謝志偉，蔡義俠，黃靜

0 引言

鼻咽癌是頭頸部惡性腫瘤，對(duì)放療敏感。對(duì)于初診M0的鼻咽癌患者，通過(guò)放療及以放療為主的綜合治療，5年生存率達(dá)80%以上，越來(lái)越多的患者可獲得長(zhǎng)期生存[1]。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者接受頸部放療后頸動(dòng)脈狹窄的概率顯著增加[2]，并可能導(dǎo)致短暫性腦缺血或腦卒中等腦血管事件的發(fā)生[3]。如何正確認(rèn)識(shí)、盡早預(yù)防、診治放療后頸動(dòng)脈狹窄，已成為鼻咽癌診療中備受重視的一環(huán)。本文綜述了近年來(lái)鼻咽癌放療致頸動(dòng)脈損傷的相關(guān)研究，意在提醒臨床工作者重視該損傷并盡早防治。

1 鼻咽癌頸部放療可致頸動(dòng)脈血管損傷

頸部是鼻咽癌放療的主要靶區(qū)，研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌患者頸部放療后照射野內(nèi)的頸部血管可表現(xiàn)為狹窄或閉塞，超聲等檢查可見(jiàn)血管內(nèi)膜中層厚度改變、扁平斑塊形成。Lam等[4]分析了放療后4～20年及確診后尚未治療兩組鼻咽癌患者的頸動(dòng)脈損傷發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)放療組頸動(dòng)脈損傷的發(fā)生率顯著增加，是未治療組的近4倍（78.9%vs.21.6%,P＜0.01），且只有放療組有患者（2/3）發(fā)生≥50%頸動(dòng)脈狹窄。Zhou等[5]報(bào)道了72例放療后超過(guò)3年的鼻咽癌患者，其中93.1%（67/72）的患者存在頸動(dòng)脈狹窄，且37.5%的患者發(fā)生明顯狹窄。研究結(jié)果普遍認(rèn)為頸部放療是鼻咽癌患者發(fā)生重度頸動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6]。

放療技術(shù)的進(jìn)步是否可以減輕放療后的頸動(dòng)脈損傷？Liao等[7]回顧了2006—2015年采用不同放療技術(shù)治療的233例鼻咽癌患者的臨床資料，共45例（19.3%）觀察到明顯的頸動(dòng)脈狹窄（≥50%），其中調(diào)強(qiáng)放療組和2D-RT組的明顯狹窄率分別為14.6%和26.0%（P=0.035），研究認(rèn)為調(diào)強(qiáng)放療與2D-RT相比顯著降低了頸動(dòng)脈狹窄的發(fā)生率。放療誘發(fā)的頸動(dòng)脈損傷是否與腦血管意外的發(fā)生相關(guān)？Li等[8]分析了31例具有完整超聲隨訪資料、放療后發(fā)生腦卒中的鼻咽癌患者的頸部血管損傷情況，13例（42%）觀察到顯著的頸部血管狹窄或閉塞。Chen等[9]的研究亦表明放療后長(zhǎng)期生存的鼻咽癌患者發(fā)生缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

綜上所述，中、重度的頸動(dòng)脈狹窄可誘發(fā)無(wú)癥狀或癥狀性的腦血管事件，嚴(yán)重影響長(zhǎng)期生存患者的生活質(zhì)量。放療技術(shù)的改進(jìn)不能避免頸動(dòng)脈損傷的發(fā)生，但可降低其發(fā)生率。

2 放療致頸動(dòng)脈損傷的致病機(jī)制

組織病理學(xué)研究表明，既往接受過(guò)頸部放療的患者頸動(dòng)脈病變比未接受放療的患者頸動(dòng)脈病變炎性反應(yīng)更輕，纖維化程度更高[10]。現(xiàn)有研究認(rèn)為，放射線能引起血管壁結(jié)構(gòu)和功能的改變。放療致頸動(dòng)脈損傷的機(jī)制可概括為內(nèi)皮細(xì)胞損傷和功能障礙，細(xì)胞應(yīng)激，動(dòng)脈粥樣硬化加速及中膜和外膜壞死、纖維化。

