朱文陟，馮 榮△，李錦文，張振偉，杜 藝，李東鋒

(1.博爾塔拉蒙古自治州人民醫(yī)院，新疆 博樂 833400；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000)

醋酸奧曲肽(善寧)是瑞士諾華制藥生產(chǎn)的一種環(huán)八肽的醋酸鹽，藥理特性類似于生長抑素，抑制垂體釋放生長激素、胰高血糖素和胰島素的分泌[1]，與生長抑素一樣會(huì)抑制黃體生成素(LH)對釋放激素(GnRH)的反應(yīng)，同時(shí)抑制血清素、胃泌素、血管活性腸肽、分泌素、胃動(dòng)素、胰多肽的釋放[2]。在許多情況下，奧曲肽可以顯著降低肢端肥大癥患者的生長激素和(或)生長調(diào)節(jié)素C(IGF-1 )水平。該藥于1980年獲批上市，用于治療肢端肥大癥、類癌瘤及血管活性腸肽瘤等[3-4]。奧曲肽臨床試驗(yàn)中最常見的藥品不良反應(yīng)(ADR)，主要為胃腸道反應(yīng)(腹瀉、腹痛、胃出血、惡心、脹氣)[5]，內(nèi)分泌紊亂(高血糖、低血糖、甲狀腺功能異常)、膽結(jié)石、頭痛、便秘等[6]。但是，對于奧曲肽所引起的利尿作用目前缺少相關(guān)報(bào)道。本文報(bào)道在使用醋酸奧曲肽注射液后出現(xiàn)利尿癥狀(小便次數(shù)增多)的患者1例，旨在提高臨床藥師及醫(yī)務(wù)人員對此種ADR的認(rèn)識(shí)并及時(shí)給予積極處理，做好臨床和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，減輕并降低由于此藥引起的ADR發(fā)生。

1 臨床資料

患者，女，67歲，體重48 kg，體表面積：1.41 m2，2020年4月28日因右上腹部疼痛15 d，肝占位性病變?yōu)橹髟V入住新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科。入院時(shí)，患者右上腹持續(xù)性隱痛不適，疼痛放射至后背，與體位無關(guān)，近期體重減少3 kg，無其他特殊不適，體溫(T)：36.6 ℃、脈搏(P)：78次/分、呼吸(R)：18次/分。血壓(BP)：117/73 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，完善相關(guān)檢查無手術(shù)指征，故于2020年5月8日轉(zhuǎn)入腫瘤二科進(jìn)行內(nèi)科治療。2020年5月12日行“經(jīng)皮肝穿刺活檢術(shù)”。病理：(肝)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，G2期，免疫組織化學(xué)：AE1/AE3(+)，CK7(-)，CK20(-)，CDX(-)，TTF-1(-)，NapsinA(-)，P63(-)，P40(-)，CK5/6(-)，CD56(-)，CgA(+)，Syn(+)，Ki-67(10%+)。于2020年5月16日開始使用醋酸奧曲肽注射液(善寧) 0.1 mg 每天3次肌內(nèi)注射(使用期間未使用其他藥物)進(jìn)行治療，用藥后患者出現(xiàn)小便次數(shù)增多，用藥后第2天(5月18日)小便次數(shù)明顯增多，每天17～20次。記錄患者每天液體出入量，見表1?；颊?月19日出量4 510 mL，達(dá)到尿崩癥水平，故停藥，急查血?dú)狻⒀Ｒ?guī)、電解質(zhì)、生化、凝血、血糖等，結(jié)果未見明顯異常，根據(jù)記分推算法(法國歸因系統(tǒng))ADR關(guān)聯(lián)性評價(jià)(表2)，判斷可能為醋酸奧曲肽注射液引起的ADR，且停藥后患者小便次數(shù)恢復(fù)正常，3 d后患者尿路感染，主要為多重耐藥大腸埃希菌(微生物檢驗(yàn)見表3)，給予抗感染治療后患者好轉(zhuǎn)。因患者不能耐受醋酸奧曲肽治療故給予患者蘋果酸舒尼替尼膠囊(每次37.5 mg，每天1次)帶藥出院，繼續(xù)抗腫瘤治療。

表1 患者每天液體出入量

表2 Naranjo′s ADR評估表(分)

