吳艷蓉 綜述,梁躍波 審校

(重慶市黔江中心醫(yī)院新生兒科，重慶 409000)

新生兒敗血癥即新生兒細菌性和真菌性膿毒癥。膿毒癥是指各種病原體(包括細菌、病毒、原蟲等)感染引起的全身炎癥反應綜合征，其中血液(或者腦脊液等無菌腔隙)能培養(yǎng)出致病菌(包括細菌和真菌)的全身炎癥反應綜合征稱為敗血癥[1]。根據發(fā)病時間，新生兒敗血癥可分為早發(fā)敗血癥(發(fā)病時間小于或等于3日齡)和晚發(fā)敗血癥(發(fā)病時間大于3日齡)[2]。該病是新生兒期的危急重癥,發(fā)病率高，活產嬰的發(fā)病率為0.45%～0.97%,極低出生體重兒高達16.40%,長期住院患兒高達30.00%[3]。病死率高,存活者有相當一部分發(fā)生后遺癥。

近幾十年新生兒敗血癥病原菌有很大的改變，20世紀30～40年代主要致病菌為A組β溶血性鏈球菌,20世紀50～60年代主要致病菌為大腸埃希菌；20世紀70年代以來，在美國等西方國家或地區(qū)，早發(fā)敗血癥常見的病原菌為B族溶血性鏈球菌(GBS)及大腸埃希菌，而國內則以大腸埃希菌等腸桿菌屬為主，近年來，GBS有逐漸增多趨勢；晚發(fā)敗血癥，國外以凝固酶陰性葡萄球菌(主要是表皮葡萄球菌)為最多，國內除凝固酶陰性葡萄球菌外，金黃色葡萄球菌主要見于皮膚化膿性感染[4]，氣管插管機械通氣患兒以革蘭陰性菌(G-菌)如銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等為主[5]。近年來，條件致病菌和耐藥菌株明顯增多,且有多重耐藥趨勢。新生兒敗血癥治療的關鍵在于抗生素的合理選用，抗生素選用合理與否直接影響治療效果和預后。因此，本文對近年來新生兒敗血癥抗生素治療情況進行綜述，旨在有助于臨床工作中及時、正確、合理選用抗生素。

1 抗生素使用原則

1.1抗生素使用指征 無論是早發(fā)敗血癥還是晚發(fā)敗血癥，一旦懷疑即應使用抗菌藥物，然后根據血培養(yǎng)、藥物敏感試驗結果及其他非特異性檢查結果判斷是繼續(xù)使用、換用還是停用[1]。疑似早發(fā)敗血癥如在2～3日齡排除診斷，則必須停用抗菌藥，不合理地應用抗菌藥物，尤其是延長經驗性使用抗菌藥物的療程會增加晚發(fā)敗血癥的發(fā)生率。晚發(fā)敗血癥使用抗菌藥物既要考慮高危因素，也要考慮患兒的臨床表現及實驗室檢查結果。

1.2抗生素經驗性選用 對早發(fā)敗血癥，在血培養(yǎng)和其他非特異性檢查結果出來之前，盡早經驗性選用針對革蘭陽性菌(G+菌)、G-菌均有效的廣譜抗菌藥物組合，國內氨芐西林(或青霉素)+第三代頭孢菌素作為一線經驗性抗菌藥物組合。而西方國家常使用氨芐西林+氨基糖甙類。對晚發(fā)敗血癥，因為考慮凝固酶陰性葡萄球菌及金黃色葡萄球菌較多，在血培養(yǎng)結果出來之前常經驗性選用苯唑西林、萘夫西林或萬古霉素代替氨芐西林聯用第三代頭孢菌素。

1.3血培養(yǎng)陽性結果 原則上應根據藥物敏感試驗結果進行抗菌藥物調整，能單用則不聯用，若經驗性選用的抗菌藥物不在藥物敏感試驗所選的范圍內，臨床效果好則繼續(xù)使用，否則改為藥物敏感試驗中敏感的抗菌藥物種類[1]。

1.4使用療程 抗菌藥物療程一般為10～14 d,血培養(yǎng)在用藥2～3 d后應該轉陰，若持續(xù)陽性需要考慮換用抗菌藥物。若合并GBS引發(fā)的化膿性腦膜炎,療程需延長至l4～21 d，G-菌所致化膿性腦膜炎則需21 d或腦脊液正常后再用14 d。