血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)放射線高度敏感[11]，是介導(dǎo)輻射誘導(dǎo)的心腦血管疾病的關(guān)鍵細(xì)胞。Wang等[12]研究發(fā)現(xiàn)輻射可導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞損傷和內(nèi)皮接觸功能障礙，減少肌動(dòng)蛋白細(xì)絲的聚合，破壞肌動(dòng)蛋白的排列，降低乙?；?dòng)蛋白的表達(dá)。而內(nèi)皮細(xì)胞損傷將導(dǎo)致血管壁通透性增加，纖維蛋白沉積，血小板黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，導(dǎo)致血管閉塞。此外，輻射還能誘導(dǎo)炎性因子和黏附分子的釋放，血小板釋放血小板衍生生長(zhǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和遷移并在內(nèi)膜繼續(xù)增殖，隨后細(xì)胞外基質(zhì)沉積，導(dǎo)致內(nèi)膜增厚[13]。被輻射的動(dòng)脈持續(xù)發(fā)生炎性反應(yīng)，單核細(xì)胞侵入血管壁并分化成巨噬細(xì)胞，進(jìn)入內(nèi)皮下間隙并形成泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞一起形成“脂肪條紋”。炎性反應(yīng)細(xì)胞和炎性反應(yīng)介質(zhì)的增加，加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。

輻射直接或間接地引起細(xì)胞應(yīng)激，包括活性氧（ROS）的產(chǎn)生、DNA損傷、亞細(xì)胞器（如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體）損傷和自噬[14]。放射治療過(guò)程中，細(xì)胞外環(huán)境中水的輻射分解會(huì)產(chǎn)生ROS，包括超氧陰離子、羥基自由基和過(guò)氧化氫，這些高活性物質(zhì)對(duì)腫瘤細(xì)胞和附近的正常組織都有毒性。輻射可通過(guò)電離直接損傷DNA，通過(guò)產(chǎn)生活性氧間接損傷DNA，從而誘導(dǎo)單鏈斷裂（SSB）、堿基氧化、脫嘌呤、脫嘧啶（AP）位點(diǎn)或是雙鏈斷裂（DSB)。質(zhì)膜脂質(zhì)雙層暴露在輻射和輻射誘導(dǎo)的ROS下，從而導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，而脂質(zhì)的氧化損傷與質(zhì)膜通透性以及膜蛋白和分子運(yùn)輸中斷有關(guān)。

輻射還可損傷血管外膜，外膜組織出現(xiàn)灶性出血、纖維蛋白滲出和混合性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)缺血性壞死，導(dǎo)致彈性組織和肌肉纖維的喪失，然后被纖維化所取代[13]。中膜壞死、外膜纖維化和持續(xù)的慢性炎性反應(yīng)不斷損傷血管并最終導(dǎo)致管腔變窄[15-16]。

除上述由放射線誘發(fā)的血管壁一系列病理反應(yīng)外，傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素，如高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙等，也是放射誘導(dǎo)頸動(dòng)脈狹窄進(jìn)程中不可忽視的因素。

3 放療致頸動(dòng)脈損傷的影響因素

臨床隨訪發(fā)現(xiàn)，與頸動(dòng)脈損傷相關(guān)的腦血管事件多發(fā)生在放療后的數(shù)年或數(shù)十年，然而有研究發(fā)現(xiàn)年輕患者放療后發(fā)生腦卒中的概率要高于中老年患者，而被視為動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）不僅在放療后數(shù)年發(fā)現(xiàn)，在放療后的早期（6周左右）亦可觀察到。那么，影響鼻咽癌放療后頸動(dòng)脈損傷發(fā)生發(fā)展的因素有哪些？

放療劑量對(duì)放療后頸動(dòng)脈狹窄（CAS）的影響尚有爭(zhēng)議，但傾向于認(rèn)為劑量增加會(huì)加重血管損傷[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)全身照射劑量為10～12 Gy時(shí)，就可以觀察到明顯的亞臨床血管損傷[17]。Gianicolo等[18]研究了19例完成頸部放療的患者，頸部照射劑量為25～70 Gy，采用彩色多普勒超聲檢測(cè)CIMT，對(duì)照組為19例健康成人。結(jié)果表明在25～70 Gy范圍內(nèi)，CIMT隨頸部照射劑量的增加而增加（P=0.04）。Strüder等[19]的一項(xiàng)橫斷面研究比較了96名接受放射治療的頭頸部腫瘤患者和41名未接受放射治療的頭頸部腫瘤患者在特定時(shí)間點(diǎn)的頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，結(jié)果提示高劑量放射治療可顯著增加頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，放射治療后CIMT呈劑量依賴性增加，并且當(dāng)放療劑量大于60 Gy時(shí)，毒性無(wú)飽和效應(yīng)。此外一項(xiàng)前瞻性研究也證明，頸動(dòng)脈輻射劑量與血管損傷所致的缺血性腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)之間存在獨(dú)立的劑量效應(yīng)關(guān)系[20]。

