孫崇源，趙東兵

0 引言

胃癌是一個(gè)全球性的健康問(wèn)題，根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)GLOBOCAN項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)[1]，2020年胃癌在全球癌癥發(fā)病率中排名第五，占所有癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的7.7%，僅次于肺癌和肝癌，是全球傷殘調(diào)整壽命年負(fù)擔(dān)的主要承擔(dān)者[2]。值得注意的是，全球每年大多數(shù)胃癌新發(fā)及死亡病例發(fā)生在中國(guó)，占全球病例的42.5%和死亡人數(shù)的45.0%[3]。

根治性手術(shù)是目前治療胃癌的主要方式，盡管醫(yī)療器械在不斷發(fā)展及胃切除+D2淋巴結(jié)清掃術(shù)式逐步標(biāo)準(zhǔn)化，進(jìn)展期胃癌仍有較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率，其5年生存率約為25%～30%[4]，提高手術(shù)根治性切除率及聯(lián)合其他有效治療是當(dāng)前改善胃癌預(yù)后的主要途徑。早期胃癌研究肯定了術(shù)后輔助化療對(duì)延長(zhǎng)患者生存期的重要價(jià)值，但手術(shù)及并發(fā)癥可能會(huì)降低患者對(duì)后續(xù)化療的耐受性，導(dǎo)致化療推遲甚至無(wú)法進(jìn)行。與術(shù)后化療相比，新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy,NAC）具有降低腫瘤分期、提高手術(shù)R0切除率及消滅潛在微轉(zhuǎn)移等優(yōu)勢(shì)，不受手術(shù)相關(guān)因素影響。但也有學(xué)者擔(dān)心術(shù)前化療會(huì)加重腫瘤患者骨髓抑制及術(shù)后營(yíng)養(yǎng)不良，導(dǎo)致免疫機(jī)能的降低，從而使手術(shù)并發(fā)癥增加，因此本文就新輔助化療在胃癌中的應(yīng)用、術(shù)后并發(fā)癥的特點(diǎn)和對(duì)預(yù)后的影響及相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述。

1 新輔助化療在胃癌中的應(yīng)用

Wilke等[5]于1989年首次報(bào)道了新輔助化療在胃癌治療中的應(yīng)用，初步證實(shí)NAC可提高手術(shù)的切除率并延長(zhǎng)中位生存期。MAGIC試驗(yàn)是圍手術(shù)期化療最受認(rèn)可的里程碑式研究，表明Ⅱ期或更晚期胃癌患者在應(yīng)用ECF方案后無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期獲得顯著改善。隨后，歐洲癌癥研究40954[6]表明NAC在提高晚期胃癌R0切除率（81.9%vs.66.7%,P=0.036）和降低陽(yáng)性淋巴結(jié)受累率（61.4%vs.76.5%,P=0.018）方面具有顯著作用。在FNCLCC-FFCD Ⅲ期臨床試驗(yàn)[7]中證明與單純手術(shù)相比，圍手術(shù)期化療（FP方案）在提高5年無(wú)病生存率和總生存率方面具有優(yōu)勢(shì)。德國(guó)FLOT4-AIOⅡ/Ⅲ期多中心臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)相較于ECF/ECX方案，F(xiàn)LOT方案病理完全緩解的患者比例更高[8]，總體生存期更長(zhǎng)[9]。我國(guó)開(kāi)展的NEOCLASSIC研究[10]顯示，XELOX 化療方案R0切除率達(dá)83.3%，不良事件發(fā)生率明顯低于FLOT4研究，顯示出更好的化療耐受性。

自2007年以來(lái)，NAC作為圍手術(shù)期全身治療的一部分已被列為NCCN指南中的Ⅰ類(lèi)推薦，同樣在我國(guó)2019年臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南中推薦cⅢ期（T3～4aN+）患者接受新輔助化療[11]?？梢?jiàn)，NAC至少在晚期胃癌中被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)治療方式。