表3 2020年5月21日患者(尿培養(yǎng))微生物檢驗(yàn)報(bào)告單

2 討 論

2.1作用分析 本例患者在使用醋酸奧曲肽注射液(保存符合規(guī)定)0.1 mg 每天3次皮下注射后(使用期間未使用其他藥物)，出現(xiàn)了明顯的尿頻癥狀，根據(jù)Naranjo′s評估量表法評分5分，很有可能相關(guān)?；颊叱霈F(xiàn)尿頻癥狀后，醫(yī)生未能找到原因故尋求藥學(xué)咨詢，經(jīng)過分析和查閱相關(guān)文獻(xiàn)，臨床藥師對該藥品不良事件發(fā)生的原因分析總結(jié)如下：(1)醋酸奧曲肽注射液最初劑量每次為0.05 mg，每天1～2次，根據(jù)患者臨床反應(yīng)和腫瘤分泌激素濃度(在類癌的情況下，根據(jù)5-羥吲哚乙酸的尿液排泄量)及耐受性，漸增至每次0.1～0.2 mg，每天3次[5,7]。該患者未經(jīng)過初始治療直接使用0.1 mg，每天3次，推測出現(xiàn)利尿作用可能和使用方法不適有關(guān)。(2)醋酸奧曲肽注射液為Novartis Pharma Stein AG,Switzerland公司生產(chǎn)的注射液，根據(jù)乳酸3.4 mg、甘露醇45 mg、碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至(4.2±0.3)，注射用水加至1 mL[8]。甘露醇有利尿作用，一般成人用量1～2 g/kg，一般用20%溶液250 mL靜脈滴注，并調(diào)整劑量使尿量維持在每小時(shí)30～50 mL[9]。患者使用的醋酸奧曲肽注射液中含有甘露醇劑量很低，只有45 mg不足以產(chǎn)生利尿作用，故不考慮輔料導(dǎo)致的ADR。(3)根據(jù)醋酸奧曲肽的作用機(jī)制，醋酸奧曲肽為環(huán)八肽的醋酸鹽，為抑制垂體激素釋放藥[10]。垂體位于顱底蝶鞍的垂體窩內(nèi)，可分為垂體前葉和垂體后葉，垂體前葉分泌嗜酸性細(xì)胞(生長激素、催乳素)和嗜堿性細(xì)胞(促性腺素、促甲狀腺素、腎上腺皮質(zhì)激素)，垂體后葉中間部細(xì)胞分泌黑色素細(xì)胞刺激素，神經(jīng)部不具有分泌功能，是激素儲(chǔ)存場所，主要儲(chǔ)存兩種激素即抗利尿激素(又稱加壓素)和催產(chǎn)素[11]。當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)傳至神經(jīng)末梢時(shí)，貯存的激素在鈣離子的參與下將抗利尿激素(ADH)與神經(jīng)垂體激素載體蛋白(NP)同時(shí)釋放入血起到抗利尿作用[12-13]。醋酸奧曲肽主要抑制生長激素、胰高血糖素和胰島素的釋放，主要抑制部位在垂體前葉，但是不能排除其對垂體后葉的影響，患者使用醋酸奧曲肽后其垂體功能被抑制，垂體后葉神經(jīng)部儲(chǔ)存的ADH與NP釋放入血途徑也可能被抑制，導(dǎo)致患者出現(xiàn)小便失控。其次患者血?dú)夥治鲋?020年5月16日和2020年5月18日血鈣值分別為1.04 mmol/L(↓)、0.91 mmol/L(↓)，均低于正常值(1.15～1.29 mmol/L)，ADH的釋放需要Ca2+的參與，但患者血鈣水平偏低，故可能導(dǎo)致神經(jīng)部ADH釋放不足，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)利尿作用。(4)醋酸奧曲肽除抑制生長激素的釋放，同時(shí)還會(huì)抑制胰高血糖素和胰島素的釋放，可能導(dǎo)致低血糖或高血糖，且高血糖不良反應(yīng)較常見，發(fā)生率高于低血糖。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道在使用醋酸奧曲肽治療肢端肥大癥患者中，約2%的患者發(fā)生低血糖，約15%的患者發(fā)生高血糖，在治療癌癥患者中，接受醋酸奧曲肽治療的患者中，低血糖發(fā)生率為4%，高血糖發(fā)生率為27%[14]。當(dāng)腎功能正常的人體血糖超過腎糖閾(8.89～10.0 mmol/L)，經(jīng)腎小球?yàn)V出的葡萄糖不能完全被腎小管重吸收，形成滲透性利尿，血糖越高，尿量越多，24 h尿量可達(dá)5 000～10 000 mL。該病例為67歲腎功能正常的肝癌患者，監(jiān)測患者血糖5.70 mmol/L(2020年5月16日血?dú)夥治鲋?、8.90 mmol/L(↑)(2020年5月18日血?dú)夥治鲋?、4.45 mmol/L(2020年5月19日第1次血?dú)夥治鲋?和5.38 mmol/L(2020年5月19日第2次血?dú)夥治鲋?，患者在用藥后第2天出現(xiàn)利尿，當(dāng)天的血?dú)夥治鲋醒菫?.90 mmol/L(稍高)，但未超過腎糖閾，但考慮該結(jié)果具有局限性。相關(guān)報(bào)道血?dú)夥治鲋械难侵德愿哂陟o脈血中的血糖值，其次血糖未能實(shí)時(shí)監(jiān)控，患者僅有一次血?dú)夥治鲋醒侵瞪愿?，可以排除高血糖?dǎo)致的滲透性利尿作用。(5)對于出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛的患者，考慮尿路感染的可能[15]。本例患者是老年女性，為尿路感染易發(fā)人群，其次根據(jù)美版說明書，有1%～4%出現(xiàn)尿路感染，且患者2020年5月21日尿培養(yǎng)(5月21日送檢尿液標(biāo)本)示：大腸埃希菌(多重耐藥)感染(接種10 μL培養(yǎng)后，菌量為大于105cfu/mL)，從尿培養(yǎng)檢測結(jié)果推測可能與尿路感染有關(guān)，雖然患者2020年5月18日尿常規(guī)正常(表4)，患者出現(xiàn)小便次數(shù)增多時(shí)間為2020年5月18日，從時(shí)間上推測患者尿頻癥狀前可能就存在輕度尿路感染。因?yàn)榛颊吣蝾l期間未監(jiān)測血常規(guī)，只在4月29日、5月14日及5月16日測過血常規(guī)(正常)故不能明確診斷為尿路感染，只能推測為尿路感染臨床表現(xiàn)可能性大，但是證據(jù)不足。