1.5給藥方式 靜脈注射。

2 提高經驗性選用抗生素的有效性

血培養(yǎng)是敗血癥診斷的“金標準”，但陽性率低、出結果時間慢。在細菌培養(yǎng)和藥敏結果出來之前的抗感染治療,是憑借經驗選用抗生素,抗生素選用是否正確會直接影響治療效果和預后。由于敗血癥致病菌菌譜及細菌耐藥性有地區(qū)差異，且在不斷變化和發(fā)展:一些新的致病菌會出現,一些多年不見的病菌會再次成為致病菌,一些正常菌群會轉變成為條件致病菌,一些敏感菌株會演變成耐藥菌株。因此,對新生兒敗血癥致病菌的細菌學特征、流行病學特征、抗菌藥物耐藥性等信息正確掌握，可提高經驗性選用抗生素的有效性。為了達到這一目的,一些學者認為可建立動態(tài)實時監(jiān)測系統來了解本地區(qū)新生兒敗血癥致病菌的細菌學特征、流行病學特征、抗菌藥物耐藥性及導致新生兒易感的危險因素等信息,對臨床醫(yī)療實踐進行指導。古銳等[6]曾使用PowerBuilder軟件建立數據庫、編寫程序,對新生兒感染病原菌及藥敏動態(tài)進行實時監(jiān)測,結果顯示，抗菌藥物耐藥隨時間推移呈逐年嚴重趨勢,尤其是頭孢類抗生素耐藥率較高。

3 各類抗生素使用及藥敏現狀

3.1青霉素及青霉素類 青霉素是人類歷史上最早發(fā)現的一類能高效治療細菌性感染且不良反應小的藥物,由1928年2月13日英國倫敦大學圣瑪莉醫(yī)學院細菌學教授亞歷山大·弗萊明發(fā)現,此后衍生了一大類抗生素,即青霉素類抗生素。該類抗生素屬于β-內酰胺類抗生素,在新生兒敗血癥治療史上曾起著非常重要的作用。然而近年來,隨著耐藥菌株的不斷出現,細菌對青霉素類的敏感率越來越低。王昌林等[7]對新生兒敗血癥血培養(yǎng)及藥敏結果分析，發(fā)現G+菌對青霉素普遍耐藥，耐藥率為96.9%,革蘭陰性桿菌對氨芐西林的總耐藥率高達100.0%。李燕等[8]對121例新生兒敗血癥患兒做病原學及藥敏結果分析，亦發(fā)現革蘭陽性葡萄球菌對青霉素、氨芐西林耐藥率達100%;革蘭陰性桿菌對苯唑西林及阿莫西林/克拉維酸耐藥率亦達100%。但是,國內臨床相關藥敏試驗結果報道，GBS 對青霉素仍敏感[9]。哌拉西林因其對G-菌及GBS仍敏感,且易透過血-腦屏障進入腦脊液,故仍可用于GBS及G-菌所致化膿性腦膜炎[10]。

3.2頭孢菌素類 頭孢菌素類亦屬于β-內酰胺類抗生素。按其發(fā)明年代及抗菌譜的不同,分為四代。第一代主要針對G+菌,對G-菌有部分作用,主要用于G+菌感染,常用的有頭孢唑林、頭孢拉定,近年來，不少研究發(fā)現細菌對其敏感性逐年降低。蔣鴻超等[11]對423例新生兒敗血癥細菌菌株研究發(fā)現，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌對頭孢唑啉敏感率低于30%。第二代頭孢對G+菌作用不及第一代強,但對G-菌抗菌作用及β-內酰胺酶穩(wěn)定性較第一代強,細菌對其耐藥率亦較頭孢一代低,常用的有頭孢呋辛。王昌林等[7]的研究表明，G+菌對頭孢呋辛的耐藥率為30%，革蘭陰性桿菌對頭孢呋辛的耐藥率較高，達75%。頭孢第二代目前較少用于新生兒敗血癥的經驗性抗感染治療。第三代頭孢菌素對G+菌和G-菌均有顯著的抗菌活性,特別對革蘭陰性桿菌的抗菌譜廣、抗菌作用強，可作為新生兒敗血癥首選用藥[12]。常用的有頭孢他啶(主要用于綠膿桿菌敗血癥)、頭孢唑肟、頭孢噻肟、頭孢曲松。頭孢曲松在新生兒黃疸時慎用[6];此外，由于有頭孢曲松(羅氏芬)與鈣合用導致新生兒死亡的報道,因此建議頭孢曲松與靜脈鈣劑在48 h內不能在同一通路或不同通路、不同部位輸注,更不可同時應用[13]。馬永德等[14]對334例新生兒敗血癥研究發(fā)現，G-菌對第三代頭孢耐藥率較低，但近年來有逐漸上升趨勢；楊蓉[15]對274例新生兒敗血癥病原菌分布及耐藥性調查研究發(fā)現，大腸埃希菌對頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率高于70%；劉瑜等[16]對259例新生兒敗血癥病原菌分析發(fā)現，以肺炎克雷伯菌為主的G-菌對頭孢第三代耐藥率較高，認為選擇該類藥物治療時要慎重。第四代頭孢菌素抗菌譜更廣,抗菌活性更強,對細菌產生的β-內酰胺酶亦更穩(wěn)定，但其對耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)不敏感，主要用于G-菌感染,常用的有頭孢吡肟。馬永德等[14]對334例新生兒敗血癥研究發(fā)現，G-菌對頭孢吡肟敏感性高于頭孢第三代，仍有部分耐藥。楚盼盼等[17]對389例早產兒早發(fā)敗血癥病原菌分析，發(fā)現G-菌對頭孢第四代均敏感。頭孢第三、四代對新生兒敗血癥病原菌的敏感性不同文獻報道不一致,究其原因可能與不同地區(qū)細菌感染種類及細菌耐藥性存在差異有關。