2 胃癌術(shù)后并發(fā)癥對(duì)預(yù)后的影響及潛在機(jī)制

胃癌術(shù)后并發(fā)癥（postoperative complication,POC）是嚴(yán)重影響患者術(shù)后康復(fù)、延長(zhǎng)住院時(shí)間甚至導(dǎo)致患者圍手術(shù)期死亡的重要因素，其發(fā)生率約為17.4%～24.5%[12]。術(shù)后并發(fā)癥會(huì)對(duì)胃癌患者的腫瘤學(xué)結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響，特別是在患有重度（Clavien-Dindo Ⅲ、Ⅳ級(jí)）感染性并發(fā)癥或疾病進(jìn)展至Ⅱ期、Ⅲ期以及未接受輔助治療的患者[13-15]。Li等[16]發(fā)現(xiàn)在術(shù)后進(jìn)行輔助治療的胃腺癌患者中，重度術(shù)后并發(fā)癥患者完成所有預(yù)期治療的可能性顯著降低（HR=0.36,P=0.017），而輕度術(shù)后并發(fā)癥（Clavien-DindoⅠ、Ⅱ級(jí)）患者不受影響（HR=0.68,P=0.269）。在中位隨訪(fǎng)37月后觀(guān)察到無(wú)、輕度及重度術(shù)后并發(fā)癥患者3年生存率分別為62.1%、56.9%、33.3%（P=0.023），重度術(shù)后并發(fā)癥對(duì)未完成多模式治療患者的總體生存期有顯著的不利影響（HR=2.76,95%CI:1.26～6.06,P=0.011），在完成治療患者中則未觀(guān)察到此現(xiàn)象（HR=1.58,95%CI:0.62～4.01,P=0.336）。此研究表明重度術(shù)后并發(fā)癥降低了患者完成輔助治療的可能性，并因此導(dǎo)致較差的長(zhǎng)期存活率，對(duì)于POC風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，NAC可能是更好的治療策略。

其他研究者在術(shù)后并發(fā)癥的影響機(jī)制上提出了不同的觀(guān)點(diǎn)，Vicente等[17]發(fā)現(xiàn)手術(shù)組患者無(wú)論有無(wú)并發(fā)癥均接受了類(lèi)似的輔助治療方案（33%vs.49%,P=0.077）且治療沒(méi)有明顯延遲（52dvs.59d,P=0.084），但與無(wú)并發(fā)癥的患者相比，發(fā)生并發(fā)癥患者的5年總體生存率（47%vs.85%,P=0.001）和無(wú)病生存率（46%vs.76%,P=0.001）顯著降低。作者提出了與術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)的炎性反應(yīng)變化可能通過(guò)激活微小殘留病變和促進(jìn)轉(zhuǎn)移而影響腫瘤學(xué)預(yù)后的替代機(jī)制。POC可能會(huì)加重由手術(shù)創(chuàng)傷誘導(dǎo)的全身炎性反應(yīng)（systemic inflammatory response,SIR），釋放白介素(IL)-1b、IL-6、腫瘤壞死因子-α、IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β等炎性反應(yīng)或抗炎細(xì)胞因子，有助于惡性細(xì)胞的增殖和生存并促進(jìn)轉(zhuǎn)移[18]。同時(shí)，術(shù)后感染性并發(fā)癥引發(fā)的炎性反應(yīng)可通過(guò)激活Toll樣受體促進(jìn)有絲分裂和上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition,EMT）及抑制凋亡等機(jī)制造成腫瘤復(fù)發(fā)[19]。Kubota等[20]通過(guò)衡量每日體溫、白細(xì)胞和C反應(yīng)蛋白水平的變化證明胃切除術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的患者處于長(zhǎng)期的炎性反應(yīng)狀態(tài)，并且中性粒-淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）、格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（Glasgow prognostic score,GPS/mGPS）等炎性反應(yīng)指標(biāo)的升高均提示預(yù)后不良[21]。因此有理由相信術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)炎性反應(yīng)可能導(dǎo)致全身細(xì)胞因子的釋放和免疫抑制，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。

3 新輔助化療后胃癌手術(shù)并發(fā)癥的特點(diǎn)

胃癌術(shù)后并發(fā)癥對(duì)預(yù)后的不良影響已經(jīng)得到諸多臨床試驗(yàn)的證實(shí)，其潛在機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索。隨著新輔助化療在進(jìn)展期胃癌患者中的應(yīng)用，術(shù)前化療帶來(lái)的骨髓抑制、免疫功能下降及營(yíng)養(yǎng)不良可能對(duì)術(shù)后恢復(fù)產(chǎn)生的消極作用日益成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)，即便使腫瘤降期、提高R0切除率，術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的提高可能抵消其帶來(lái)的生存獲益，因此新輔助化療在成為標(biāo)準(zhǔn)治療模式之際，其對(duì)于手術(shù)安全性的保證應(yīng)是前提條件。

