神經遞質直接作用于免疫組織和免疫器官，二者皆可調節(jié)下丘腦CRH表達，從而調節(jié)血清皮質醇。一方面調節(jié)下丘腦室旁核分泌CRH作用于垂體和淋巴細胞，使之分泌釋放ACTH、皮質醇(CORT)及β-內啡肽(β-EP),外周血漿中的β-EP、5-HT等神經遞質含量增高，而β-EP對免疫功能有明顯的調節(jié)作用，可增強脾淋巴細胞發(fā)生轉化，使免疫細胞產生IL-1、IL-2等細胞因子。ACTH與β-EP是神經內分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)相互聯(lián)系的樞紐，ACTH可通過增加腎上腺皮質激素分泌對免疫系統(tǒng)發(fā)生效應[19-21]。

2.2.1 β-內啡肽與免疫調節(jié) 下丘腦作為高級神經中樞，在神經內分泌免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，下丘腦中的內源性神經肽(β-內啡肽)在內分泌免疫系統(tǒng)的信息傳遞中起到重要作用，同時也是調節(jié)GnRH分泌及女性生殖活動的重要神經肽，電針調節(jié)作用機制可能是通過釋放β-內啡肽發(fā)揮作用[22]。β-EP可作用于NK細胞和T細胞等免疫細胞上的受體來加強其活性并促進細胞因子的分泌，從而提高免疫功能。電針干預圍絕經期大鼠生殖免疫機制研究發(fā)現(xiàn)，電針關元、三陰交、百會和風府主要調節(jié)免疫、下丘腦神經遞質，調節(jié)機制可能通過激活HPA軸釋放β-EP，β-EP是重要的免疫調節(jié)因子，促使免疫力的提高，穩(wěn)定機體內環(huán)境[23]。自身免疫及生殖內分泌紊亂引起的不孕也較為常見，電針對免疫性不孕是通過調節(jié)神經-內分泌-免疫網絡系統(tǒng)的整體調節(jié)來實現(xiàn)的，針刺對機體的免疫調節(jié)均為是雙向調節(jié)，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的通路對免疫系統(tǒng)雙向調節(jié)，改善生殖免疫系統(tǒng)的紊亂。電針刺激相應的免疫器官可分泌合成β-EP，使免疫調節(jié)更加準確，還可通過調節(jié)T細胞亞群，提高機體免疫力，抑制AsAb的產生[24]。

2.2.2 細胞因子與免疫調節(jié) Th1細胞產生的IL-2、干擾素-γ和腫瘤壞死因子-β主要負責細胞免疫或遲發(fā)型超敏反應，而Th2細胞產生的IL-4、IL-5、IL-10和IL-13主要參與體液免疫。Th1和Th2特異性細胞因子促進同一亞群的發(fā)育，抑制另一亞群的增殖和活性。Th1/Th2細胞反應的失衡可能是感染性、過敏性和自身免疫性疾病的主要原因。電針足三里、三陰交穴可使脾氣虛大鼠Th1、Th2細胞恢復相對平衡的狀態(tài)[25]。白細胞介素-1(IL-1)是免疫系統(tǒng)與神經內分泌系統(tǒng)相互關聯(lián)的重要信使，同時也在生殖內分泌免疫系統(tǒng)中起著重要作用，IL-1可直接作用于性腺和生殖器官，也可抑制下丘腦促黃體生成素釋放激素(LHRH)的分泌[26]。

電針足三里對干擾素-γ、白細胞介素-2和白細胞介素-17的增強可能部分是由于CD4+T細胞的分化和活化[27]。電針強壯穴關元、足三里可以顯著減少衰老大鼠模型增多的IL-6及其受體表達，作用機制可能是針刺傳導效應傳入神經入脊髓傳到下丘腦室旁核，誘導調節(jié)內分泌功能，從而調節(jié)神經免疫功能以抗衰老[28]。電針還可通過影響細胞因子來發(fā)揮免疫調節(jié)的作用，實驗表明電針可以顯著提高血清IL-6的含量[29]。徐崇權[30]在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，電針關元、三陰交可以降低原發(fā)性痛經大鼠血清中TNF-α、IL-1和IL-6的含量,提高NK細胞活性及5-HT水平。

2.2.3 免疫細胞與免疫調節(jié) 電針可明顯提高NK細胞活性、吞噬細胞和T細胞的增殖能力，T淋巴細胞作為機體重要的免疫活性細胞，其數目和轉化率是作為細胞免疫功能的衡量指標，電針可以提高T細胞亞群中的CD4+、CD8+,2 Hz電針可增強淋巴T細胞增殖能力。電針足三里穴可提高脾臟CD4+T細胞的數量,實驗表明電針足三里引起的細胞內Ca2+升高與脾CD4+T細胞的分化、增殖和活化有關[27]。1項研究表明電針足三里可以增強正常大鼠脾NK細胞活性，但對脾臟中NK細胞數量無影響，其認為電針對NK細胞活性的增強可能是通過增加干擾素-γ水平介導，通過增加血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)的基因表達，提高NK細胞活性[18]。