表4 2020年5月18、21日患者尿液分析及尿沉渣結(jié)果

2.2醋酸奧曲肽注射液治療肝癌的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 患者在用藥第2天出現(xiàn)利尿作用，藥品說明書中未記錄關(guān)于利尿的不良反應(yīng)，查閱相關(guān)文獻(xiàn)也鮮見報(bào)道，故醫(yī)生尋求藥師幫助，藥師對此次藥品不良事件進(jìn)行了全面評估和分析，最終考慮為該藥物作用機(jī)制導(dǎo)致的不良反應(yīng)可能性大，為新發(fā)ADR并迅速上報(bào)。做好該藥物合理使用的普及工作，防止再次發(fā)生類似事件，并持續(xù)關(guān)注該藥物在肝癌中的應(yīng)用，建議后期使用該藥物進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保障臨床安全合理使用，具體內(nèi)容如下：(1)醋酸奧曲肽注射液(善寧)只能皮下注射，最初劑量每次0.05 mg，每天1～2次，根據(jù)患者臨床反應(yīng)和腫瘤分泌激素濃度(在類癌的情況下，根據(jù)5-羥吲哚乙酸的尿液排泄量)及耐受性，漸增至每次0.1～0.2 mg，每天3次，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行。(2)患者患肝癌、肝功能不全，故應(yīng)該適當(dāng)調(diào)整給藥劑量，根據(jù)初始給藥劑量調(diào)整，并根據(jù)治療情況，探索適合患者的常規(guī)劑量，不應(yīng)該忽略肝功能不全對藥物代謝的影響。(3)患者為肝癌患者，在使用醋酸奧曲肽注射液之前應(yīng)該評估患者一般狀態(tài)，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)和中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南均對體力活動(dòng)狀態(tài)(PS)評分大于或等于3分的患者建議進(jìn)行支持治療，不建議化療。故應(yīng)該在使用善寧前評估患者一般狀態(tài)，PS評分1～2分時(shí)才可以進(jìn)行治療。(4)醋酸奧曲肽注射液在用于肝硬化治療中曾報(bào)道過出現(xiàn)血小板減少，故在使用前應(yīng)監(jiān)測血小板水平，正常范圍內(nèi)才可使用醋酸奧曲肽注射液治療，如血小板水平過低，建議先糾正血小板水平后再進(jìn)行醋酸奧曲肽注射液治療。(5)該藥物可出現(xiàn)注射局部反應(yīng)(疼痛、燒灼感伴紅腫、硬結(jié)等)[16]，這些現(xiàn)象極少超過15 min，注射前使藥液達(dá)室溫，使用時(shí)防止液體外滲，則可減少局部不適。(6)醋酸奧曲肽會(huì)抑制促甲狀腺激素(TSH)的分泌，可能導(dǎo)致TSH降低、總T4降低和游離T4降低，故使用期間應(yīng)定期監(jiān)測甲狀腺功能，定期監(jiān)測甲功五項(xiàng)(甲功七項(xiàng))。(7)醋酸奧曲肽可能導(dǎo)致高血糖和低血糖，故在使用該藥物期間應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)護(hù)血糖，尤其是糖尿病患者更要注意監(jiān)護(hù)，防止高血糖或低血糖的發(fā)生。(8)可能出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，包括食欲減退、惡心、嘔吐、痙攣性腹痛、脹氣、稀便、腹瀉及脂肪痢，在罕見的病例中，胃腸道反應(yīng)可類似急性腸梗阻伴進(jìn)行性嚴(yán)重上腹痛、腹部觸痛、肌緊張和腹脹，嚴(yán)重的可能導(dǎo)致胃出血[16-17]，在使用過程中應(yīng)該關(guān)注胃腸道反應(yīng)。(9)膽石癥是醋酸奧曲肽治療期間非常常見的ADR，可能伴發(fā)膽囊炎和膽管擴(kuò)張，因此在使用前和治療期間每隔6～12個(gè)月進(jìn)行膽囊超聲檢查。(10)對于個(gè)別患者發(fā)生肝功能失調(diào)，包括緩慢發(fā)生的高膽紅素血癥伴堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和轉(zhuǎn)氨酶水平輕度增高，故在使用前和使用期間定期監(jiān)測肝功能，如出現(xiàn)藥物性肝損應(yīng)及時(shí)予保肝治療。(11)奧曲肽會(huì)改變部分患者的膳食脂肪吸收，導(dǎo)致維生素B12水平抑制，故在使用期間應(yīng)該進(jìn)行維生素B12水平監(jiān)測。