雖然在MAGIC和FNCLCC-FFCD臨床隨機(jī)試驗(yàn)中，對(duì)照組和試驗(yàn)組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是大多數(shù)患者沒(méi)有進(jìn)行D2淋巴結(jié)清掃而且許多患者應(yīng)診斷為下段食道癌而不是胃癌。因此，仍然缺乏證據(jù)證明在新輔助化療后可以安全地進(jìn)行根治性手術(shù)，即：胃切除+D2淋巴結(jié)清掃。Wu等[22]對(duì)2010—2017年間胃癌患者的前瞻性記錄采用傾向性評(píng)分匹配進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)新輔助化療組及手術(shù)組出現(xiàn)一種或多種并發(fā)癥的比例分別為10.5%和15.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.361）。在另一項(xiàng)研究中，Yan等[23]收集了2015—2019年中美兩國(guó)194例進(jìn)展期胃癌患者的數(shù)據(jù)，在評(píng)估新輔助化療后接受微創(chuàng)根治性手術(shù)結(jié)果時(shí)發(fā)現(xiàn)新輔助化療不是術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素（OR=0.859,95%CI:0.46～1.60,P=0.633），兩組患者在總體并發(fā)癥發(fā)生率和嚴(yán)重程度方面均沒(méi)有差異。除此之外，Charruf等[24]的研究表明，與直接行手術(shù)的患者相比，新輔助化療組腫瘤較?。?.9 cmvs.6.8 cm,P=0.006），淋巴侵襲率（40%vs.73.3%,P=0.001）、靜脈侵襲率（18%vs.46.7%,P=0.003）和神經(jīng)侵襲率（35%vs.77.8%,P＜0.0001）均較低，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率同樣較低（6.7%vs.24.4%,P=0.02）。Coccolini等[25]在納入15項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析中證實(shí)NAC降低了胃癌及胃食管交界癌患者的圍手術(shù)期死亡率，不影響其并發(fā)癥發(fā)病率，但包含的大多數(shù)研究沒(méi)有報(bào)道淋巴清掃范圍，導(dǎo)致其可信度有所下降。

Téoule等[26]于2015年發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究顯示，新輔助化療組和手術(shù)組總體并發(fā)癥無(wú)顯著性差異（46.7%vs.41.9%,P=0.680），但在亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)新輔助化療組傷口感染率（23.3%vs.3.8%,P=0.002）和十二指腸殘端瘺（13.3%vs.1.9%,P=0.022）明顯高于手術(shù)組，傷口感染率的差異考慮為新輔助化療導(dǎo)致的傷口愈合障礙，而十二指腸殘端瘺則認(rèn)為是由技術(shù)差異或相對(duì)較少的患者數(shù)量所導(dǎo)致的誤差。在另一項(xiàng)隊(duì)列研究中，Wei等[27]招募了90例胃癌患者來(lái)檢驗(yàn)新輔助化療與術(shù)后感染性并發(fā)癥的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療組感染性并發(fā)癥的發(fā)生率更高（43.3%vs.13.3%,P=0.002），腸道黏膜超微結(jié)構(gòu)受損、緊密連接蛋白表達(dá)降低以及與黏膜相關(guān)的菌群失調(diào)等屏障功能障礙可能在這一過(guò)程中起關(guān)鍵作用。

綜上，新輔助化療后行胃癌根治術(shù)及D2淋巴結(jié)清掃并未增加術(shù)后總體并發(fā)癥的發(fā)生率[28]，盡管有研究結(jié)果顯示術(shù)后部分感染性并發(fā)癥如切口感染等發(fā)生率增加，但總體應(yīng)用是安全有效的?？茖W(xué)家們?cè)谧C明術(shù)后短期安全性的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提出了新輔助化療對(duì)胃癌術(shù)后并發(fā)癥患者不良預(yù)后的保護(hù)作用。