2.3 電針在生殖-內分泌-免疫系統(tǒng)中的調節(jié)

生殖內分泌免疫系統(tǒng)是一個有機整體，免疫影響生殖系統(tǒng)，生殖也影響著免疫，免疫細胞因子與內分泌激素相互影響，免疫與內分泌系統(tǒng)的相互作用共同維持女性機體平衡，這與中醫(yī)學的整體觀一致，電針調節(jié)生殖內分泌免疫系統(tǒng)是通過整體、多環(huán)節(jié)和多角度調控機體平衡。電針調控免疫系統(tǒng)的免疫器官、免疫細胞和免疫因子等來發(fā)揮免疫調節(jié)作用，對生殖內分泌的雙向調節(jié)通過神經遞質、神經肽和相關激素等發(fā)揮作用。

3 穴位的特異性

電針能有效調節(jié)下丘腦神經元的生物活性,但不同的穴位調節(jié)效應具有差異性。穴位的特異性是基于中醫(yī)經絡理論與西醫(yī)脊髓神經節(jié)段兩方面。腎、沖任二脈皆與胞宮有密切關系，婦科疾病的防治與中醫(yī)生殖軸聯(lián)系緊密，腎氣、天癸和沖任的盛衰與女性生長發(fā)育、生殖和衰老有著密切關系，且腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸與現(xiàn)代醫(yī)學中的下丘腦-垂體-卵巢軸不謀而合，在婦科方面的治療中三陰交、關元、子宮和足三里等穴更具特異性[31]。而西醫(yī)方面穴位的特異性體現(xiàn)在不同穴位所處的脊髓神經節(jié)段不同，穴位的主要調節(jié)基礎是興奮穴位處的感受器，通過相應的傳入神經到達脊髓背角,利用脊髓相同或相近神經節(jié)段支配機制，脊髓的整合和反射方式調節(jié)[32-33]。資料顯示生殖系統(tǒng)的脊髓神經節(jié)段主要在T10～L2和L6～S2,而支配子宮、卵巢的神經節(jié)段主要在T10～L1交感神經及S2～S4的骶髓副交感神經支配。臨床中多選用雙側子宮穴、關元、雙側足三里、腎俞、命門和雙側三陰交等穴治療子宮、卵巢生殖系統(tǒng)疾病，關元與子宮穴、腎俞與命門穴對應的脊髓神經節(jié)段在T10～L2神經節(jié),三陰交與足三里穴位于與L2～S3相對應的脊髓神經節(jié)段[34]。1項實驗研究[35]中利用伊文氏蘭檢測“卵巢炎癥”大鼠皮膚血漿滲出點，結果表明在體表的“卵巢炎癥”敏感穴區(qū)所屬的脊髓神經節(jié)段位于與支配卵巢功能的脊髓神經節(jié)段相近或相鄰，與“卵巢炎癥”大鼠敏感穴區(qū)相對應的穴位正是特異性激活下丘腦GnRH神經元的穴位。不同穴位電針對高雄激素血癥有不同改善，“足三里”對激素水平和性激素結合球蛋白(SHBG)合成改善效應存在優(yōu)勢,“三陰交”則對卵巢組織形態(tài)學改善和雄激素受體表達改善相對明顯,“關元”在兩方面均效果明顯,呈現(xiàn)綜合性優(yōu)勢治療效應[36]。選擇穴位的神經節(jié)段與生殖器官的神經節(jié)段越相近，越能改變下丘腦GnRH神經元的活性調節(jié)HPO軸。

關元穴是任脈上的穴位，小腸經的募穴，與足三陰經相交，也是三焦之氣所生之處，其位于胞宮之上，故而與胞宮生殖功能密切相關，具有培腎固本、調理沖任和溫煦胞宮之效，是腎-天癸-沖任-胞宮軸上的核心，針刺“關元穴”傳導信號可能是通過L2感覺神經末梢傳到脊髓。三陰交為足三陰經的交會穴，針刺三陰交可調理肝脾腎三臟，有健脾利濕、疏肝益腎之功效，善治婦科疾病，足三里是胃經的下合穴，有健脾和胃、通經活絡和扶正培元的功效，現(xiàn)代研究表明三陰交的神經節(jié)段為L2～S3,足三里神經節(jié)段為L4～S3[37]，與支配子宮的神經節(jié)段相近，是治療生殖內分泌的重要穴位，足三里又有對神經-內分泌-免疫網絡的整體調節(jié)作用[38]。子宮穴屬經外奇穴,有調理沖任、調節(jié)氣血之功效，是治療婦科疾病的要穴，子宮穴的位置與卵巢的位置相近，子宮穴的神經節(jié)段為T12～L1，而支配子宮的神經節(jié)段為T11～L2及S2～S4，由此可見子宮穴與子宮、卵巢神經節(jié)段相同或相近，針刺子宮穴可促使子宮、卵巢發(fā)揮作用，有效調節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸以防止內分泌紊亂[39]。此外關元、三陰交、足三里和子宮穴等強壯穴具有免疫調節(jié)、增強免疫力的作用，在生殖內分泌免疫系統(tǒng)調節(jié)中發(fā)揮重要作用。