頸動(dòng)脈損傷歸屬為放療的晚期反應(yīng)，放療后間隔時(shí)間被認(rèn)為是放療后頸動(dòng)脈損傷的另一重要影響因素。Huang等[21]檢測(cè)了105例放療后1年以上的鼻咽癌患者和25例健康對(duì)照者的頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端內(nèi)中膜厚度并進(jìn)行多因素分析，結(jié)果提示IMT與放療后間隔時(shí)間呈線性增加。Makita等[22]通過(guò)對(duì)2007至2016年間111例接受根治性放療的頭頸部腫瘤患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)血管事件5年內(nèi)發(fā)生率為5.4%，而8年內(nèi)發(fā)生率為10.7%。此外，Carpenter等[23]的研究也證明放療后CAS的發(fā)生率隨時(shí)間推移逐漸升高。

綜上所述，放療劑量及放療后間隔時(shí)間被認(rèn)為是放療致頸動(dòng)脈損傷的主要影響因素。此外，年齡及傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的數(shù)量也被認(rèn)為是放療后鼻咽癌患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的顯著預(yù)測(cè)因子[24]。

4 放療致頸動(dòng)脈損傷的臨床診斷

頸部聽(tīng)診檢查頸動(dòng)脈雜音一直是臨床上發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄的傳統(tǒng)方法。頸部放療后頸動(dòng)脈狹窄的大多數(shù)患者癥狀輕微，頸動(dòng)脈雜音的存在可能是頸動(dòng)脈狹窄在其他無(wú)癥狀個(gè)體中的唯一表現(xiàn)。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在686例受試者中有4.1%的有頸動(dòng)脈雜音，而只有2.2%的受試者血流動(dòng)力學(xué)顯著狹窄。結(jié)果表明雜音聽(tīng)診特異性較高，為98%；但敏感度較低，為56%；而陽(yáng)性預(yù)測(cè)值也較低，僅為25%。因此頸動(dòng)脈聽(tīng)診可以作為常規(guī)檢查，但應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步檢查以明確診斷[25]。

彩色多普勒超聲（CDUS）以其價(jià)廉、無(wú)創(chuàng)的特點(diǎn)成為頸動(dòng)脈狹窄篩查的首選[26]。CDUS技術(shù)可以測(cè)量動(dòng)脈中的血流，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊使動(dòng)脈變窄，血流速度在斑塊積聚點(diǎn)之后增加。因此，知道血流速度就可以確定CAS。但超聲檢測(cè)難以顯示流速極低的血流信號(hào)，因此對(duì)血管嚴(yán)重狹窄患者的診斷存在困難，并且受到人為操作因素的影響。

數(shù)字減影血管造影（DSA）早在上個(gè)世紀(jì)就成為診斷和量化頸動(dòng)脈狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)，克利夫蘭診所的一項(xiàng)研究[27]顯示數(shù)字減影結(jié)果與常規(guī)檢查結(jié)果有很好的相關(guān)性（敏感度95%，特異性99%，準(zhǔn)確性97%）。但是，DSA是一種侵入性方法，具有一些局限性，有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。隨著技術(shù)的發(fā)展，DSA的診斷作用已被諸如超聲檢查、CT血管造影（CTA）和磁共振血管造影（MRA）等非侵入性技術(shù)所取代。Anzidei等[28]研究表明CTA和MRA可以用來(lái)識(shí)別頸動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化損害，具有很高的準(zhǔn)確性、敏感度和特異性。其中CTA和MRA敏感度分別為95%和93%，特異性分別為98%和97%。CTA（97%）和 MRA（95%）的準(zhǔn)確率也明顯高于CDUS（76%）。并且CTA具有空間分辨率高、成像快和易于鈣化斑塊識(shí)別的優(yōu)點(diǎn)，因此對(duì)于有手術(shù)可能的重度頸動(dòng)脈狹窄患者，CTA的診斷價(jià)值優(yōu)于CDUS及MRA。

總的來(lái)說(shuō)，CDUS的準(zhǔn)確率雖不及CTA、MRA和DSA，但出于對(duì)醫(yī)源性損傷、操作成本及時(shí)間的考量，CDUS一般作為頸動(dòng)脈狹窄篩查的首選。