Eto等[29]發(fā)現(xiàn)新輔助化療后有無(wú)并發(fā)癥的胃癌患者3年及5年總生存率和無(wú)復(fù)發(fā)生存率相近，預(yù)后無(wú)顯著性差異（P＞0.05)，首次證實(shí)NAC在消除胃癌根治性切除術(shù)后并發(fā)癥所致的不良預(yù)后方面的潛力。在此基礎(chǔ)上，Vicente等[17]依據(jù)有無(wú)術(shù)前輔助治療將胃癌患者分為兩組。與無(wú)并發(fā)癥相比，有并發(fā)癥的手術(shù)組患者5年總生存率（47%vs.85%,P=0.001）和5年無(wú)病生存率（46%vs.76%,P=0.001）更短，而有無(wú)并發(fā)癥的術(shù)前治療組患者在5年總生存率（57%vs.63%,P=0.77）和5年無(wú)病生存率（52%vs.52%,P=0.52）沒(méi)有差別，并且多變量Cox回歸模型表明在手術(shù)組患者中，POC對(duì)無(wú)病生存率有顯著影響（HR=2.6,95%CI:1.48～4.74），在術(shù)前治療組患者中則沒(méi)有影響（HR=0.9,95%CI:0.70～1.33）。Hayashi等[30]得出同樣的結(jié)論，新輔助化療術(shù)后感染性并發(fā)癥對(duì)總生存率（HR=0.96,95%CI:0.47～1.99,P=0.920）及無(wú)病生存率（HR=0.74,95%CI:0.40～1.38,P=0.342）無(wú)明顯影響，此效應(yīng)不受腫瘤類(lèi)型（如有無(wú)腹腔動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移、不同Borrmann分型）及組織反應(yīng)程度所左右。

針對(duì)術(shù)前化療保護(hù)作用的機(jī)制，Yoshikawa等[31]提出了如下可能：第一，術(shù)前化療可以根除術(shù)前無(wú)法檢測(cè)到的微轉(zhuǎn)移；第二，術(shù)前化療可以減少淋巴細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)；第三，術(shù)前化療是一種潛在的免疫調(diào)節(jié)劑，可以調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞的激活和抑制性配體的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的免疫原性。

4 新輔助化療胃癌術(shù)后并發(fā)癥的影響因素

雖然新輔助化療不會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率并且對(duì)并發(fā)癥的不良預(yù)后有保護(hù)作用，但是術(shù)后并發(fā)癥會(huì)延長(zhǎng)患者住院時(shí)間、增加圍手術(shù)期死亡率，如果并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素被明確，就有可能考慮風(fēng)險(xiǎn)和益處之間的平衡來(lái)確定合適的適應(yīng)證和手術(shù)方式。通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)檢索，我們確定了如下影響因素。

Hayashi等[32]對(duì)COMPASSⅡ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行了探索性分析，其單因素和多因素分析結(jié)果顯示肌酐清除率≤60 ml/min（P=0.016）是影響POC發(fā)生率的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肌酐清除率低的患者胰瘺發(fā)生率明顯升高。腎功能受損會(huì)導(dǎo)致免疫力、傷口愈合能力下降、化療藥物及液體滯留時(shí)間延長(zhǎng)和貧血，長(zhǎng)時(shí)間的液體滯留可能導(dǎo)致周?chē)M織水腫、腹水和胸腔積液，增加并發(fā)癥的發(fā)生率。

崔昊等[33]通過(guò)Logistic回歸分析分析術(shù)后并發(fā)癥與臨床病理及新輔助化療相關(guān)因素的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量指數(shù)≥25 kg/m2和新輔助化療次數(shù)＜4是術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于肥胖的患者來(lái)說(shuō)，術(shù)中操作困難、重要血管及解剖層次暴露不清及手術(shù)時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)均可能造成術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率升高。而新輔助化療次數(shù)過(guò)少可能意味著化療耐受性差、腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)穿孔、腸梗阻等無(wú)法限期手術(shù)的嚴(yán)重合并癥，可增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