3.3氨曲南 氨曲南系首個用于臨床的單酰胺環(huán)類β-內酰胺類抗生素。抗菌譜主要包括G-菌,主要作用于需氧或兼性厭氧G-菌和綠膿桿菌(對綠膿桿菌作用低于頭孢他啶)。具有對β-內酰胺酶穩(wěn)定,免疫原性弱及腎毒性、交叉過敏等不良反應少的特點。近年的研究發(fā)現其耐藥率有不斷增長趨勢。王光勇等[18]分析2015—2018年81例敗血癥患兒血培養(yǎng)及藥敏結果發(fā)現，肺炎克雷布桿菌對氨曲南耐藥率在50%以上，大腸埃希菌對氨曲南耐藥率在25%以上。許小艷等[19]報道大腸埃希菌及克雷伯菌屬對氨曲南耐藥率高。

3.4碳青霉烯類抗生素 碳青霉烯類抗生素是一類新型β-內酰胺類抗生素。對β-內酰胺酶穩(wěn)定性高，不易發(fā)生耐藥,細菌耐藥率相對其他β-內酰胺類抗生素較低?？咕V廣，對大多數G+菌、陰性需氧菌、厭氧菌及多重耐藥菌均有抗菌活性。抗菌活性極強,用于重癥及多重耐藥菌株感染。常用藥物有亞胺培南、美羅培南、帕尼培南。劉春花[20]對188例新生兒敗血癥的病原學及藥敏研究發(fā)現，G-菌中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、其他腸桿菌、假單胞菌對亞胺培南敏感率均為100%。李燕等[8]也報道革蘭陰性桿菌對第三代頭孢的耐藥率達50%以上,產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)株的大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌對頭孢類抗生素耐藥率達100%,然而未發(fā)現對亞胺培南、美羅培南耐藥的菌株。劉慧強等[21]對新生兒重癥監(jiān)護病房的65例極低/超低出生體重兒晚發(fā)敗血癥病原菌分析發(fā)現，62%肺炎克雷伯菌、32%大腸埃希菌、25%陰溝腸桿菌為ESBLs，均對美羅培南敏感，未檢出耐碳氫酶烯類腸桿菌科細菌。然而也有報道認為，由于近年來碳青霉烯類抗生素廣泛使用,導致亞胺培南耐藥率不斷增加[22]。此外，因亞胺培南有引起驚厥的不良反應，故懷疑或確診合并腦膜炎時應避免使用亞安培南。

3.5萬古霉素、替考拉寧 它們?yōu)樘请念愓V抗生素。主要對G+菌有效,包括耐甲氧西林葡萄球菌及鏈球菌、棒狀桿菌、梭狀芽孢桿菌等,對革蘭陰性桿菌無效。萬古霉素對大多數G+菌耐藥率低，可作為醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護病房患者革蘭陽性球菌的經驗性治療，優(yōu)先治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)及耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)引起的感染[18]。張晉雷等[23]對47例足月兒、95例早產兒新生兒敗血癥做病原學及藥敏研究，結果發(fā)現，兩組葡萄球菌對萬古霉素耐藥率均為0，早產兒組檢出的葡萄球菌對替考拉寧有部分耐藥(耐藥率為16.7%)。丁子俊等[24]對101例新生兒敗血癥做病原學及藥敏分析，未發(fā)現對萬古霉素、替考拉寧耐藥的菌株。劉瑜等[16]對259例新生兒敗血癥做病原學及藥敏分析發(fā)現，G+菌對萬古霉素、替考拉寧100%敏感。但國內外學者已有報道發(fā)現耐萬古霉素的葡萄球菌、腸球菌存在,因此為防止其耐藥率不斷增高,應嚴格掌握用藥指征[25-26]。萬古霉素有耳毒性、腎毒性，使用過程中應監(jiān)測血藥濃度及耳腎毒性。