綜上所述，患者使用醋酸奧曲肽注射液后出現(xiàn)的尿頻癥狀很有可能是醋酸奧曲肽注射液新發(fā)的ADR，目前尚缺乏相關(guān)報(bào)道。綜合分析此ADR主要和醋酸奧曲肽注射液作用機(jī)制有關(guān)，可能是醋酸奧曲肽抑制垂體后葉神經(jīng)部儲(chǔ)存的ADH與NP釋放入血，導(dǎo)致患者出現(xiàn)尿頻癥狀。為保證減少后期臨床上ADR的發(fā)生，建議醫(yī)生在給患者使用醋酸奧曲肽注射液時(shí)應(yīng)從起始劑量開始使用，并根據(jù)患者適應(yīng)情況及5-羥吲哚乙酸的尿液排泄量逐漸將劑量增加到維持劑量，否則容易出現(xiàn)ADR。首先，該患者為肝癌患者，使用該藥物時(shí)應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整給藥劑量。其次，該患者在出現(xiàn)小便次數(shù)增多后應(yīng)立即停藥，雖然患者排尿量達(dá)到尿崩癥水平可以耐受，但是后期患者出現(xiàn)了尿路感染。故如果在使用藥品后出現(xiàn)了新發(fā)的ADR應(yīng)立即停止使用藥物，并做好相關(guān)監(jiān)護(hù)。最后該藥品說明書明確在使用過程中易發(fā)生高血糖/低血糖反應(yīng)及甲狀腺功能異常，故在使用過程中應(yīng)該常規(guī)監(jiān)測血糖和甲狀腺功能。但是臨床工作中，醫(yī)生工作繁忙，可能會(huì)忽略ADR發(fā)生，忽視藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重要性，而臨床藥師可以借助藥學(xué)監(jiān)護(hù)協(xié)助醫(yī)生更好地為患者提供全面、安全的治療服務(wù)，提高醫(yī)療水平，作為臨床藥師應(yīng)該加強(qiáng)和臨床醫(yī)生的交流，積極參與臨床工作，協(xié)助醫(yī)生了解藥品作用機(jī)制、使用方法、用藥注意事項(xiàng)及可能存在的ADR，做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)ADR，幫助醫(yī)生做好臨床決策，安全有效使用藥物。