4 電針參數的選擇

電針刺激的頻率是影響電針療效的重要參數，不同頻率的電針可產生不同的效應。韓濟生院士在不同頻率電針對鎮(zhèn)痛機制的研究中表明：低頻(2 Hz)電針可致大鼠脊髓內β-內啡肽、腦啡肽和內嗎啡肽的釋放,而高頻(100 Hz)電針則引起強啡肽釋放[40]。弓狀核(Arc)區(qū)是神經信號轉導的關鍵部位，也是神經-內分泌-免疫軸的關鍵部位，下丘腦Arc被認為是阿片肽(b-內啡肽能神經元)的合成部位，也是響應低頻電針而不是高頻電針的主要特異性區(qū)域，下丘腦Arc作為神經回路介導2 Hz電針效應的關鍵部位，調節(jié)著情緒、自主神經活動和疼痛等一系列病理生理過程，在不同的神經區(qū)域，電針反應是一個高度協(xié)調的、頻率相關的生物過程，而Arc主要對2 Hz的電針刺激作出反應[41]。

持續(xù)的低頻電刺激作用于穴位，可對下丘腦-垂體-性腺軸產生雙向調節(jié)作用，其作用機理可能是電針作用于中樞或組織促使某些物質的合成與釋放，因此多選用低頻電針治療內分泌紊亂性疾病[42]。研究表明低頻電針可減輕體質量，增加胰島素抵抗的敏感性，降低血糖和血脂，反復低頻電針刺激可提高瘦素水平[43]。1項研究觀察(2 Hz、2/100 Hz和100 Hz)電針對NK細胞活性、T細胞增殖能力和吞噬細胞功能等免疫學指標的影響結果表明對于大多數免疫學指標來說，2/100 Hz電針效果較2 Hz、100 Hz好。電針刺激頻度也是影響電針功效的因素之一，連續(xù)刺激3 d的小鼠T細胞增殖能力、NK細胞活性均明顯升高，而單次治療對T細胞增殖能力、NK細胞活性無明顯影響，說明電針刺激對機體的免疫功能具有頻率差異性，且電針刺激對調節(jié)免疫功能具有累加效應[29,44]。在波形的選擇方面，大多數學者選擇使用疏密波，可能是因為疏密波不易產生耐受，疏波與密波的交替電流，可以加強血液循環(huán)和淋巴循環(huán)，調節(jié)組織的營養(yǎng)代謝[45]，但對單一疾病目前電針波形實驗研究尚少。

5 結語

電針對生殖內分泌免疫系統(tǒng)的調節(jié)是以HPO軸為中心調節(jié)生殖系統(tǒng)，HPA與HPT輔助結合的多靶點、多環(huán)節(jié)的調節(jié)，電針通過“經絡-神經-生殖內分泌-免疫”網絡通路，特異性的作用于靶向組織、器官，刺激其產生相應的神經遞質與激素，雙向調控以維持機體的動態(tài)平衡。近年來電針應用于生殖免疫性疾病越來越多，療效也較為顯著，電針的波形與頻率選擇均影響其療效，持續(xù)的低頻電刺激可對性腺軸產生雙向調節(jié)作用，電針刺激的累積效應對疾病療效有重要作用。電針選穴的特異性是從中醫(yī)經絡理論與西醫(yī)脊髓節(jié)段兩方面選取三陰交、關元、子宮和足三里等穴治療生殖、免疫系統(tǒng)疾病。

根據目前資料來看臨床上電針作用的具體神經通路及靶向器官機制仍需進一步研究，HPO軸在體內受到多種因素影響，動物實驗模型很難完全模擬機體神經通路。且實驗研究中穴位的特異性研究相對較少，穴位特異性調節(jié)機制尚不完全明確，目前實驗研究單一選穴或者組合選穴尚未明確具體穴位的治療優(yōu)勢，電針參數是影響電針療效的重要因素，臨床觀察研究及具體疾病的組合參數研究較少，優(yōu)勢參數組合對疾病的療效影響還需進一步研究，電針波形、頻率及時間的選擇臨床試驗相對較少，希望在今后的研究中明確電針參數組合的選擇及在具體疾病中的應用，穴位的特異性選擇優(yōu)勢及相關指標的規(guī)范化，電針的傳導通路及對神經-生殖內分泌-免疫系統(tǒng)的靶向調節(jié)機制研究。