3.6氨基糖苷類 此類抗生素主要針對G-菌、葡萄球菌,對適應菌的耐藥率較低。常用藥物有阿米卡星、奈替米星、阿米卡星、慶大霉素。王光勇等[18]對81例敗血癥患兒血培養(yǎng)及藥敏分析顯示，以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主的G-菌和葡萄球菌為主的G+菌對阿米卡星均敏感，對慶大霉素有較高的敏感性。因其對新生兒易造成耳毒性、腎毒性,故臨床上需進行血藥谷濃度監(jiān)測，體重小于1 500 g新生兒還需進行耳聾相關基因檢測[1]。

3.7喹諾酮類藥物 按發(fā)明時間先后及其抗菌性能的不同,喹諾酮類藥物分成四代。第一代及除吡哌酸外的第二代因療效不佳、不良反應大，現已被淘汰。第三代:抗菌譜廣,抗菌作用強,對G+菌、G-菌都有很好的療效,甚至可對抗耐藥葡萄球菌，有環(huán)丙沙星、加替沙星等。第四代:主要有莫西沙星、吉米沙星等。其中吉米沙星對革蘭陽性球菌的活性更強,并對MRSA、綠膿桿菌、肺炎衣原體和支原體及軍團菌等都有很好的作用。第三代及第四代喹諾酮類藥物對新生兒敗血癥病原菌藥物敏感性仍高。劉瑜等[16]報道葡萄球菌屬及革蘭陰性桿菌對環(huán)丙沙星敏感率較高。王光勇等[18]報道G-菌及G+菌對環(huán)丙沙星、諾氟沙星、左氧氟沙星均有較高敏感性。因動物實驗發(fā)現該類抗生素有影響未成年動物軟骨發(fā)育的不良反應,故新生兒一般較少使用。但較多臨床報道證實了喹諾酮抗生素在患兒中的安全性，故當其他藥物無效并有藥敏依據時可用該藥[10]。

3.8利奈唑胺(斯沃) 利奈唑胺系一類新型的完全由人工合成的唑烷酮類抗生素,作用原理是通過抑制細菌蛋白質的合成從而達到殺菌效果。用于治療革蘭陽性球菌引起的感染,適應證為耐萬古霉素的屎腸球菌及MRSA或非MRSA、肺炎鏈球菌(耐藥)、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌引起的敗血癥。因與其他抑制細菌蛋白質合成的抗菌藥物之間無交叉耐藥,在體外也不易誘導細菌耐藥性的產生，故其耐藥率低。目前，國內對于該藥的研究報告顯示該藥物對于G+菌的敏感率高。丁子俊等[24]對101例新生兒敗血癥的病原學及藥敏分析發(fā)現，檢出的葡萄球菌均對利奈唑胺敏感。李秀蘭等[27]對97例新生兒敗血癥的病原學及藥敏分析發(fā)現，檢出的葡萄球菌對利奈唑胺敏感率為100%。

3.9立思丁——注射用夫西地酸鈉 此種抗生素為一種具有甾體骨架的抗生素,對G+菌有強大的抗菌作用,主要用于葡萄球菌感染,尤其是對青霉素、甲氧西林和其他抗生素耐藥的菌株所致的感染。與其他抗菌藥物之間不會發(fā)生交叉耐藥。目前，國內對于該藥用于新生兒敗血癥治療的研究報道較少。

3.10甲硝唑 甲硝唑是厭氧菌性敗血癥首選抗生素。

3.11氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑 它們用于預防和治療真菌性敗血癥。氟康唑對真菌性敗血癥具有敏感性高、半衰期長、低親脂性、蛋白結合率低的特點,因此是理想的治療及預防真菌性敗血癥的藥物[28]。楚盼盼等[17]對389例早產兒早發(fā)敗血癥病原菌分析發(fā)現，所檢出真菌對氟康唑100%敏感，部分菌株對伊曲康唑及伏立康唑耐藥。

4 小 結

隨著新的抗菌藥物不斷問世,可供選擇的用于治療新生兒敗血癥的抗生素種類不斷增加。然而同時,各種抗生素對細菌的藥物敏感性在不斷變化，且一些細菌呈現出多重耐藥趨勢,因此在選用抗生素時為了達到好的治療效果,對一些耐藥率已很高的抗生素不再作為首選藥；同時對那些新型抗生素亦要嚴格掌握適應證,避免因為濫用導致其耐藥率不斷上升。力求做到及時、正確、合理選用。