在局限性胃癌的治療中，完全R0切除仍然是最重要的預(yù)后因素。對(duì)于毗鄰、累及或侵犯鄰近器官（如胰腺、肝臟或結(jié)腸）的胃癌患者，可能需要聯(lián)合臟器切除（multivisceral resection,MVR）才能達(dá)到清除腫瘤的目的。盡管在腫瘤學(xué)上是合理的，但胃鄰近器官的整體切除與較高的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率相關(guān)[34]。Ahn等[35]在mFOLFOX6Ⅱ期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)與單純手術(shù)相比，新輔助化療組并發(fā)癥發(fā)生率并未上升（P=0.417），MVR是新輔助化療術(shù)后并發(fā)癥的唯一危險(xiǎn)因素（聯(lián)合切除vs.不聯(lián)合切除：OR=2.88,95%CI:1.13～7.38）。MVR理論上僅適用于病理T4期胃癌，但接受MVR患者中只有40%～53%經(jīng)組織學(xué)檢查證明存在臨近器官侵犯[36]。這種差異可以歸結(jié)為：因醫(yī)源性損傷而需要脾切除或者由于腫瘤侵入系膜而不是結(jié)腸本身需要切除結(jié)腸，更主要的是由于胃腸腺癌周?chē)睦w維成形性反應(yīng)（沒(méi)有真正侵入鄰近器官的解剖層）導(dǎo)致鄰近器官受累，很容易被術(shù)中誤認(rèn)為直接侵犯導(dǎo)致MVR。因此，術(shù)前準(zhǔn)確分期、術(shù)中精細(xì)操作可以避免不必要的聯(lián)合臟器切除，同時(shí)也不應(yīng)因盲目擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍而常規(guī)聯(lián)合脾、胰腺切除[37]。對(duì)于真正的T4期患者來(lái)說(shuō)，為了充分切除所有腫瘤組織，增加并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)是不可避免的。

肌肉減少癥（Sarcopenia）以骨骼肌質(zhì)量的減少和力量喪失為特征，是接受新輔助化療的食管胃癌患者劑量限制性毒性（dose-limited toxicity,DLT）的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[38]，與化療不良反應(yīng)密切相關(guān)[39]。Mirkin等[40]對(duì)39例胃癌患者進(jìn)行了分析，以第三腰椎橫截面肌肉面積與身高平方的比值作為診斷依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療后肌肉減少癥患者比例由19%升至31%，其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率幾乎是無(wú)肌肉減少癥患者的兩倍（58.3%vs.25.0%,P=0.05）。此外，Zhang等[41]發(fā)現(xiàn)新輔助治療后第三腰椎平面內(nèi)臟脂肪組織面積的升高（≥106 cm2）與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率增加相關(guān)（OR=4.261,95%CI:1.332～13.632,P=0.015），可能的原因在于內(nèi)臟脂肪含量高會(huì)導(dǎo)致慢性炎性反應(yīng)及代謝紊亂。

由于化療的骨髓毒性，部分患者可能會(huì)在白細(xì)胞減少的狀態(tài)下接受手術(shù)。而白細(xì)胞減少癥會(huì)引起機(jī)會(huì)性感染和發(fā)熱等不良事件，可能被視為相關(guān)的危險(xiǎn)因素。Reim等[42]回顧分析214例進(jìn)展期胃癌患者的數(shù)據(jù)，經(jīng)Fisher’s精確檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)術(shù)前白細(xì)胞減少與術(shù)后總體并發(fā)癥無(wú)明顯相關(guān)性（OR=1.92,95%CI:0.74～4.97,P=0.191）。由于此研究中所有中性粒細(xì)胞減少癥患者的嚴(yán)重程度均為Ⅰ級(jí)，因此輕度、臨床上無(wú)癥狀的白細(xì)胞減少癥不是術(shù)后全身并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素。

5 結(jié)語(yǔ)

各項(xiàng)研究的納入排除標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、新輔助化療方案及消化道重建手段各不相同，其影響因素可能會(huì)有所差異。很難確切說(shuō)明哪個(gè)因素起著主要作用，它們相互影響均會(huì)導(dǎo)致胃切除術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)展。隨著化療、靶向、免疫治療藥物不斷涌現(xiàn)、醫(yī)療器械及手術(shù)方式推陳出新，術(shù)后并發(fā)癥的特點(diǎn)和影響因素將不斷變化，仍需多中心的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索，目前仍在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)包括XELOX方案新輔助化療后腹腔鏡下遠(yuǎn)端胃切除+D2淋巴結(jié)清掃的安全性研究（NCT03468712）、新輔助化療后D2與D2 plus淋巴結(jié)切除術(shù)的比較研究（NCT03961373）、圍手術(shù)期化療聯(lián)合PD-1抗體治療的療效和安全性研究（NCT04367025）及針對(duì)老年胃癌新輔助化療后手術(shù)與直接手術(shù)治療的比較研究（NCT04677673）等。相信隨著這些研究成果的產(chǎn)出，新輔助化療后胃癌手術(shù)并發(fā)癥的問(wèn)題會(huì)得到進(jìn)一步解決。