5 放療致頸動(dòng)脈損傷的防治

頸動(dòng)脈狹窄的防治取決于癥狀的出現(xiàn)和狹窄的程度，應(yīng)積極降低危險(xiǎn)因素，阻止頸動(dòng)脈斑塊的發(fā)展，包括戒煙、控制體重、控制血糖、控制高血壓及改善血脂等。他汀類藥物可用于嚴(yán)重斑塊形成和頸動(dòng)脈狹窄患者的抗血小板和降脂治療，他汀類藥物可以調(diào)節(jié)照射后內(nèi)皮細(xì)胞的功能性血栓形成特性，在輻射暴露后具有功能性抗炎作用，可通過(guò)抑制內(nèi)皮功能障礙來(lái)限制放射性動(dòng)脈粥樣硬化、纖維化和血栓形成的啟動(dòng)和進(jìn)展[29]。此外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑被發(fā)現(xiàn)可以減少頸動(dòng)脈狹窄患者的CIMT增厚和卒中風(fēng)險(xiǎn)[30]。有研究還發(fā)現(xiàn)，給大鼠輸注間充質(zhì)干細(xì)胞可減輕輻照動(dòng)脈的新內(nèi)膜形成，血管炎性反應(yīng)和纖維化[31]。盡管間充質(zhì)干細(xì)胞的抗輻射作用已得到證實(shí)，但其對(duì)人頸動(dòng)脈放射治療后的作用仍有待進(jìn)一步研究。

有癥狀的CAS患者（＞50%～70%）或重度CAS患者（＞70%）可能需要頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、頸動(dòng)脈成形術(shù)和支架植入術(shù)。研究表明，放射誘發(fā)的頸動(dòng)脈狹窄患者可以安全地接受頸動(dòng)脈支架置入術(shù)或頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)[32]。頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)是一種開(kāi)放的手術(shù)，鑒于開(kāi)放性手術(shù)可能出現(xiàn)的傷口并發(fā)癥及神經(jīng)損傷，頸動(dòng)脈血管成形術(shù)和支架置入術(shù)（CAST）已被認(rèn)為是治療放射性頸動(dòng)脈狹窄的一種有吸引力的微創(chuàng)選擇。然而也有研究認(rèn)為頸動(dòng)脈支架置入術(shù)雖然侵襲性較小，但它似乎比頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)會(huì)導(dǎo)致更多的再狹窄。Renard等[33]回顧了1998—2017年接受頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)治療的128名患者。3年初級(jí)通暢率為96%，3年無(wú)神經(jīng)事件發(fā)生率為98%。結(jié)果提示開(kāi)放性手術(shù)的腦血管事件和再狹窄的發(fā)生率很低，顱神經(jīng)損傷似乎不應(yīng)該成為一個(gè)令人擔(dān)憂的問(wèn)題。而在一項(xiàng)多中心研究中，經(jīng)過(guò)10年的隨訪，1 262例接受支架置入術(shù)的患者和1 240例接受開(kāi)放性動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)的患者在圍手術(shù)期卒中、心肌梗死或死亡和隨后的同側(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)方面沒(méi)有顯著差異。術(shù)后同側(cè)卒中的發(fā)生率在不同組之間也沒(méi)有差異[34]。因此，頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)和支架置入術(shù)各有優(yōu)劣，血運(yùn)重建治療的選擇應(yīng)該根據(jù)個(gè)人情況來(lái)考慮。

由上可知，對(duì)于放療致頸動(dòng)脈損傷的防治，應(yīng)從降低危險(xiǎn)因素、他汀類藥物及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑的運(yùn)用、手術(shù)方式的選擇等方式入手。而間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)人頸動(dòng)脈放射治療后的作用有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

6 結(jié)束語(yǔ)

放療對(duì)于鼻咽癌患者是十分有效的治療方式，但有發(fā)生頸動(dòng)脈狹窄的危險(xiǎn)，并且隨著時(shí)間的發(fā)展可能發(fā)生腦血管事件，建議放療后的患者定期復(fù)查，使用彩色多普勒超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈情況，并且積極改善危險(xiǎn)因素。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)癥狀或者頸動(dòng)脈狹窄較為嚴(yán)重者，應(yīng)積極采取治療，如他汀類、血管緊張素抑制劑等藥物治療或是頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、支架置入術(shù)等手術(shù)治療。除此之外，有關(guān)放療致頸動(dòng)脈損傷的研究還有諸多領(lǐng)域值得探索，如頸動(dòng)脈所能耐受的安全劑量、有效的監(jiān)測(cè)和預(yù)防措施、發(fā)病的具體機(jī)制等等，都是能使患者獲益的研究重點(diǎn)。